陶润知(综述)聂亚雄(通讯作者审校)
（南华大学附属第一医院神经内科湖南衡阳421001）
【摘要】自噬是一种细胞内的降解过程，神经元中的自噬障碍能导致成团蛋白质的聚集和神经退行性变，药理学上的诱导自噬能增加细胞内成团蛋白质的清除，比如亨廷顿蛋白突变体，在神经退行性疾病的动物和细胞模型中诱导自噬能改变其病理特征。因此，自噬对神经退行性病变的疾病转归具有很重要的意义。
【关键词】自噬阿尔茨海默病帕金森病亨廷顿病
【中图分类号】R741【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）03-0083-02
自噬现象从酵母菌到哺乳类动物的物种进化过程中被很好的保存了下来，目前的研究已经证实自噬参与到许多神经系统疾病的发病过程，如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和急性脑损伤都出现自噬体的异常聚集，因此了解自噬与神经退行性疾病的联系极其重要，本文就自噬的形成，调控路径及对神经退行性变的影响进行相关综述。
1自噬的形成
自噬是一种发生在细胞内的降解过程，自噬体通过其内吞途径从细胞质中吞没衰老的蛋白质和细胞器，包含内容物的自噬体与溶酶体融合并降解，从而维持细胞内蛋白质的有效转换，对于维持细胞的健康是很必须的。根据细胞内基质进入溶酶体的方式，将自噬分为三种类型，即分子伴侣调节的自噬、微自噬和大自噬。控制自噬形成的核心机制是由自噬相关基因（ATGs）编码的蛋白组成，目前已发现超过30种控制自噬的不同基因。自噬的调节主要依赖两条信号通路：1.依赖mTOR的信号通路，这条丝氨酸-苏氨酸激酶mTOR通过阻断ULK1复合物的活性起负调节作用，mTOR的激活依赖于大量上游细胞营养和能量供应信号的输入，当营养缺乏、生长信号减弱、ATP浓度减低时，mTOR处于抑制状态，自噬被激活，2.不依赖mTOR的信号通路，不依赖mTOR的途径也能调节自噬，例如，在营养丰富的情况下，Beclin1与BCL-2绑定，而在营养缺乏时，能激活JNK1使BCL-2磷酸化，导致Beclin1与BCL-2分离，[1]而一旦分离，Beclin1能与自噬过程中的另一些组件相互作用，诱导自噬。
2自噬障碍与神经退行性疾病
目前研究已经证实自噬参与到许多神经退行性疾病的发病当中，比如，阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病。通过回顾最新的研究，总结如下。
2.1阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（AD）是痴呆的最常见的原因，大约占整个痴呆的50%-60%，表现为年龄相关性的智力下降、进展性的认知功能下降和行为障碍。在组织病理学上阿尔茨海默病最常见的特点为出现有微管蛋白和神经炎性斑块组成的神经纤维团块。目前发现两种自噬功能紊乱（1）自噬形成受阻，（2）由AV转运到溶酶体受损导致的溶酶体清除自噬基质障碍，前者是来源于观察到阿尔茨海默病患者的大脑中Beclin1的水平下降，Beclin1对于激活自噬是很关键的。而在另一实验中，构建缺乏缺乏同型半胱氨酸的AD小鼠模型，观察这些小鼠发现缺乏同型半胱氨酸刺激了细胞质中蛋白的转运并且增强了溶酶体对Aβ的清除，记忆功能增强[2]。这篇文章和其他报道都证实了改善缺陷的溶酶体能增强聚集的蛋白质的清除能力，对于改善AD的进展是一种潜在的治疗作用。
2.2帕金森病
帕金森病（PD）是一种迟发的神经退行性疾病，由黑质中多巴胺能神经元退化引起,PD的病理学标志是出现大量α-突触核蛋白聚集，在敏感的神经元中可见路易小体和自噬体，作为一种常染色体隐性遗传病，PD与多个基因的突变有关，包括PINK1和PARK2,PINK1编码丝氨酸-苏氨酸激酶PINK，在线粒体膜中表达，而PARK2编码酵素-泛素连接酶，PINK和酵素是控制线粒体上信号通路的组成元件，通过这两种物质调节神经元自噬降解受损的线粒体，酵素选择性的从胞质中转移受损的线粒体，通过线粒体自噬调节清除线粒体。而α-突触核蛋白对于PD的发病是很重要的，过表达α-突触核蛋白通过抑制GTPase-Rab-1A减少自噬[3]，同时大量的α-突触核蛋白能诱导ATG9的定位不准确，从而阻断自噬体前体细胞的生成[3]，因为自噬对神经元有很多保护性功能，所以α-突触核蛋白可能有很多年多向性病理影响，比如增强蛋白聚集的水平，阻止功能紊乱的线粒体有效的清除，并且增强神经元对凋亡的敏感性。最近研究显示，CMA的区域缺陷是导致α-突触核蛋白聚集和神经退行性变的基础。
2.3亨廷顿病
亨廷顿病（HD）是一种常染色体显性遗传病，是最常见的多聚谷氨酰胺疾病，HD患者大脑皮质和纹状体中神经元减少，大约40年前，第一次提出其与自噬的改变有关，在HD的实验研究中显示，纹状体神经元中过表达亨廷顿蛋白能激活内生性的溶酶体途径，引起神经元的死亡，目前自噬功能紊乱对HD进程的影响正在研究当中。Rubinsztein等人已经证实突变的亨廷顿蛋白是一种自噬基质[4]，其通过3-甲基腺嘌呤抑制自噬体的形成，或者通过洛霉素A1抑制自噬体和溶酶体的融合，最终阻止亨廷顿蛋白的清除，提高可溶性和聚集性的亨廷顿蛋白的含量[4]。而雷帕霉素能增强亨廷顿蛋白的清除，减低可溶性和聚集性的亨廷顿蛋白的水平[4]，而通过对自噬的调节，野生型的亨廷顿蛋白的清除并不受影响[7]，因此，自噬只特异性的参与到亨廷顿蛋白中易于聚集的突变体的清除。另外的研究联系亨廷顿蛋白的聚集与自噬机制是突变的亨廷顿蛋白能招募并隔离Beclin-1,减少自噬体的形成并增加亨廷顿蛋白的聚集，加重疾病的进展，与这一致的是，目前研究证实强烈的刺激激活自噬能增强亨廷顿蛋白的清除，通过增加CMA，降低有毒物质的聚集和改善HD小鼠模型的疾病表型。因此。诱导自噬或恢复自噬功能能增强亨廷顿蛋白的清除并且降低HD的神经元毒性。
3自噬在治疗上的意义
很多的疾病都与突变蛋白异常聚集导致功能紊乱有关，减少这些突变蛋白的聚集可能是一种很有效的治疗方法，目前的研究也证实，通过药理学上的方法诱导自噬清除突变蛋白的聚集对于保护细胞免于毒性损害的作用是很明显的[5]。另有研究发现自噬的增强对神经退行性疾病的另一个作用是它能保护细胞对凋亡刺激的损害。
1.使用雷帕霉素上调自噬达到治疗效果，在HD的细胞模型中，加入雷帕霉素的干预，不但能减少细胞中可溶性亨廷顿蛋白的水平，而且减少这些蛋白聚集的形成，从而减少细胞毒性，这些发现已经在果蝇和小鼠HD模型中得到了证实，随后的研究也证实了在神经退行性疾病的其他细胞和小鼠模型中，雷帕霉素也能减轻细胞内聚集蛋白的毒性反应，例如，在FTD（额颞叶痴呆）、脊髓小脑的共济失调3的模型、α-突触核蛋白聚集相关的PD小鼠模型中，雷帕霉素具有明显的改善神经毒性的作用。然而雷帕霉素用于人类可能并不是最佳的选择，mTOR信号通路还有很多其他功能，包括调节核糖体的合成和蛋白质的翻译过程，因此，病人长时间使用这种药物可能损伤免疫力及创伤修护等。
2.不依赖mTOR，锂，是一种情绪稳定剂用于双向障碍患者也能影响自噬，它具有神经保护作用，并对运动神经元的存活有一定的影响，这一部分归因于激活自噬，同时也与抗凋亡和抗氧化应激有关[6]。
参考文献
[1].WeiY,PattingreS,SinhaS,BassikM,LevineB:JNK1-mediatedphosphorylationofBcl-2regulatesstarvation-inducedautophagy.MolCell2008,30(6):678-688.
[2].NixonRA,WegielJ,KumarA,YuWH,PeterhoffC,CataldoA,CuervoAM:ExtensiveinvolvementofautophagyinAlzheimerdisease:animmuno-electronmicroscopystudy.JNeuropatholExpNeurol2005,64(2):113-122.
[3].WinslowAR,ChenCW,CorrochanoS,Acevedo-ArozenaA,GordonDE,PedenAA,LichtenbergM,MenziesFM,RavikumarB,ImarisioSetal:alpha-Synucleinimpairsmacroautophagy:implicationsforParkinson'sdisease.JCellBiol2010,190(6):1023-1037.
[4].RavikumarB,DudenR,RubinszteinDC:Aggregate-proneproteinswithpolyglutamineandpolyalanineexpansionsaredegradedbyautophagy.HumMolGenet2002,11(9):1107-1117.
[5].FlemingA,NodaT,YoshimoriT,RubinszteinDC:Chemicalmodulatorsofautophagyasbiologicalprobesandpotentialtherapeutics.NatChemBiol2011,7(1):9-17.