商丘市第一人民医院东方分院河南商丘476000
摘要：目的通过自体骨髓干细胞移植联合抗病毒治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化并进行综合护理，观察其近期疗效及其对患者生活质量的影响。方法：选取58例失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，给予自体骨髓干细胞移植联合抗病毒治疗，治疗期间进行综合护理，于术前、术后4周、术后8周分别测定谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、白蛋白水平（ALB）、总胆红素（TBIL）、凝血酶原活动度（PTA）。并于术前1d、术后8周采用SF-36中文版量表对生活质量各评定1次。结果：58例失代偿期乙型肝炎肝硬化患者经自体骨髓干细胞移植联合抗病毒治疗后，术后4周复查肝功能即出现明显的改善，术后8周ALT逐渐降低，由治疗前的平均138.3±44.6U/L下降至51.2±31.2U/L；AST由平均81.7±19.2U/L降至40.4±15.3U/L；ALB逐渐回升至正常水平，由平均24.3±6.1g/L上升至35.8±8.7g/L。部分患者皮肤黄染症状明显改善，整体TBIL水平由术前49.3±16.2μmol/L于术后8周下降至38.4±17.7μmol/L，PTA亦有显著改善。数据显示肝硬化患者在自体骨髓肝细胞移植联合抗病毒治疗后各维度评分均较前提高，生活质量得到显著提高，具有统计学意义。结论：自体骨髓肝细胞移植联合抗病毒治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者近期疗效确切，且能提高患者生活质量，值得临床进一步研究。
肝硬化为一种常见的由多种病因引起的肝脏慢性进行性弥漫性的病变，在我国大多数为肝炎后肝硬化，少部分为酒精性肝硬化和血吸虫性肝硬化。病理组织学上有广泛的肝细胞坏死、残存肝细胞结节性再生、结缔组织增生与纤维隔形成，导致肝小叶结构破坏和假小叶形成，肝脏逐渐变形、变硬而发展为肝硬化[1]。失代偿期肝硬化易出现多种并发症，严重影响社会生产劳动能力及生活质量，常常危及患者生命。我院于2009年8月-2014年12月采用自体骨髓干细胞（bonemarrowstemcells，BMSCs）移植联合抗病毒治疗失代偿期乙型病毒性肝炎肝硬化，疗效显著。现报道如下：
1.资料与方法
1.1一般资料：
选取2009年8月~2014年12月间在我科收治的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者58例，其中男37例，女21例，年龄29-78岁，平均年龄54.6岁。肝功能Child-PughB级23例，C级35例。同时给予口服核苷类似物抗病毒、保肝、对症支持治疗。所有患者均无其他严重内科疾病及手术禁忌。
1.2治疗方法：
（1）术前准备：a医患沟通及护理：向患者讲解自体骨髓干细胞移植的相关知识，解除患者顾虑，以轻松心态接受治疗。同时训练患者床上大小便，术前3天进清淡。易消化的半流食物，保持大便通畅。所有患者均签署知情同意书。b移植前3d给予重组人粒细胞刺激因子注射液150ug/次，皮下注射，2次/日。
（2）骨髓的采集：取双侧髂后上棘为穿刺点，常规消毒铺巾局部麻醉后，以2500U肝素抗凝，抽取骨髓160-200mL于集血袋内，术后囑患者卧床休息，按骨穿术后护理。
（3）骨髓干细胞的制备及移植抽取的骨髓采用密度离心法进行骨髓干细胞的体外分离及纯化，将得到的干细胞用生理盐水稀释成骨髓干细胞1-2ml悬液备用。
在DSA下经股动脉穿刺插管，置管于肝固有动脉进行造影，观察肝内血管情况将待用的骨髓干细胞悬液经左右肝动脉缓慢注入；术毕拔管，穿刺点加压包扎后返回病房，穿刺侧下肢制动6h。术后密切观察患者生命体征，观察穿刺部位有无渗血，观察足背动脉搏动及肢体温度。
1.3观察指标及生活质量评定
术前、术后4周、术后8周分别测定谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、白蛋白水平（ALB）、总胆红素（TBIL）、凝血酶原活动度（PTA）。生活质量评定采用SF-36中文版，于术前1d、术后8周各评定1次，均有经过培训的护士指导填写。
1.4统计学方法应用SPSS18.0进行数据处理，首先进行方差齐性检验，方差齐者采用两独立样本t检验，不齐者采用校正T检验，P<0.05为差异有显著性。
2．结果
2.1实验室肝功能指标变化。
58例失代偿期肝硬化患者经自体骨髓干细胞移植联合抗病毒治疗后，术后4周复查肝功能即出现明显的改善，术后8周后ALT逐渐降低，由治疗前的平均138.3±44.6U/L下降至51.2±31.2U/L；AST由平均81.7±19.2U/L降至40.4±15.3U/L；ALB逐渐回升至正常水平，由平均24.3±6.1g/L上升至35.8±8.7g/L。部分患者皮肤黄染症状明显改善，整体TBIL水平由术前49.3±16.2μmol/L于术后8周下降至38.4±17.7μmol/L，PTA亦有显著改善，且上述指标改变均具有统计学意义。详见表1.
表1.肝硬化患者自体骨髓干细胞移植术后实验室指标变化（±S）
2生活质量评定
生活质量评定采用SF-36量表中文版，该量表包含生理功能（physicalfunctioning，PF）、生理职能（role-physical，RP）、躯体疼痛（bodilypain，BP）、总体健康（generalhealth，GH）、活力（Vitality，VT）、社会功能（socialfunctioning，SF）、情感职能（role-emotional，RE）、精神健康（mentalhealth，MH）共计8个维度。共发放调查问卷116份，收回115份，其中一名患者术后生活质量评定未完成。数据显示肝硬化患者在自体骨髓肝细胞移植联合抗病毒治疗后各维度评分均较前提高，生活质量得到显著提高，具有统计学意义（详见表2）。
表2肝硬化患者自体骨髓造血肝细胞移植术后生活质量的变化（分，±S）
3、讨论
肝硬化是各种慢性病因导致肝细胞坏死纤维组织增生结构破坏形成假小叶肝质地变硬的常见疾病，也是目前全球死亡的一个重要原因[2]。目前肝硬化的根治手段为肝移植，但由于肝源少、成本高、术后排斥反应等限制其推广。此外，肝硬化的治疗重点在于有效促进肝细胞再生并代替纤维组织。骨髓干细胞可定向分化成为肝细胞并且能够替代已损伤的肝细胞而发挥正常的生理代谢作用，进而使得肝脏解毒合成等诸多功能得到较大程度的恢复，而且可以逆转肝纤维化过程[3]。有研究［4］表明，骨髓间充质干细胞具有较强的分化增殖能力，能够分化为正常肝脏细胞及胆管上皮细胞并能够自己定向到受损的肝脏区域，定向分化为肝细胞以弥补损坏的肝细胞。Oyagi等[5]以大鼠实验模型观察了骨髓间充质干细胞移植对损伤肝脏的治疗作用，发现其可以改善大鼠的肝功能，抑制肝纤维化，同时肝细胞生长因子在此治疗过程中发挥了必不可少的作用。自体骨髓移植能有效改善损伤肝的组织学，有望成为治疗肝硬化的一种重要手段。
生命质量是不同文化和价值体系中的个体对其生活状况的评价，被认为是评估慢性病患者临床试验和实践中的重要方面之一，在治疗方案的选择上发挥着重要作用[6]，因此将生命质量这一概念引入肝硬化患者临床实践中具有重要意义，应作为治疗肝硬化获得长期生存之外的另一重要目标。Salama等[7]将100名肝硬化患者随机分为骨髓肝细胞移植组和对照组，采用SF-36量表进行评定生活质量，结果显示骨髓肝细胞移植术后6月治疗组的躯体及精神状态均明显改善，而对照组生存状态持续恶化；治疗组似乎有更高的生存率，但数据上无统计学意义。
本研究通过对58例肝硬化患者进行自身骨髓肝细胞移植联合抗病毒治疗，结果显示在近期临床疗效方面具有显著效果；同时评定其生活质量的变化，结果显示术后8周患者在生理职能、生理功能、活力、情感职能及精神健康的方面改善尤为明显，同时降低了躯体疼痛，增强了社会功能，这可能是因为自体骨髓干细胞移植术并发症轻微，副作用小，手术创伤并没有降低QOL，而且其疗效确切，效果迅速，能较快提高患者QOL。由于本研究实施过程中对患者实施了综合护理，患者QOL的提高不能排除综合护理的影响；本研究时间跨度较短，尚不能说明自体骨髓干细胞移植对肝硬化的长期疗效及对生活质量的长期影响。本研目前仍在随访中的部分患者出现了肝功能及生活再次下降，远期疗效尚不确定，具体数据尚在随访中。
综上所述，自体骨髓干细胞移植联合抗病毒治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者近期疗效确切，且能提高患者生活质量，值得临床进一步研究。
参考文献：
[1]刘卫，朱斌.自体骨髓干细胞移植治疗肝硬化研究进展[J].实用肝脏病杂志，2011，14（5）：398-400.，
[2]AsraniSK，KamathPS.Naturalhistoryofcirrhosis.CurrGastroenterolRep.2013；15：308.
[3]ShackelN，RockeyD.Inpursuitofthe”HolyGrail”-stemcells，hepaticinjury，fibrogenesisandrepair.Hepatology，2005，41（1）：16-18.
[4]OngSY，DaiH，LeongKW.Hepaticdifferentiationpotentialofcommerciallyavailablehumanmesenchymalstemcells.[J].TissueEng，2006，12（12）：3477-3485］
[5]OyagiS，HiroseM，KojimaM，etal.TherapeuticeffectoftransplantingHGFtreatedbonemarrowmesenchymalcellsintoCCl4-injuredrats[J].JHepatol，2006，44：742-748.
[6]PoonRT，FanST，YuWC，etal.Aprospectivelongitudinalstudyofqualityoflifeafterresectionofhepatocellularcarcinoma[J].ArchSury，2001，136（6）：669-699.
[7]SalamaH，ZekriAR，AhmedR，MedhatI，AbdallahES，DarwishT，AhmedOS，BahnassyA.Assessmentofhealth-relatedqualityoflifeinpatientsreceivingstemcelltherapyforend-stageliverdisease：anEgyptianstudy.StemCellResTher.2012；3：49