王福超陈庆龙
大庆油田总医院检验科
摘要：先天性白内障是一种较常见的儿童眼病，是失明和弱视的主要原因。随着分子生物学的发展，其发病机制的研究有了很大进展，在遗传因素方面已明确几十个独立位点上的突变与先天性白内障有关。本文对白内障致病基因研究进展做综述。
关键词：基因突变；先天性白内障
先天性白内障指出生前后即存在或出生后才逐渐形成的先天遗传或发育障碍的白内障。新生儿中先天性白内障的患病率为0.5%左右，其发病有家族性受遗传和环境因素影响。遗传性先天性白内障多为基因突变所致并且有着明显的遗传异质性。
迄今为止基本定位的先天性白内障致病基因主要包括三类：晶状体蛋白结构改变导致的晶状体纤维结构排列异常引起晶状体浑浊；晶状体内膜蛋白结构改变导致细胞间正常信息传递受影响引起晶状体混浊；晶状体发育过程中的调控蛋白及与代谢有关的蛋白表达异常引起晶状体混浊。
1晶状体结构蛋白
先天性白内障的致病基因多数为编码晶状体蛋白的基因，主要包括α、β、γ三类。晶状体蛋白基因突变后不仅能造成晶状体蛋白结构的异常而影响其紧密排列，还会降低晶状体蛋白溶解性而导致混浊的形成。目前已发现几种基因突变与先天性白内障的表型相关联，如CRYAA与核性白内障，CRYBB与蓝色白内障，CRYG与带状粉尘状白内障，皮刺状白内障。
1.1α-晶状体蛋白基因家族
α-晶状体蛋白为四种大亚单位和至少九种小亚单位的聚合体。其主要作用是与晶状体毒性蛋白结合，消除或缓冲这些物质对晶状体透明度的影响。AlessandroS[1]等人对11个巴西核性白内障家系进行PCR和直接测序发现一个新的CRYAA基因突变R12C研究提示错义突变R12C与核性先天性白内障的发生有关。CRYAA基因突变家系中均有精氨酸的参与，提示αA晶状体蛋白的电荷对晶状体的正常功能起重要作用。
1.2β-晶状体蛋白基因家族
β-晶状体蛋白由轻链和重链构成，其多肽亚单位包括三种碱性亚单位和4种酸性亚单位。ZhouGK[2]等对一个先天性白内障小伴角膜的中国家系进行研究发现家族中有部分成员发生CRYBA基因突变G64W。YaoK等对4个先天性后囊下性先天性白内障的中国家系进行研究分析发现编码CRYBB2基因突变。SathiyaveduTS对印度金奈和奥里萨邦地区的先天性白内障家系进行基因检测发现新的CRYBB2突变W59C，这个错义突变与先天性全白内障的发病密切相关。ZhuYN对一个进展性皮质性和核性先天性白内障的中国家系进行研究发现CRYBA3/A1突变IVS3+1G>A，同时说明突变具有遗传异质性在不同的遗传背景下先天性白内障的发病机制不尽相同。
1.3γ-晶状体蛋白基因家族
γ-晶状体蛋白包括了7个亚单位：γA-γF和γs，为二聚体结构。γA-γF晶状体蛋白在晶状体的核心部位，而γs位于皮质的最外层。ZhangLY等人对2个先天性珊瑚状白内障的中国家系进行研究发现表现在晶状体上皮细胞的γ-晶状体蛋白突变R15S。ZhangL等研究一个先天性核性白内障合并小角膜的中国家系。发现先天性核性白内障与CRYGC上的无义突变有关。WangBB等对一个先天性核性白内障中国家系进行研究发现CRYGD的一个新的突变，这个突变改变了编码蛋白的三维结构导致蛋白结构稳定性下降从而在高热和紫外线照射下容易发生聚集由此导致白内障的发生。
2晶状体内膜蛋白
晶状体表面的膜蛋白对保证细胞间信号分子的正常传递，维持晶状体透明起重要作用。缝隙连接通道蛋白和晶状体纤维主要内源蛋白是两种主要的的晶状体内膜蛋白。
缝隙连接通道蛋白是构成间隙连接的主要成份，是一个由多个基因编码的蛋白质。现已发现，2种基因的突变与先天性白内障发生有关，即GJA3和GJA8基因。晶状体纤维的主要内源性蛋白（MIP）是成熟晶状体纤维中含量最为丰富的膜蛋白。在细胞膜内MIP单体结合成四聚体，形成水通道，选择性转运水分子通过细胞膜。WangKJ等发现了新的基因突变证明MIP与先天性白内障的发生有关。
3晶状体转录调节因子
同源盒基因在协调基因行为和胚胎发育中起重要的作用，其中包括眼的发育。在一患有眼前段间质发育不全合并先天性白内障家系的突变研究发现同源盒基因3基因移框突变，编码区内插入一段17bp核苷酸序列造成阅读框架改变，同时第2个外显子中G-A突变。DominiqueBG等研究发现了同源盒基因6新的突变位点可致先天性白内障和无虹膜。
热休克蛋白转录因子（HSF4）能调控HSP70，HSP90a等热休克蛋白的表达，而热休克蛋白在蛋白质合成、装配、转运、折叠、修复和降解过程中扮演分子伴侣的角色。HSF4基因发生突变，会影响晶状体细胞中蛋白质正常代谢，若蛋白质发生不规则聚集会导致先天性白内障发生。YasuakiE等人研究发现虽然目前有5种HSF4相关基因的错义突变使晶体结构蛋白无法表达从而导致先天性白内障，但有两种错义突变已经证明与白内障发生有关但其HSF4活性改变不大，说明疾病的发生还受其他遗传因素的影响。
4小结
先天性白内障在婴幼儿视觉障碍的病因中占有很大比例，一部分患者在出生时即表现为完全性白内障，另一部分患者表现为出生后逐渐发展的白内障，若发现和治疗不及时，可最终发展为完全性白内障而导致失明。因此早期诊断和早期治疗对挽救视功能、恢复视力十分重要。随着对先天性白内障研究的不断深入，其遗传基础的定位和作用机制可以逐渐确定，提出了一个可能，即通过对胎儿期疾病基因筛选等方法，将疾病诊断提前到胎儿期，为有效的治疗提供时机及依据，再通过基因治疗等手段，将先天性白内障控制在白内障尚未形成或尚未完全形成之前，以实现在基因水平的防治。收集有明确家族遗传史的大家系进行致病基因的定位与克隆，是研究遗传病发病机制和产前诊断预防疾病发生的关键。
参考文献：
[1]AlessandroS，MauroW，etal.MutationanalysisofCRYAA，CRYGC，andCRYGDassociatedwithautosomaldominantcongenitalcataractinBrazilianfamilies[J].MolecularVision2009，15：793-800.
[2]ZhouGK，ZhouN，etal.AmissensemutationinCRYBA4associatedwithcongenitalcataractandmicrocornea[J].MolecularVision2010，16：1019-1024.