（西宁市第一人民医院儿科青海西宁810000）
【摘要】目的：探讨还原型谷胱甘肽联合熊去氧胆酸用于极低出生体质量儿（VLBBI）胃肠外营养（PN）相关性胆汁淤积（PNAC）防治时的有效性及安全性。方法：选取2011年1月—2015年12月在本院接受PN持续时间超过14d的VLBBI,符合本研究条件92例患儿为研究对象，入院时按随机数字表分为观察组和对照组，每组46例，参考2006《中国新生儿营养支持临床应用指南》制定静脉营养应用方案，同时补充电解质、微量元素、脂溶性及水溶性维生素，PN的能量控制在70～80kCal/(kg·d)。观察组在对照组治疗的基础上，PN开始2天给予原型谷胱甘肽和熊去氧胆酸治疗10天。两组患儿在入院后2d、7d、14d、21d时分别检测TBA、DBil、TBil、ALT和r-GGT等血生化指标；记录患儿基础疾病及住院期间合并症，黄疸及大便颜色；PNAC的发生率；PN时间及住院时间；观察有无皮疹、食欲不振、呕吐、心动过速等不良反应。结果：观察组在干预后，其PNAC的发生率明显低于对照组（P＜0.05），且体质量增长速度和日摄乳量增加情况优于对照组（P＜0.05）；同时在PN时间、住院时长低于对照组，差异性（P＜0.05）。两组在出生后2d内各项生化指标水平无明显的差异性（P＞0.05），但在出生7d、14d和21d时，两组的多项生化指标水平具有着明显的差异性(P＜0.05)，具有统计学意义。结论：使用还原型谷胱甘肽联合熊去氧胆酸防治极低出生体质量儿PNAC安全有效。
【关键词】还原型谷胱甘肽；熊去氧胆酸；胃肠外营养；胆汁淤积；极低出生体质量儿
【中图分类号】R722.1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2017）28-0214-02
胃肠外营养（Parenteralnutrition，PN）对于提高危重新生儿的存活率极其重要，但其在应用过程中的相关并发症，如胆汁淤积、代谢不平衡、血栓栓塞、高脂血症等情况的发生，也日渐引起儿科医师的重视[1]。其中严重胃肠外营养相关性胆汁淤积者（Parenteralnutrition-assocatedcholestasis，PNAC）是导致胆汁淤积性肝硬化的重要原因，严重时可引起肝功能衰竭造成新生儿死亡[2]，临床中死亡率可高达17%[3]。PNAC一般发生在PN持续14天后，其发生原因是多因素[1]的，尽管目前国内外在极低或超低出生体质量儿的综合治疗及管理能力方面取得很大进步，使PN的安全性及有效性大大提高，但仍有部分PN的患儿发生了PNAC，特别是极低出生体质量儿（verylowbirthweightinfant,VLBWI）。近年来国内外文献报道还原型谷胱甘肽、熊去氧胆酸等治疗PNAC有一定的价值。但对早期（生后7天内）采取药物防治PNAC是否可行，目前国内外报道较少。本研究对本院近5年来早期使用还原型谷胱甘肽联合熊去氧胆酸防治极低出生体质量儿PNAC的疗效及安全性进行评估，旨在探讨其早期防治PNAC的临床价值。现将结果报告如下。
1.资料与方法
1.1研究对象
1.1.1入选标准
（1）出生质量在1001g～1499g的早产儿，生后24小时入院；（2）PN持续时间≥14d；（3）PN应用前肝功能指标正常；（4）符合2006年《中国新生儿营养支持临床应用指南》[4]中的PN应用方法。
1.1.2排除标准
（1）排除胆道闭锁等消化道畸形、宫内感染性肝炎、严重窒息、严重感染、遗传性代谢性疾病及严重心肺疾病等；（2）排除因长时间禁食、感染及静脉营养配制不合理所致的PNAC；（3）排除住院超过21天，但出院时仍未达到全肠内静脉营养者；（4)临床病历资料不全者。
1.1.3PNAC诊断标准[5]PN≥14d；临床表现黄疸、肝脾肿大和/或大便颜色变浅等症状，且不能用原发病解释；直接胆红素（DBil）>34.2μmol/L,伴或不伴DBil与总胆红素（TBil)比值>50%及肝功异常；并排除其他明确原因导致的胆汁淤积。
1.2研究方法
1.2.1分组选取2011年1月—2015年12月在本院NICU治疗VLBWI病例92例，其中男性49例，女性43例；胎龄（28～34，31.2±3.1）周；出生质量（1236±231）克。入院时按随机数字表分为观察组和对照组,各46例。本研究遵循的程序符合本院伦理委员会批准，分组征得受试对象监护人的知情同意，并与其签署临床研究知情同意书。
1.2.2治疗方案两组患儿入院后予监护、保暖、防治早产儿并发症、PN、非营养性吸吮，一旦情况许可（无频发呼吸暂停、呕吐及腹胀，生后24h内）尽早开始肠内微量喂养等治疗。PN按《中国新生儿营养支持临床应用指南》制定[4]，采用“全合一”方式避光24h内输液泵均匀输入，同时补充电解质、微量元素、脂溶性及水溶性维生素，PN的能量控制在70～80kCal/(kg·d)[6]。当经口喂养能量达75kCal/(kg·d)时停用PN。在此基础上，观察组在PN开始2天予还原型谷胱甘肽（200mg静脉滴注qd）和熊去氧胆酸[10mg/(kg.d)口服Bid]治疗10天。两组在PN使用期间一旦发生PNAC，尤其是肝功损害，减少或停用氨基酸和脂肪乳。
1.2.3观察指标两组患儿在入院后2d、7d、14d、21d时分别检测血生化指标：总胆汁酸（TBA）、DBil、TBil、谷丙转氨酶（ALT）和r-谷氨酰转移酶（r-GGT)；记录主要临床表现：患儿基础疾病及住院期间合并症，黄疸及大便颜色情况；胆汁淤积的发生率；胃肠外营养时间及住院时间；观察有无皮疹、食欲不振、呕吐、心动过速等不良反应症状。
1.3统计学方法
应用SPSS16统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差（x-±s）表示，组间均值比较采用独立样本t检验，同一对象不同时间点比较采用配对t检验，计数资料采用卡方检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
2.结果
2.1一般情况
两组患儿的性别、胎龄、出生质量、奶量增加、质量增加、PN开始时间、开始喂奶时间和生后Apgar评分比较差异均无统计学意义（P>0.05），观察组质量增加速度及奶量增加速度均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1、2。
2.2两组患儿的PN时间、住院时间及PNAC发生率比较观察组PN时间、住院时间及PNAC发生率低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。PN超过20天：对照组18例，观察组15例，除新生儿坏死性小肠结肠炎2例（对照组）外，其他均为喂养不耐受。见表3。
2.3临床表现
两组患儿在新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）、呼吸暂停等早产儿并发症的临床表现均相近。发生胆汁淤积患儿均有不同程度的皮肤黄染（暗黄），大便颜色淡黄或陶土色。观察组未发生皮疹、食欲不振、呕吐、心动过速等不良反应症状。
2.4血生化指标结果
日龄在2d（治疗前）两组生化指标差异无统计学意义（P>0.05)；两组日龄在7d、14d、21d的生化指标观察组血生化指标均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。
3.讨论
PNAC最早报道可见于1971年，由国外Peden等报道[7]。目前临床中对于其发生机制尚不完全明确。相关研究认为，早产儿、VLBWI、长时间禁食、感染、静脉营养配制不合理（高剂量氨基酸、脂肪、葡萄糖）及PN应用时间长等因素均与PNAC的发率有关。临床中大部分PNAC患儿停用PN后缓解，而部分呈现进行性加重，最终发展为胆汁淤积性肝硬化，导致死亡。但VLBWI停用PN后，部分患儿经口喂养却无法满足生长发育的营养需求。因此，对于VLBWI这一PNAC发病高的患儿来说，如何减少和预防PNAC的发生有着重要的意义。
大量研究表明，由于感染、长期禁食、长时间PN以及静脉营养配制不合理等因素引起的PNAC是可以改善或避免的，但是早产儿以及VLBWI却无法改变。teinbach等[8]和Blau等[9]的临床研究结果均显示，PN应用时间越长，PNAC发生率越高，给予患儿动态监测TBA、DBil、TBil、ALT、r-GGT、黄疸及大便颜色，能够对早期发现PNAC有所帮助。
相关研究结果表明，还原型谷胱甘肽可促进胆汁酸降解，保护肝脏功能,从而降低VLWBI的PNAC发生率[10]。熊去氧胆酸可促进肝脏分泌和排泄胆汁酸盐，从而降低胆红素和转氨酶。蔡金娥[11]和郭宏湘等[12]应用熊去氧胆酸治疗PNAC时发现患儿转氨酶、胆红素及胆汁酸水平明显下降。本研究显示：PNAC发生率观察组明显低于对照组[4.3%(2/46)vs23.9%(11/46)]，差异均有统计学意义（P<0.01）；治疗前两组VLBWI的各项生化指标（TBA、DBil、TBil、ALT、r-GGT）差异无统计学意义（P>0.05)；在治疗后7d、14d、21d时，观察组血生化指标均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），提示早期预防性使用还原型谷胱甘肽联合熊去氧胆酸可减少VLBWI的PNAC的发生率，改善血液中TBA、DBil、ALT、r-GGT指标水平，且观察组VLBWI未见明显的毒副作用。
总之，我们的初步研究发现，早期使用还原型谷胱甘肽联合熊去氧胆酸防治VLBWI发生PNAC是安全、有效的，具有临床推广应用的潜力，但本研究的研究对象较少，NICU医务人员在选择患儿时还没有做到双盲，因此结果还有待进一步的研究证实，以建立更安全更有效的防治PNAC策略。
【参考文献】
[1]杨军，李水霞，陈莉娜.极低出生体质量儿胃肠外静脉营养相关性胆汁淤积危险因素临床分析[J].中华妇幼临床医学杂志（电子版），2015,11（5）：559-563.
[2]张红珊，苏浩彬，麦友刚，等.胃肠外营养对早产儿肝胆功能的影响[J].中国当代儿科杂志，2005,7（5）：432-434.
[3]WillisTC,CartlerBA,RogersSPetal.Highratesofmortalityandmortalityandmorbidityoccurininfantswithparenteralnutrition-as-sociatedchollestasis[J].JoumalofparenteralandEnteralNutrition,2010,34(1):32.
[4]中华医学会肠外肠内营养学分会儿科协作组，中华医学会儿科学分会新生儿组，中华医学会小儿外科分会新生儿组.中国新生儿营养支持临床应用指南.中国当代儿科杂志，2006，8：352-356
[5]李卉，冯琪.新生儿胃肠外营养相关性胆汁淤积的危险因素[J].中华围产医学杂志，2005,8：353-355.
[6]张伟利.新生儿静脉营养及其临床应用[J].中国实用儿科杂志，2008，23（10）：723-727.
[7]PedenVH,WitzlebenCL,SkeltonMA.Totalparenteralnutrition[J].pediatr,1971,78(1):180-181.
[8]SteinbachM,ClarkRH,KelleherAS,etal.Demographicandnutritionalfactorsassociatedwithprolongedcholestaticjaundiceintheprematureinfant[J].Perinatol,2008,28:129-135.
[9]BlauJ,SridharS,MathiesonS,etal.Effectsofprotein/nonproteinCaloricintakeonparenteralnutritionassosictedcholestasisinprematureinfantsweighing600-1000grams[J].JPenJParenEnteralNutr,2007,31:487-490.
[10]祝华平，夏世文.还原型谷胱甘肽预防极低出生体重儿胃肠外营养相关性胆汁淤积[J].中国新生儿科杂志，2010,25（5）：275-277.
[11]蔡金娥.熊去氧胆酸治疗早产儿胃肠外营养相关性胆汁郁积症临床观察[J].中国实用医药，2012,7（7）：140.
[12]郭宏湘，王怀立，张茜，等.熊去氧胆酸治疗早产儿胃肠外营养相关性胆汁郁积症的疗效[J].实用儿科临床杂志，2012，27（2）：138-140.