杜佩佩1、2张永红1、2
（1.河南中医学院河南郑州450008;2.河南省洛阳正骨医院河南洛阳471000）
【摘要】强直性脊柱炎是以进展性骨破坏与新骨形成为特点的慢性炎症性全身性疾病，骨损伤的发生与炎症、血管内皮因子、Wnt信号通路、TNF-α、DKK-1等有关，明确与它们与本病之间的机理。NSAIDs可有抗炎及阻断成骨的作用；而TNF-α拮抗剂可有效控制炎症，但不能影响新骨形成，阻断骨破坏及关节强直为AS治疗追求的目标。
【关键词】强直性脊柱炎；骨损伤；炎症；新骨形成；血管内皮因子；Wnt信号通路；关节强直；TNF-α；DKK-1
Abstract:theprogressinankylosingspondylitisisabonedestructionandnewboneformationfeaturesofchronicinflammatorysystemicdisease,theoccurrenceofboneinjuryandinflammation,andendothelialfactor,Wntsignalingpathways,TNFalpha,DKK1andsoon,andbetweenthemandthediseasemechanism.NSAIDsmayhaveanti-inflammatoryandblockingtheosteogenesiseffect;AndTNFalphablockerscaneffectivecontrolofinflammation,butnotinfluencetheformationofnewbone,blockingdamageboneandjointstiffnessASthetargetoftreatment.
Keywords:ankylosingspondylitis;Boneinjuries;Inflammation;Thenewboneformation;Vascularendothelialfactor;Wntsignalingpathway;Jointstiffness;TNFalpha;DKK1
【中图分类号】R593.23【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）-2-266-02
强直性脊柱炎（ankylosingspondylitis,AS）是一种慢性炎症为特征的全身性疾病。AS骨损伤以进展型的骨破坏与新骨形成为特点，主要致残为脊柱和髋关节的强直，最终导致关节破坏融合强直。现对强直性脊柱炎骨损伤，从以下几个问题进行讨论。
1炎症与成骨
1.1临床研究发现，AS患者炎症出现于新发病，炎症发展可引起骨组织损伤，纤维组织修复进而发生骨化。新骨形成多为炎症消退后，骨化见于长期患者。提示，AS是有新骨持续形成的炎性疾病。
1.2炎症因子在滑膜及骨组织中通过抑制核心结合因子α表达，而引起骨质破坏。在胶原纤维组织诱导其发生骨化，炎症因子刺激骨形态发生蛋白表达，诱导新骨形成。提示，炎症因子可以诱导新骨形成。研究还发现，炎症控制不能阻滞AS新骨形成，不能阻滞脊柱及关节发生强直。接受TNF-α拮抗剂治疗炎症虽然得到有效控制的患者，但成骨率高于常规治疗的患者。
1.3Maksymowych等[1]研究认为，反复的附着点炎症、修复导致韧带骨赘形成并最终导致关节强直。肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor-alpha,THF-α）可以缓解AS患者的晨僵症状及附着点炎性疼痛，并且可降低炎性反应物，但无法抑制附着点处的骨破坏及新骨形成。
1.4TNF-α可抑制骨形成，增加骨吸收;TNF-α阻滞剂可刺激骨形成，抑制骨吸收。TNF-α可刺激破骨细胞的形成和活化，还可抑制成骨细胞的形成和活化[1]。Dickkopf-1(DKK-1)因子受到抑制时，致体内的骨保护素的水平升高，使破骨细胞活化受到抑制，从而引起骨侵蚀，刺激骨形成。提示通过抑制TNF-α或DKK-1可诱导骨形成。
2血管内皮因子与骨损伤
2.1血管内皮生长因子（vesselendotheliumgrowthfactor,VEGF）可促血管内皮细胞增殖和血管增生，形成血管翳，释放炎症介质和水解酶，导致软骨表面侵蚀，骨质破坏。
2.2VEGF还可激活成骨细胞促其成骨，募集破骨细胞导致骨质破坏。低氧是炎性关节炎的主要特点之一，低氧可以刺激成骨细胞，并且上调VEGF的表达。Li等[2]研究发现机械应力可上调VEGF的表达。通过研究发现VEGF有明显的成骨作用，可促进骨化。同时可作用于破骨细胞，造成骨破坏。使破骨与成骨平衡失调，成骨占优势，最终引起骨化强直。
3Wnt信号通路与成骨
3.1AS患者存在经典Wnt信号通路抑制因子DKK-1异常表达，出现成骨过度现象，提示经典Wnt信号通路在AS的新骨形成过程中可能发挥重要作用。
3.2Fujita等[3]和zhang等[4]研究表明，Wnt和BMP信号通路在调节成骨细胞功能及成骨中发挥协同作用。在成骨早期主要由BMP信号转导通路调控，在成骨晚期，主要由Wnt信号转导通路调控，Wnt信号通路调控现被认为是骨重塑的主要调控者[5]。
3.3研究发现，TNF-α可以刺激因子DKK-1表达，DKK-1可抑制Wnt信号通路介导的新骨形成。DKK-1作为经典Wnt信号通路的抑制因子，阻断DKK-1激活Wnt通路可使骨破坏转变为骨赘形成，DKK-1介导的抑制作用下降可能造成成骨过度。近期又有研究发现[6]，THF-α可以刺激DKK-1的表达，使用THF-α抑制剂抑制AS炎症后会通过减少DKK-1表达而促进成骨。
4炎症进展与关节强直
4.1关节软骨存在是炎症发生的条件之一。软骨尚存时炎症存在，软骨消失炎症随之减轻。AS的炎症如果治疗不及时，已有侵蚀性损伤及修补即慢性损伤时，即使治疗后炎症消失，但仍会有新骨形成[7]。
4.2在脊柱磁共振成像（MRI）的STIR序列上可见治疗后炎症完全消失，但T1序列上显示该部位已出现脂质沉积，同时间的X线片可见该部位已有骨赘形成[8]。在MRI上显示有炎症的患者，若炎症持续，则新骨形成相对减少。基线水平MRI上显示有脂质沉积的患者，治疗后炎症消失，较基线无炎症的患者，新骨形成明显增多。
4.3经研究发现，部分经治疗后未消失的基线炎症，可形成脂质沉积，导致新骨形成。而持续炎症却抑制脂质沉积及新骨形成。这些说明炎症减弱时易形成新骨。同时，新骨形成过程中抗急性炎症药物作用小，所以早期诊断及早期有效抗炎治疗，可预防脂质沉积及新骨形成。
5能否阻滞及预防AS的关节强直
5.1AS在病理及血清学研究方面，TNF拮抗剂不能抑制AS骨形成，主要因为抗TNF治疗抑制DKK-1，将骨破坏逆转成骨形成。
5.2研究提示TNF拮抗剂能控制炎症发展，可缓解AS患者症状及改善功能，与能否抑制AS结构损伤无明显相关，也无明确证据证明能否抑制AS的影像学进展，不能阻滞新骨形成。研究发现，持续服用NSAIDs有抑制AS患者脊柱新骨形成的作用
6治疗目标将是阻断新骨形成
6.1AS的骨破坏以合成代谢为主，源自炎症和慢性免疫活化。目前仅有的经循证医学证实非甾体类抗炎药（NSAIDs）与TNF-α拮抗剂对AS脊柱病变有效。TNF-α拮抗剂可降低C反应蛋白，改善患者症状、体征、关节功能，减轻MRI所显示的脊柱及骶髂关节炎症。AS患者接受TNF-α拮抗剂治疗后，炎症消退部位较炎症持续存在部位更易成骨，提示炎症存在可抑制成骨，若炎症不被TNF-α完全抑制，则骨化可能在较长时间后形成。
6.2Wnt蛋白抑制剂如DKK-1破坏骨组织，导致骨形成停滞。AS中Wnt通路被激活，抑制破骨细胞分化成熟，促进了骨重塑；已出现慢性骨化患者，使用TNF-α拮抗剂治疗已经不能阻止成骨。
6.3AS骨增生在早期炎症期，应控制炎症，炎症得到控制，并不能阻断骨化过程，阻断新骨形成仍需寻找新的治疗靶点。研究发现，NSAIDs可有抗炎及阻断成骨的作用。而TNF-α拮抗剂可有效控制炎症，但不能影响新骨形成。早期治疗时应抗炎联合抗骨增生治疗，阻滞成骨时应预防骨质疏松。
7小结
AS患者在发病初期即出现炎症，炎症因子可以诱导新骨形成，控制炎症不能阻断新骨形成，骨化多为炎症消退后。炎症进展造成骨破坏后，若炎症被控制进而消退，此时易出现新骨形成，炎症与新骨形成的两个过程是相对独立的。TNF-α可缓解患者晨僵及炎性疼痛，可抑制骨形成，TNF-α阻滞剂可刺激骨形成。VEGF可引起骨破坏，促进成骨。DKK-1是经典的Wnt信号通路的抑制因子，阻断DKK-1，激活Wnt通路可引起骨赘形成。DKK-1受抑制时，可引起骨侵蚀，刺激骨形成。目前NSAIDs可有抗炎及阻断成骨的作用；而TNF-α拮抗剂可有效控制炎症，但不能影响新骨形成。针对AS进展性骨损伤，仍需明确其机理，寻找阻滞骨破坏与新骨形成的药物有待进一步探索。
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