赵玉雪1赵丽娟2方颖2王亚南2
(1遵义医学院贵州遵义563000)
(2大连市新华医院辽宁大连116000)
【摘要】细胞因子在牙周领域炎症发生中的作用逐步受到关注，越来越多的证据显示一些细胞因子参与到牙周疾病中并发挥着不可替代的重要作用。下面对与牙周病相关的细胞因子的分类、功能及其在牙周领域的研究现状作一综述。
【关键词】IL牙周组织炎症反应TNF-α
【中图分类号】R781.4【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）12-0069-02
牙周病是口腔常见病及多发病，主要由于一些细菌直接破坏牙周组织，同时这些细菌产生的毒素及自身抗原，又可诱导牙周组织局部的免疫活性细胞产生细胞因子，进而加重了牙周炎症的发生。在细胞因子对牙周疾病影响的研究中，白细胞介素和肿瘤坏死因子是当前一个热点。
1与牙周病相关的几种细胞因子
白细胞介素(interleukin,IL)，是一种主要的细胞因子，最初是指由白细胞产生又在白细胞之间发挥调节作用的细胞因子。后来发现，除白细胞外，其他细胞也可产生白细胞介素，如基质细胞和内皮细胞等，且可作用于其它的靶细胞如内皮细胞、成纤维细胞和神经细胞等。
目前所发现的白细胞介素有31种，与牙周病相关的白介素主要有以下几种：
IL-1：主要由巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞及上皮细胞产生。有IL-1α和IL-1β两种形式。IL-1β主要由活化的单核吞噬细胞产生。IL-1α可由人角质细胞大量表达。其两种前体首先表达于细胞膜上，被酶解而分泌至胞外。IL-1具有广泛的生物学效应，可在局部或全身发挥作用，如发热、促进免疫应答。参与炎症反应、促进伤口愈合，刺激造血功能等。
IL-8：主要由单核吞噬细胞产生。其对中性粒细胞具有很强的趋化作用，并使之激活，还可趋化T细胞和嗜碱性粒细胞。
IL-10：主要由Th2细胞、单核细胞、肥大细胞产生。主要功能有抑制吞噬细胞的抗原提呈功能、抑制多种促炎因子的产生、与IL-3或IL-4协同刺激肥大细胞增殖、作为IL-24和7的共刺激因子促进未成熟和成熟胸腺细胞生长、特异性趋化CD8+T细胞、抑制CD4+T细胞趋化作用、间接抑制NK细胞活性。
IL-17：主要由Th17产生。主要功能是诱导多种细胞炎性细胞因子、趋化因子和G-CSF、GM-CSF产生。
IL-20：主要由T细胞、NK细胞、角质细胞和单核细胞产生。其功能主要是调节角质细胞的增殖和分化及其参与的炎症反应。
肿瘤坏死因子(TNF)，是一种能使肿瘤发生出血性坏死的细胞因子。肿瘤坏死因子分为肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和淋巴毒素（LT）。TNF-α来源广泛，各种免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞、表皮细胞、角质细胞、平滑肌细胞、星形胶质细胞、成骨细胞等都可产生。其主要功能有参与炎症反应与免疫应答、抗肿瘤、参与内毒素性休克、动脉硬化、静脉血栓形成和脉管炎等病理过程。
2IL与牙周病的关系
IL在机体各组织炎症发生发展过程中起着不可替代的作用，而口腔牙周组织又是人体内炎症发生最活跃的组织之一，内容涉及牙周、修复、正畸、颌外等各个学科，因此，IL在牙周领域中也有着重要的生物学意义。目前，国内外学者对此做了大量研究，并取得了一定成果。
IL-1与牙周疾病和璐等[1]在对牙周炎状况较重的代谢综合症（MS）患者和非（MS）的健康对照者唾液中白细胞介素（IL）-1β水平的测定中了解到MS组唾液中的IL-1β水平高于健康组，且此水平与MS患者病情的严重程度呈正相关，提示牙周感染可能是MS患者体内低度炎症的来源之一，唾液IL-1β水平可能不同程度地受到全身状况和口腔感染的影响。Agarwal等[2]较为全面地探讨了IL-1β对牙周膜细胞成骨特性的影响。将重组人白介素-1β作用于体外培养的牙周膜细胞，结果显示反应牙周膜细胞成骨特性的TGF-β1、ALP、和降钙素等的表达均受到抑制。同时发现IL-1β对牙周膜细胞成骨特性的抑制是暂时的。当去除IL-1β对牙周膜细胞的作用时，牙周膜细胞又重新获得成骨特性。表明在体内的牙周炎症过程中，IL-1β可能参与调节牙周膜细胞的功能。
IL-8与牙周疾病孔燕等[3]在模拟高原条件下大鼠龈沟液中TNF-α、PGE2、IL-8与牙周炎的相关性研究中发现缺氧条件下的实验组龈沟液中TNF-α、PGE2水平明显高于常氧条件下的对照组，而IL-8水平显著低于常氧条件下，同时，实验组大鼠的牙周组织炎症较对照组严重。提示IL-8的活性因海拔高度而存在差别，海拔越高活性越低。IL-8浓度较低时，其趋化和激活中性粒细胞的能力可能减弱，从而使该细胞吞噬微生物的作用降低，造成大量的感染物质存在于龈沟液中不能被清除，产生更多炎症因子，造成牙周组织破坏的加重[4]。
IL-10与牙周疾病程培红等[5]在对成人牙周炎不同临床状态牙龈组织中IL-10mRNA的表达所作的试验中显示牙周健康者牙龈组织中IL-10mRNA表达于正常的结缔组织固有层，可见阳性细胞分布于血管周围。牙周炎患者中IL-10mRNA在牙龈组织的淋巴细胞、巨噬细胞、牙龈成纤维细胞等细胞高表达。未经任何治疗的牙周炎患者牙龈组织中可见大量炎症细胞浸润，细胞坏死崩解，可见少数细胞浆淡染，IL-10mRNA阳性表达较弱。牙周破坏程度相同的牙周炎患者经牙周基础治疗后，IL-10mRNA阳性表达的细胞较多，有时成簇分布。这一试验说明，IL-10mRNA表达与牙周炎的临床状态密切相关。另有研究[6-7]证实,在牙龈炎及处于牙周炎稳定期的牙龈组织中存在IL-10mRNA高表达；Lappin等[8]也发现,牙周炎稳定期IL-10阳性细胞显著增加且广泛存在于牙龈组织中。
IL-17与牙周疾病目前研究显示，IL-17具有强大的招募中性粒细胞及促进多种细胞因子释放的作用。许琛蓉等[9]为比较广泛型侵袭性牙周炎患者与健康人龈沟液中IL-17的表达水平及与临床指标的关系，对广泛型侵袭性牙周炎患者龈沟液中IL-17进行了检测。后经统计分析发现，广泛型侵袭性牙周炎患者治疗前龈沟液中IL-17的总量和浓度高于牙周健康者，基础治疗3个月后广泛型侵袭性牙周炎患者龈沟液中IL-17的总量和浓度较治疗前下降，进而推测龈沟液中IL-17浓度可能与广泛型侵袭性牙周炎牙周破坏炎症的严重程度相关。
IL-20与牙周疾病IL-20是白细胞介素家族之一，是新发现的细胞因子。正常情况下，人类IL-20mRNA在皮肤、气道等组织中的表达处于一种很低的水平。WenfengXu等[10]研究发现IL-20可诱导单核细胞分泌TNF-α、IL-6，还可刺激CD8+T细胞产生IL-6、TNF-α及超氧化物。因此，有研究者推测IL-20很可能与牙周炎和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的发病有一定关系。王左敏等[11]就这一问题展开实验研究，结果发现COPD伴牙周炎组IL-20水平显著高于牙周炎组且略高于COPD组，表明两种疾病共存时，IL-20水平较二者单独存在时高，但其对牙周炎更敏感。同时提示了血清中IL-20水平的高表达可能与牙周病及COPD的发病机理有关，并不同程度地影响两种疾病的发展。一些研究已证实，IL-20通过自身及与IL-6、TNF-α的相互诱导，不同程度的参与了牙周炎与COPD的发生和发展。其机制为，一方面，IL-20可通过与靶细胞表面的特异性受体结合从而参与到牙周炎及COPD炎症过程中；同时，IL-20作为一种早促炎因子，还可诱导单核细胞分泌IL-6、TNF-α，使原本血清中的IL-6、TNF-α水平进一步增加，进而加重了炎症反应过程。
3TNF-α与牙周领域
有研究发现，龋病、创伤或者牙髓炎时，牙髓组织中包括TNF-α在内的炎症因子表达增加。有研究者在急性牙髓炎患牙的牙髓组织中检测到TNF-α的含量最高，表明TNF-α在牙髓炎症的发生、发展过程中发挥重要作用。同时，TNF-α也是引起骨吸收的重要因子。此外，TNF-α还可促进牙髓细胞矿化，使与矿化相关的蛋白表达呈现增强的趋势。马丽等在体外培养人根尖乳头细胞，研究TNF-α对其增殖活性的影响，并与牙髓细胞进行比较，结果发现10ng/ml和50ng/ml2种浓度的TNF-α对两种细胞的增殖活性均有明显促进作用。Paula-Silva等研究了TNF-α对牙髓细胞增殖活性的影响，结果显示TNF-α对牙髓细胞的增殖活性呈剂量依赖性，10ng/ml是最适宜浓度。
目前关于IL、TNF-α及其它细胞因子与牙周领域的研究还有很多，这为口腔疾病的临床诊断和治疗提供了理论基础。但关于其中的机理和通路方面仍没有形成一致的意见，且该方向的研究还存在很多盲点，还有待进一步的实验证明和发现。这一议题已越来越受到国内外学者的重视，相信通过不断的研究最终会为我们在此领域带来新的认识，更好地为人类的健康服务。
参考文献
[1]和璐，李蓬，沙月琴.代谢综合症患者与健康者唾液中肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β水平比较[J].中华口腔医学杂志，2010.45（5）：269-273
[2]AgarwalS,ChandraCS,PiescoNP,etal.Regulationofperiodontalligamentcellfunctionsbyinterleukin-1beta[J].InfectImmu,1998,66(3):932-937
[3]孔燕，肖娴，张纲.模拟高原条件下大鼠龈沟液中TNF-α、PEG2、IL-8与牙周炎的相关性研究[J].实用口腔医学杂志，2010.26（5）：602-604
[4]李子坤，田广庆，张志清，等。不同海拔高度人群牙龈及龈沟液中IL-8含量的检测[J].高原医学杂志,2006.16(4):28-30
[5]程培红，戚向敏，杨丕山.成人牙周炎不同临床状态牙龈组织中白细胞介素-10mRNA的表达[J].华西口腔医学杂志，2010.28（4）：417-419
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[9]许琛蓉，赵川江，吴颖.广泛型侵袭性牙周炎患者龈沟液中IL-17的检测[J].口腔医学，2010.30（3）：146-148
[10]WenfengXu.Interleukin-20[J].InternationalImmunopharmacology,2004.4(5):627-633
[11]王左敏，李一梓，庞宝森.IL-20在牙周炎及慢性阻塞性肺疾病中作用的初步探讨[J].现代口腔医学杂志，2010.24（2）：90-92