【中图分类号】R544.1【文献标识码】B【文章编号】1672-5085(2009)13-0043-02
【关键词】原发性高血压胰岛素抵抗发生机制
肥胖、高血压、血脂紊乱、纤溶酶原激活抑制物(Pal-1)升高、葡萄糖耐量减低、胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症常常同时存在同一个体中，这一系列代谢紊乱综合征称为X综合征或胰岛素抵抗代谢紊乱综合征。因此认为，胰岛素与这些代谢紊乱综合征共同促进心血管疾病的发生和发展。本综述主要讨论原发性高血压与胰岛素抵抗的关系，以及胰岛素抵抗可能的发生机制。
1高血压与糖尿病在病因学上密切关联
2型糖尿病人群高血压发病率远高于年龄、性别相当的非糖尿病人群，这是医学界公认的事实。长期以来人们把糖尿病人群的高血压看作是糖尿病的后果和并发症，而且找出了高血糖可以导致高血压的许多“证据”，如：高血糖可促进肾小管重吸收钠从而使血容量增加，糖尿病肾病可至血压升高，糖化终末产物促进动脉硬化血管阻力增加使血压增高等等。但是这些理由都不能解释一个众所周知的事实：即高血压常常发生在高血糖出现之前，有许多人在出现高血压10～20年之后才发现了糖尿病。Helmrich1991年在美国白人的研究中发现高血压史是2型糖尿病的危险因素，其对糖尿病的影响作用独立于其他已知的危险因素，包括BMI。李光伟等在大庆地区随访非糖尿病人群465例6年，发现高血压人群6年糖尿病累计发病率为44.6%，是非高血压组19.7%的2倍。剔除曾用降压药物治疗者，并调整空腹血糖和肥胖程度的影响，结果显示收缩压升高20mmHg可使6年后发生糖尿病危险大为增加(0R值为1.54)。与基线值SBP为100mmHg组比较，收缩压140及160mmHg组，糖尿病的发病危险比(0R)为2.6及3.1，统计学有明显差异。高血压与糖尿病在流行病学上的并非偶然，两者在病因学上有着许多共同的基础。最有力的证据是肥胖。无论是遗传因素还是环境因素引起的肥胖都能促成高血压和糖尿病。肥胖者脂肪组织过多，对胰岛素不敏感，这种胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症是产生高血压的重要因素。心血管学界也承认原发性高血压者至少有一半同时具有胰岛素抵抗，而2型糖尿病人至少有3/4具有胰岛素抵抗，高血压和高血糖是胰岛素抵抗综合征的两项基本内容。
选择性胰岛素抵抗的理论可以比较圆满地解释高血压与糖尿病的密切关系：胰岛素是一个降血糖激素，但实际上它的生物学作用是多方面的：(1)促进糖的利用，抑制糖原异生；(2)抗脂肪组织分解；(3)促进钾、钙离子进入细胞；(4)促进肾小管重吸收钠；(5)刺激交感神经的活性；(6)促进小动脉平滑肌增生等。当胰岛素的降血糖作用受到“低抗”时，机体代偿性分泌过多的胰岛素造成代偿性高胰岛素血症，克服胰岛素抵抗，保持血糖不升高。胰岛素抵抗的选择性，使胰岛素对糖代谢作用受到削弱时，胰岛素致血压升高的作用未减少。高胰岛素血症通过其对交感神经的兴奋，促进肾小管重吸收钠及促小动脉内膜增生等作用引起血压升高。即胰岛声抵抗在血糖不升高的阶段已能使血压升高。
近年来分子生物学的研究结果也证实高血压和糖尿病病因学的联系。G蛋白133基因C825T多态性与原发性高血压相关，不同基因亚型的人群高血压患病危险有3倍之差。这一基因引起血压升高的机理为：增加机体的盐敏感性，促进肾小管重吸收钠，促进钠离子进入细胞，通过增加血容量和血管对加压物质的反应而升高血压。而这一与高血压密切相关的基因也与肥胖及胰岛素抵抗相关。另一个与糖尿病相关的基因Calpainl0GG亚型也与高血压家族史密切相关，该基因携带者胰岛素介导的葡萄糖代谢率下降。因此不难理解胰岛素抵抗是原发性高血压和2型糖尿病共同的发病基础之一。
2细胞内离子代谢异常在胰岛素抵抗发生中的作用
部分高血压病存在胰岛素抵抗，并与动脉粥样硬化、冠心病、肥胖、血脂紊乱成聚集分布。近年认为，胰岛素抵抗是造成聚集分布的中心环节。胰岛素抵抗发生机制尚不清楚，凡影响胰岛素结合的因素、胰岛素受体、葡萄糖转运体、糖代谢酶任一环节障碍均可能导致胰岛素抵抗。有研究提示，胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、生长激素(GH)、细胞膜胰岛素受体水平、细胞内镁和钙代谢的异常等可能与胰岛素抵抗发生有关。
有学者认为，细胞内镁离子减低和钙离子升高是部分高血压胰岛素抵抗的联系环节。田红燕等研究显示，高血压组与正常血压对照组相比，红细胞中钙离子含量增加，红细胞中镁离子含量减低，24小时尿镁排泄量减少，与文献报道一致。相关分析发现，红细胞胰岛素低亲和受体水平与红细胞内镁离子、24小时尿钙、镁排泄量正相关，多元回归分析发现其与红细胞内镁离子含量和24小时尿钙排泄量之间存在依存关系。并且红细胞内镁离子与胰岛素抵抗相关。该研究结果高度提示，镁、钙代谢障碍是影响高血压胰岛素抵抗红细胞膜胰岛素低亲和受体水平下调的重要因素，并支持镁离子降低是高血压与胰岛素抵抗联系中心环节的假说，其发生机制尚需进一步研究。
3内皮在胰岛素抵抗中的作用
内皮调节血管结构、功能和代谢。大多数内皮功能实现是通过内皮旁分泌血管活性物质作为载体。尤其是内皮源舒张因子(endothelial-derivedrelaxingfactor，EDRF)的发现，进一步深化了人们对心血管疾病机制的认识。原发性高血压、冠心病和糖尿病患者常伴随有胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症。胰岛素抵抗是指胰岛素调控葡萄糖代谢能力受到抑制，其机制仍未明了。近几年胰岛素和EDRF的关系研究备受关注，提示了一种新的胰岛素抵抗机制。
1980年，Fumhgott和Zawadski首先发现了ERDF现象。过去十几年的研究表明，EDRF是调节血管张力的主要内源因子，其化学本质是一氧化氮(内皮源一氧化氮，ED-NO)或密切相关的亚硝基复合物。由L-精氨酸作底物，通过内皮细胞产生的一氧化氮合酶(eNOS)催化合成。内皮合成的NO扩散入其下的平滑肌细胞，激活鸟苷酸环化酶，加强环鸟苷酸生成。环鸟苷酸引起细胞内钙离子浓度降低、血管扩张。ENOS是内皮以L-精氨酸为底物合成NO的限速酶，活性为Ca2+/钙调蛋白依赖性，乙酰胆碱能通过提高内皮细胞内Ca2+浓度，激活钙调蛋白，进而激活eNOS。血管内皮细胞尤其是小血管和毛细血管内皮上，有广泛的胰岛素和胰岛素样生长因子受体。胰岛素与内皮上受体结合，导致了内皮对胰岛素的跨膜转运。而且，由于胰岛素与内皮上受体结合所诱发的受体酪氨酸激酶激活，激活的酪氨酸激酶通过某些未明了的途径和信号，直接激活eNOS或者通过磷酸化钙调蛋白进而激活eNOS，合成和释放NO，舒张血管，加强了胰岛素自身和葡萄糖到组织细胞的运输和代谢。所以，胰岛素的血管效应可能以某种方式相互协同。事实上，胰岛素转运葡萄糖过程中一必须效应分子P13-激酶的抑制剂Wortmanin能使胰岛素刺激培养的脐静脉内皮产生的NO减少50%，也说明胰岛素的糖代谢和ED-NO产生享有一共同通道。这些胰岛素信号转运途径在不同病理情况下(如高血压)有不同的改变。
4胰岛素的血管效应和IR
胰岛素敏感性与年龄、基础代谢指数和最大有氧代谢能力有关。在健康群体，变化范围高达3倍。对一组19个健康志愿者，肱动脉内灌注各种血管活性物质，以观察ED-NO产生和胰岛素敏感性关系，发现在正常血糖高胰岛素血症钳夹期间，胰岛素敏感性和平均L-NMMA反应正相关(r=0.52，P<0.05)，与去甲肾上腺素(r=0.14，P＝NS)，乙酰胆碱(r=0.15，P：NS)等反应无关。实验结果提示：基础条件下ED-NO产生和胰岛素敏感性间存在着特异的胜利联系，依此提出3种假说：(1)内皮基础NO下降-组织血流下降-组织胰岛素敏感性下降，(2)胰岛素敏感性下降-内皮基础NO下降；(3)基因和环境改变-内皮基础NO下降和胰岛素敏感性下降。第一和第二两种学说说明基础ED-NO产生和胰岛素敏感性可能存在因果联系。但是，Seherrer采用相似的研究方法即发现，在正常血糖高胰岛素钳夹期间，肱动脉内灌注L-NMMA并不影响及组织对葡萄糖吸收和氧化，表明胰岛素舒张血管效应本身并不是骨骼肌肉葡萄糖吸收的主要决定因素，即ED-NO产生和胰岛素敏感性无关。相互矛盾现象的原因，尚不清楚。
原发性高血压常伴有IR和内皮依赖的舒张血管效应受抑。IR的原因之一是生理浓度和胰岛素刺激骨骼肌细胞排泄葡萄糖能力的缺陷，内皮依赖的舒张血管效应受抑，可能由于ED-NO释放减少或者破坏加强。分子水平研究表明，内皮eNOS-nNNA蛋白质表达在不同的器官组织可能减少或不变。
5结语
胰岛素抵抗是原发性高血压发病机制之一已是公认的事实。探究胰岛素抵抗的发病机制，对于防治高血压病，预防和降低心血管事件，无疑有着重大而深远的意义。