（1.南京中医药大学,江苏南京,210029；2.江苏省中医院,江苏南京，210029）
摘要：现代生殖免疫学认为，妊娠是一种半同种移植现象，妊娠成功有赖于母胎间免疫耐受微环境的形成，这在很大程度上取决于Th1/Th2细胞因子的动态平衡。目前研究发现，复发性流产与Th1/Th2失衡有关。复发性流产的中医辨证多属脾肾虚、气血虚，治以补肾健脾、补益气血为主，兼以疏肝、化瘀、清热等法，而西医主要针对其病因进行治疗，对同种免疫因素引起的复发性流产多采用免疫疗法。
关键词：复发性流产；滑胎；Th1/Th2细胞因子；免疫疗法；综述
Abstract:Modernreproductiveimmunologythinksthatpregnancyisahalfhomograftphenomenon.Thepregnancysuccessdependsontheformationofmicroenvironmentbetweenmaternal-fetalimmunetoleranceandlargelyonTh1/Th2cytokinesdynamicbalance.ThepresentstudyfoundthattherecurrentspontaneousabortionisassociatedwithTh1/Th2cytokinesimbalances.Recurrentmiscarrage’syndromedifferentiationsoftraditionalChinesemedicineformorearetheweeknessofspleenandkidney,insufficiencyofboththebloodandtheqi.MedicationisgivenprioritytoInvigoratingthespleenandkidney,benefittingqiandblood.Combinationofsoothingtheliver,clearingheat,dispersingbloodstasis,etcisnecessary.Westernmedicinetreatmentisaimedatthecause,mosttakingtheimmunetherapy.
Keywords:Recurrentspontaneousabortion;Habitualabortion;Th1/Th2cytokine;Immunetherapy;Summarize
[中图分类号]R714.21[文献标识码]A文章编号：
复发性流产(recurrentspontaneousabortion，RSA)是指与同一伴侣发生连续2次或2次以上的妊娠自然丢失，当辨属中医学“滑胎”、“数堕胎”的疾病范畴。目前，除外已知的各种病因，如染色体、解剖异常、内分泌、感染、血栓前状态、自身免疫因素等，另有约40%-50%的患者流产原因未明，称为不明原因的复发性流产(URSA)或同种免疫型复发性流产【1】，与母胎间免疫平衡失调有关。其中Th1/Th2细胞因子的平衡与妊娠结局关系密切，成为近年来研究的热点，为不明原因复发性流产的诊治提供了新的思路，具有良好的临床意义。在此将这方面的相关研究作一综述。
1中医学认识
1.1病因病机
中医认为本病的主要病因病机为肾气亏虚、冲任失于固守、胎儿不得维系，或脾运失健、气血化生不足、胎元得不到摄养，亦有部分医家认为瘀血内阻、胞宫瘀滞也是该病的重要病机【2】。肾为先天之本，藏精，主生殖，胞胎生长皆赖肾中精气的滋养和固摄，故肾虚，冲任失固则将难免发为堕胎，同时也不可忽视肝的因素，肝藏血主司血海，肝肾精血同源互化，只有精血充盛才能正常孕育。部分病人亦兼有湿热、痰浊等病机，表现为虚实夹杂。夏桂成教授【3】认为，本病主要是由肝肾失调，气血阴阳消长转化失常，加上湿热、瘀血、邪毒等诱因而致，其中以肾虚肝旺为最基本的病机。若因禀赋不足，胎元不健，或孕期摄生不慎，感触六淫邪气等损及胎元，亦可致堕胎。
1.2治则治法
1.2.1补肾健脾肾为孕育之本，而脾则为荣养之源，“滑胎”的病因多责之于肾、脾两脏，治疗宜以补肾健脾、固任安胎为原则。黄钟燕【4】运用寿胎四君饮治疗复发性流产180例，总有效率为95.56%。于宝萍【5】治疗复发性流产156例，以益肾固冲汤补肾固本，辅以健脾益气养血之品，使胎元有所养、有所固，治愈率达90%。
1.2.2益气养血明·张介宾有云：“凡胎不固，无非气血损伤之病。盖气虚则提摄不固，血虚则灌溉不固，所以多致小产”。黎忆梅【6】运用泰山磐石散治疗复发性流产40例，治愈31例，好转5例，总有效率达90%。张玲等【7】研究表明，补肾益气方(党参、炒白术、炒白芍、菟丝子、杜仲、桑寄生、苏梗等)通过促进蜕膜CD4细胞分泌IL-4，并抑制其产生IFN-γ，从而促进母胎界面形成Th2优势，防止流产的发生。1.2.3补肾活血黄丹云等【8】认为瘀血是RSA的病理产物，瘀血阻于胞脉，新血不得化生，故补肾活血是治疗RSA的基本大法之一。药用菟丝子、熟地黄、枸杞子、山茱萸、等滋肾养血，固冲任，当归、丹参、赤芍、五灵脂、蒲黄等活血化瘀，使血脉通畅，气血得以下注胞宫以养胎元，临床可获良效。冯晓玲等【9】运用补肾活血法治疗Th1/Th2失衡URSA45例，总有效率为95%。现代药理研究【10】发现，活血化瘀类中药能调整机体紊乱的免疫功能，对细胞免疫及体液免疫均有一定的调节作用。
1.2.4补肾宁心治疗滑胎不仅要注重脾、肾二脏，也要重视心神的调摄。URSA患者往往存在心理压力大，悲忧过度等的负面情绪，此亦是影响本病预后的重要因素。赵锐【11】自拟养心安胎饮，此方以《伤寒论》中桂枝甘草汤为基本方，同时配伍养心安神的茯苓、远志、酸枣仁、柏子仁和补肾固冲的菟丝子、川断、寄生等品，全方共奏温肾固冲，养心安胎的功效，临床证实疗效确切。
1.2.5孕前、孕后分而治之党丽英【12】认为滑胎发生不外乎肾失封藏，冲任不固，因而屡孕屡堕，重在预防，治疗分两个步骤：①未孕先治，固肾为本，辅以调理气血、温养冲任，从而固其根蒂，预防再次流产，自拟二紫赞育胶囊：紫石英、紫河车、黄芪、菟丝子、覆盆子、枸杞子、仙灵脾各15g，当归、熟地、香附、砂仁、丹参、川牛膝各10g，随证加减，经期停服。②既孕防病，已病早治，治拟补肾培脾、养阴清热，自拟补肾培脾方：川断、杜仲、菟丝子、太子参、山萸肉、阿胶各15g，白术、银花、黄芩、苏梗、砂仁各10g，旱莲草20g，炙甘草5g，服药需超过危险期（以往屡次堕胎的时间），对出现先兆流产症状者，在其症状控制后，仍需巩固治疗两周以上。孙立新等【13】治疗RSA，孕前采用夏桂成教授的“补肾调周”理论分期调治，提高机体免疫力，孕后采用明?徐春甫所辑《古今医统大全》“泰山磐石散”随证加减，以安胎元。保胎遵循“及时、足量、长期”的原则，用药应超过既往流产月份。2现代医学的认识
2.1辅助性Th细胞与URSA
按现代生殖免疫学的观点，妊娠是一种半同种移植现象，妊娠成功有赖母胎间免疫耐受微环境的建立。资料表明【14】，T淋巴细胞参与母胎免疫耐受的形成，其中CD4+T细胞的两个亚群Thl和Th2细胞与妊娠免疫耐受的形成密切相关。Th1细胞主要分泌白细胞介素-2(IL-2)、干扰素-γ(IFN-γ)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等细胞因子，具有免疫杀伤作用，可抑制胚胎着床、滋养细胞生长和胚胎发育，Th2细胞主要分泌白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-5(IL-5)、白细胞介素-10(IL-10)等细胞因子，主要介导B细胞增殖，抗体产生和同种排斥反应的免疫耐受，有利于妊娠【15】。正常妊娠过程中，外周血Thl细胞因子比例降低，而Th2细胞因子比例上升，使Th1/Th2平衡向Th2漂移，Thl/Th2失衡可能会造成RSA【16】。反复自然流产妇女外周血单核细胞在受滋养细胞抗原刺激后产生Th1型细胞因子的水平显著高于正常妊娠妇女，而Th2型细胞因子水平却显著降低，Th1/Th2平衡偏向Th1【17】。然而，参与Th2型免疫优势建立的机制至今仍不明确。
2.2西医治疗
2.2.1主动免疫疗法1981年，Taylor和Beer等创立了主动免疫疗法，为RSA的治疗开辟了新途径。目前，临床上大多采用淋巴细胞主动免疫疗法，是用丈夫或无关的健康个体的淋巴细胞作为免疫原注射给妻子（女方），刺激妻子（女方）的免疫系统，使其产生封闭抗体，封闭滋养细胞表面暴露的父系抗原，避免母体对胚胎的免疫攻击，还可下调Th1细胞因子，上调Th2细胞因子，促使Th1细胞因子向Th2细胞因子转化，从而诱发母体对胚胎的免疫耐受，这些免疫功能的变化，均有助于成功妊娠。卫爱武等【18】研究表明，淋巴细胞主动免疫能明显降低INF-γ及IL-2水平，提高IL-4及IL-6水平，显著提高URSA孕65天及孕12周的胎儿存活率，降低其流产率（P<0.05）。
目前，对URSA患者采用主动免疫治疗的有效性已得到广泛认可，但是,其治疗方案尚不统一,多有利弊,如对免疫原、免疫治疗时间、免疫治疗次数报道不一。
2.2.2被动免疫疗法1988年，静脉输注免疫球蛋白(intravenousimmunoglobulins，IVIG)在国外开始用于URSA的治疗，其目的是用IVIG中的多种抗体阻断抗体介导的免疫损害，抑制NK细胞活性，抑制Thl细胞因子分泌，增强Th2细胞因子的功能等【19】。有研究表明，自孕早期(拟受孕当月月经周期第8-10天中任意1天或妊娠5周均有报道)，每次300-400mg/kgIVIG，静脉滴注，每隔2周1次，至妊娠3-4个月，妊娠成功率达70%-90%【20】，但此种方法也存在病毒感染、变态反应、溶血性贫血等风险。
2.2.3其它疗法西医认为孕激素可以介导免疫，参与免疫耐受的过程，临床上使用天然孕激素制剂治疗URSA，可获得一定妊娠成功率【21】。此外，环孢素A(CsA)、TNF-α抑制剂、1,25-(OH)2D3(VD3)等为URSA的新型免疫治疗药物，但其疗效和毒副作用尚有待于进一步研究。
3结语
URSA的病因极为复杂，其发病机理至今未明，西医主要针对其病因治疗，多采用免疫疗法，或结合孕激素保胎。中医治疗RSA着重体现辨证论治，在调整月经周期中阴阳平衡，提高卵子质量，改善临床症状等方面优于西药，且中药具有双向、多靶点调节免疫和内分泌系统的作用，治疗覆盖面广且毒副作用小。中西医各具独特优势，临床应综合分析，中西结合，相互协同，为寻求高效、安全的治疗措施做出有益的探索。
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第一作者：刘芳，女，南京中医药大学2013级硕士，研究方向：中医妇科。通讯作者：赵可宁，女，教授，主任中医师，研究方向：中医妇科不孕症、月经病等
收稿日期：2015-09-13