噬血细胞综合症病因探讨

噬血细胞综合症病因探讨

浙江大学医学院附属儿童医院310000

摘要:噬血细胞综合症是一组较为罕见的疾病,它在儿童中发病远高于成人。本研究着重对噬血细胞综合症(hemophagocyticsyndrome,HPS)患者病因进行回顾性分析。

关键词:噬血细胞综合征;儿童;病因

噬血细胞综合征(hemophagocyticsyndrome,HPS),是一组组织细胞增生活化伴有吞噬血细胞现象的一类综合征,以发热、肝脾肿大、全血细胞减少和组织细胞吞噬血细胞等为主要临床特征。无论是原发性或继发性HPS,其发生都是在相关诱发因素(主要为感染等)下,组织细胞(巨噬细胞及树突状细胞等)、NK细胞及细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)过度活化所导致的。

1.资料及方法

噬血细胞综合征患者29例为浙江大学医学院附属儿童医院2005年10月~2009年6月住院患儿。男14例,女15例;年龄0~10岁。诊断均符合HLH的诊断标准[2],表现为①发热,②脾大,③血细胞减少(影响2或3系外周血细胞)(血红蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,中性粒细胞<1.0×109/L),④高三酰甘油血症和(或)低纤维蛋白原血症(禁食后三酰甘油≥3.0mmoL/L,纤维蛋白原≤1.5g/L),⑤骨髓、脾或淋巴结中发现噬血细胞现象而无恶变证据,⑥NK细胞活性减低或缺乏,⑦铁蛋白>1500g/L,⑧可溶性CD25(slL-2r)≥2400U/mL。符合上述8条中5条即可诊断。据此进行临床统计,并通过血培养、血清病毒抗体检查、活组织检查等方法进行病因学分析。

2.结果

2.1患者情况:

共有29名患者加入本研究,其中男性14名(48.3%),女性15名(51.7%)。年龄为0~10岁,其中<1岁患者5名(17.2%),1~3岁患者7名(24.1%),3~7岁患者11名(38.0%),>7岁6名(20.7%),中位年龄3.6岁。

2.2临床表现:

2.2.1症状体征

首发症状均为高热(超过1周,热型不一);脾脏肿大23例;淋巴结肿大16例;皮疹12例,为皮肤瘀点。

2.2.2实验室检查

(1)血常规:三系减少16例,二系减少7例,正细胞正色素性贫血24例;白细胞减低(中性粒细胞)23例,血小板减低22例;(2)骨髓常规22例有吞噬现象;(3)脂代谢:23例出现甘油三脂升高;(4)凝血功能:27例做了凝血功能检查,有16例呈低凝状态,纤维蛋白原明显降低。(7)免疫功能:28例做了免疫功能检查,存在免疫功能紊乱,表现为HLH患者CD4+T细胞明显下降,CD8+T细胞明显升高,CD4+/CD8+T细胞比值降低,NK细胞明显减低。

2.3病因学分析

找到明确病因17例,原因不明12例〔见表1)

2.4治疗

在积极治疗原发病的同时给予免疫调节治疗。如感染相关病例给予有效抗感染治疗—细菌感染旱期应用广谱抗生素,并根据药敏结果调整用药;病毒感染者应用阿昔洛韦、更昔洛韦等抗病毒治疗。恶性疾病则尽早行全身化疗等。同时应用大剂量激素、环孢霉素、VP16、大剂量丙种球蛋白等进行免疫调节治疗。对症保肝、改善凝血功能、退热等支持治疗。

2.5疗效18例好转,死亡10例,放弃治疗并失访1例。

3.讨论

噬血细胞综合征(hemophagocyticsyndrome,HPS)又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH),是一组组织细胞增生活化伴有吞噬血细胞现象的一类综合征,以发热、肝脾肿大、全血细胞减少和组织细胞吞噬血细胞等为主要临床特征。病情进展迅速,死亡率高。目前认为其发病与免疫机制紊乱有关。[1]HPS是在原有各种遗传性或获得性免疫缺陷的基础上发病,包括原发性(遗传性)和继发性(获得性)两种(见表2)。

HPS的病情发展迅速,若不积极治疗,预后欠佳。故应重视并针对死亡的危险因素,制定相应的防治措施。临床上已表明某些患儿在疾病晚期才出现症状和体征,而且在基因筛查结果明确前,无法鉴别是原发性还是继发性。

继发性噬血细胞综合症原发病因具有多样性:感染性疾病、恶性肿瘤、白身免疫性疾病等。其中感染相关病例占大多数,并以病毒感染为主,最常见的是EB病毒,还有CMV、腺病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、流感病毒、细菌、寄生虫、病原性真菌、支原体和立克次体等[21]。感染导致NK细胞及CTLs杀伤细胞功能受损,抗原物质不能被清除,驱动T细胞及巨噬细胞持续活化。免疫功能正常患者在感染时出现继发性NK细胞及CTLs功能受损机制目前尚不清楚,有可能与高水平细胞因子有关。

恶性肿瘤也能引起继发性噬血细胞综合征,较常见的为B细胞淋巴瘤、T/NK细胞淋巴瘤,其次为急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等[2][3]。

发性HLH也与幼年型类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、代谢紊乱(赖氨酸尿性蛋白耐受不良、多发性硫酸脂酶缺乏症)、组织损伤及某些药物有关,代谢产物起何种作用或对免疫系统有何种影响还不得而知。从组织病理学上不能区分这些紊乱,故统称为抗原呈递巨噬细胞反应增生性紊乱,这些紊乱明显的标志是在网状内皮系统有噬血现象。

原发性噬血细胞综合症如未经治疗将危及生命,预后差,诊断后不治疗患儿的中位存活期小于2个月[4]。1994年国际组织细胞协会推出统一的治疗方案(HLH-94),推荐FHLH患儿在经依托泊甙(VP-16)、糖皮质激素、环孢素A(CsA)及鞘内注射等初始/维持化学-免疫治疗后应尽早行造血干细胞移植(HSCT)。因为单一的接受初始/维持化学-免疫治疗,FHLH患儿病情虽可达到缓解,但是最终仍将复发甚至导致死亡,复发的中位时间约为初始治疗后5.4月[5]。而AnnaCarinHorne[6]和SimoneCesaro[7]各自组织的研究得出HSCT后3年存活率为分别为64%和58.6%,生存率较前明显升高,部分患者的无病生存时间可长达20年。因此初始/维持化学-免疫治疗患儿后行造血干细胞移植(HSCT)是FHLH治愈的关键。此外对FHLH患儿20余年的研究发现FHLH患儿存在多种基因缺陷,更为此类患儿进行HSCT提供了强有力的证据。

参考文献:

[1]G.E.Janka,pisionofHematologyandOncology,Children'sHospital,UniversityofMunich,FederalRepubticofGermany,Familialhemophagocyticlymphohistiocytosis,EurJPediatr(1983)140:221-230

[2]JaffeES,CostaJ,FauciAS,CossmanJ,TsokosM.Malignantlymphomaanderythrophagocytosissimulatingmalignanthistiocytosis.AmJMed1983;75:741–9.

[3]FaliniB,PileriS,DeSolasI,etal.PeripheralT-celllymphomaassociatedwithhemophagocyticsyndrome.Blood1990;75:434–44.

[4]JankaGE.Familialhemophagocyticlymphohistiocytosis.EurJPediatr1983;140:221-230.

[5]BlancheS,CanigliaM,FischerA,etal.Treatmentoffamiliallymphohistiocytosis:Chemotherapyorbonemarrowtransplant?PediatrHematolOncol.1989;6:273.

[6]HorneA,JankaG,MaartenEgelerR,etal.Haematopoieticstemcelltransplantationinhaemophagocyticlymphohistiocytosis.BrJHaematol.2005;129:622-630.

[7]CesaroS,LocatelliF,LaninoE,etal.Hematopoieticstemcelltransplantationforhemophagocyticlymphohistiocytosis:aretrospectiveanalysisofdatafromtheItalianAssociationofPediatricHematologyOncology(AIEOP).Haematologica.2008;93:1694-1701.

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