导读:本文包含了查耳酮类衍生物论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:查尔酮衍生物,多发性硬化,实验性自身免疫性脑脊髓炎,转录因子
查耳酮类衍生物论文文献综述
刘蓓[1]（2019）在《新型查耳酮衍生物MW-9抗实验性自身免疫性脑脊髓炎的作用及机理研究》一文中研究指出目的:基于前期本课题组抗炎活性筛选结果,进一步研究新型查耳酮衍生物MW-9抗炎作用及防治多发性硬化的作用机理,为开发具有自主知识产权新型查耳酮衍生物MW-9候选药物提供科学依据。方法:1.体外研究部分,构建小鼠巨噬细胞株Raw264.7炎症细胞模型和原代巨噬细胞模型,MTT法检测MW-9对炎症细胞细胞毒性作用;采用Griss方法检测MW-9对炎症细胞模型NO产生的影响;Western blot法测定MW-9对NF-kB信号通路磷酸化状态水平。2.体内实验,采用MOG35-55诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型,Knoz评分法评价治疗作用,HE染色法观察小鼠脊髓病理损伤程度;ELISA法检测细胞培养上清中IL-17A、IFN-g和TGF-b产生浓度;基因芯片和q-PCR法检测EAE小鼠脊髓组织中细胞因子和趋化因子mRNA的表达情况。流式细胞术检测淋巴细胞表面标志(CD25、CD44、CD11b、Gr1)及T细胞亚群细胞(Th17、Th1细胞和Treg细胞)比例。3.体外Th17分化实验,采用免疫磁珠阴性选择分选CD4~+T细胞细胞。在Th17极化条件下,诱导初始T细胞向Th17细胞分化,流式细胞术检测Th17细胞(IL-17A)表达水平。结果:1.体外实验结果显示,新型查耳酮衍生物MW-9显着抑制NO的产生,其CC_(50)和IC_(50)分别为11.24mg/ml和5.37mg/ml,Western blot法检测发现MW-9药物干预显着抑制NF-kB磷酸化水平。2.与模型组比较,新型查耳酮衍生物MW-9显着降低EAE小鼠的临床评分,改善脊髓病灶的病理损伤和炎症浸润;ELISA法检测结果显示,MW-9药物干预组小鼠淋巴细胞培养上清IFN-g和IL-17A低于模型组,其中IL-17A差异具有显着性意义(P<0.05);流式细胞术结果显示,MW-9药物干预显着降低CD11b~+Gr1~+中性粒细胞比例(P<0.05),显着下调Th17细胞(CD4~+IL-17A~+)表达水平(P<0.05),然而对Th1细胞(CD4~+IFN-g~((10)))和Treg细胞(CD4~+Foxp3~+)比例无明显的影响(P>0.05)。3.基因芯片结果显示,于模型组相比,MW-9干预组小鼠脊髓组织中的细胞因子以及趋化因子都有明显的下调;荧光定量PCR验证结果显示,于模型组相比,MW-9干预组小鼠脊髓组织的炎症因子和趋化因子的表达低于模型组小鼠,其中转录因子STAT1、STAT4以及趋化因子CCR2差异具有显着性意义(P<0.05)。4.MW-9药物干预显着抑制初始T细胞向炎症性Th17细胞分化,差异有显着性意义(P<0.05)。结论:1.新型查耳酮衍生物MW-9具有显着的抗炎作用,其作用机制可能与抑制NF-kB通路磷酸化有关。2.新型查耳酮衍生物MW-9具有显着抗多发性硬化作用,其作用机制可能与抑制炎症性Th17细胞分化和下调趋化因子的表达有关。(本文来源于《云南中医药大学》期刊2019-05-01）
康璐[2]（2018）在《香豆素查耳酮杂合衍生物的合成及对胆碱酯酶作用的研究》一文中研究指出阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)又称老年痴呆症,是发生在老年期及老年前期的一种中枢神经系统原发性退行性疾病。尽管关于其发病机制有多种学说并存,但随着近年来以β-淀粉样蛋白、5HTR6和BACE1为靶点的AD新药开发的失败,使得乙酰胆碱酯酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitors,AChEI)类药物依然是治疗AD的首选药物。临床实验证明,AChEI在缓解AD患者认知功能障碍方面的疗效是确切的。但是,目前上市的胆碱酯酶抑制剂药物存在着肝毒性、心脏毒性等方面的副作用,故研制活性好,选择性高,毒副作用低的AChEI仍是目前研发抗AD药物的目标之一。在前期研究中,本课题组发现含有查耳酮结构的卡瓦胡椒素B含氮衍生物对乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)有较好的抑制活性,在此基础上,对卡瓦胡椒素B进行结构简化和修饰,设计合成一系列广泛存在于天然产物中的查耳酮类、阿魏酸类及肉桂酸类含氮衍生物,活性测定结果显示这一系列化合物都是很强的AChEI。因此,从天然产物中寻找AChEI是一种有效的方法之一。香豆素类是自然界普遍存在的一类天然产物,有着广泛的生物活性。拼合原理(Combination principles)是指将两种药物的基本结构拼合在一个分子中,或将两者的药效基团兼容与一个分子中,拼合而成的新分子常兼具有两者的性质,取长补短,强化药理作用。因此,我们运用拼合原理,把香豆素和查耳酮的母核结构进行拼合,形成香豆素查耳酮,以期该类杂合分子能够同时与AChE的催化活性部位和外周阴离子部位两个位点结合,提高对AChE的抑制活性。(1)设计并合成一系列具有不同取代位置的含叔胺侧链或烷基侧链的香豆素查耳酮杂合衍生物,研究改变化合物侧链的类型及取代位置对抑制AChE活性的影响。并进一步设计在叔胺侧链相邻的位置引入甲氧基或在叔胺相邻的碳原子上引入羰基,使其在结构上形成酰胺侧链的衍生物,初步探索空间位阻的引入对化合物生物活性的影响。经过活性测定,筛选出活性最好的衍生物进行关环反应,研究环合产物对生物活性之间的变化关系。活性数据显示,含有叔胺侧链的衍生物全部大于烷基侧链的衍生物,证明叔胺侧链对此类化合物生物活性有着至关重要的作用。当叔胺侧链相同时,总体上来看,化合物生物活性的变化规律为:4’-取代基>3’-取代基>2’-取代基,对抑制BuChE的生物活性的变化规律为:2′-取代基>3′-取代基>4′-取代基。当侧链相同时,则取代基类型对化合物的AChE抑制活性有明显的规律:四氢吡咯基>二甲氨基>哌啶基>二乙氨基>吗啉基>异丙基>异丁烯基。其中对AChE抑制活性最好的化合物是D_(5e)(IC_(50)=0.15±0.01μmol/L,选择性为27.40);而在叔胺基侧链临位引入甲氧基后,除了化合物D_(12m)(IC_(50)=0.37±0.02μmol/L)活性增强外,其他引入甲氧基的化合物活性均出现下降。变化规律为:无甲氧基>一个甲氧基>两个甲氧基,BuChE的抑制活性活性变化规律为:引入一个甲氧基>未引入甲氧基>引入两个甲氧基;在叔胺临位引入羰基结构后,大部分化合物的酶抑制活性基本消失(IC_(50)>500μmol/L)。在衍生物结构中进行环合后,化合物活性有所降低,证明丙烯酮柔性结构能够增强对AChE抑制活性。杂环类衍生物D_(14n)对AChE有最好的抑制活性(IC_(50)=0.36±0.02μmol/L)。(2)合成了一系列含有不同叔胺取代基、不同取代位置的4-戊二烯-3-酮类衍生物,进一步探究香豆素查耳酮含氮衍生物对AChE抑制作用的构效关系。实验结果表明,该类化合物相对于香豆素查耳酮类杂合衍生物的活性普遍下降。当其叔胺侧链位置相同时,生物活性规律为:四氢吡咯基>二甲氨基>哌啶基;当叔胺基团相同时,取代基位置对化合物活性影响的规律为4’-取代>3’-取代>2’-取代,与香豆素查耳酮杂合衍生物的规律相同。其中,化合物E_(3e)对AChE的抑制活性最高(IC_(50)=0.76±0.03μmol/L)。(3)利用MOE 2014进行分子对接实验研究,探索化合物与AChE的叁维结合方式,以便辅助解释结构差异对生物活性的影响。分子对接实验结果与化合物活性测定结果基本相符。(本文来源于《湖南大学》期刊2018-05-20）
王萌雅[3]（2018）在《新型吲哚基查耳酮衍生物诱导肝癌细胞凋亡的相关机制研究》一文中研究指出肝癌是世界上最常见的癌症之一,也是癌症死亡的第叁大常见原因。肝癌在全球范围内患病率很高,其中东亚,非洲等发展中国家的肝癌发病率位居全球前列。肝脏是一种易受氧化损伤影响的器官。当ROS过多时,动态平衡将受到干扰,导致氧化应激。氧化应激在肝脏疾病的发生和发展过程中起着至关重要的作用。高水平的氧化应激导致氨基酸残基的氧化修饰,从而诱导DNA突变和细胞凋亡。细胞凋亡被广泛认为是大多数肝损伤的形式。细胞内线粒体代谢紊乱或活性氧(ROS)过度引起线粒体损伤,导致细胞色素C释放和caspase-3活化,从而激活caspase级联反应。目前肝癌的主要治疗手段包括物理疗法与化学治疗。在治疗过程中,患者会出现多种不良反应以及耐受性降低,因而迫切的需要治疗肝癌的新型的毒性较低治疗剂。化学治疗药物通过触发杀死癌细胞细胞凋亡在抗肿瘤中发挥着重要作用。因此,新的治疗靶点的发现与研究,为治疗肝癌提供一种新的合理的方法。小分子作为抗癌药物具有克服耐药性的特点,改善癌症患者的预后和生存,其可以作为癌症的新治疗方法。许多研究表明吲哚基衍生物及查耳酮衍生物都具有抗肿瘤和促癌细胞凋亡的作用。由此,我们猜测吲哚基查耳酮衍生物可能也是一种抗癌药物。本研究对吉林大学化学学院合成了一系列吲哚基查耳酮衍生物进行体外细胞毒性筛选。我们发现筛选出的化合物5h2c对肝癌细胞具有有效的细胞毒性。随后我们通过MTT细胞增殖实验进一步验证5h2c抑制HepG2和PLC/PRF/5两种肝癌细胞增殖。流式细胞术检测线粒体膜电位及DCFH-DA荧光探针检测细胞内活性氧结果显示,5h2c能够改变线粒体膜电位和诱导ROS的生成。除此之外,通过流式细胞周期实验以及流式凋亡实验,证实了5h2c能引起肝癌细胞G0/G1期阻滞,并促进肝癌细胞凋亡。同时我们从Transwell实验和伤口愈合实验结果中发现,5h2c能够抑制HepG2和PLC/PRF/5细胞的迁移。接着我们选用凋亡阵列试剂盒用以寻找5h2c诱导肝癌细胞凋亡的分子靶点。检测结果显示5h2c能够引起多种蛋白质差异表达。Bcl-2家族蛋白和热休克蛋白是由5h2c诱导变化最为显着两种的蛋白质。我们对Western blot结果分析发现,5h2c能够增加Bax/Bcl-2比值,抑制热休克蛋白的表达,引发线粒体和死亡受体介导的凋亡。此外,我们还通过建立了肝癌细胞裸鼠异种移植瘤模型,证实5h2c抑制体内肝癌肿瘤进展。与此同时,5h2c处理后并未引起裸鼠体重显着变化也没有产生副作用。综上所述,5h2c可能是一种治疗肝癌的潜在抗癌候选药物。(本文来源于《吉林大学》期刊2018-05-01）
耿江[4]（2017）在《含氮查耳酮衍生物孪药的合成及对胆碱酯酶作用的研究》一文中研究指出查耳酮(Chalcone)是一类存在于多种植物中的天然黄酮类化合物,具有很多重要的生物活性。近年来,许多研究者将目光聚集在这一类化合物上,取得了不少重要进展,本实验室在这几年陆续对这类化合物进行了构效关系方面的探索,如:将卡瓦胡椒素-B的结构进行简化,设计合成出一系列3'-叔胺烷氧基查耳酮类衍生物。以查耳酮为母核,合成出一系列4'-叔胺烷氧基查耳酮类衍生物和卤代查耳酮含氮衍生物并进行了构效关系的研究。本课题在上述研究基础上以乙酰胆碱酯酶双中心理论和孪药的设计原理设计并合成了一系列在查耳酮两端不同位置含不同叔胺基团和不同长度亚甲基链的查耳酮衍生物,并进行了其对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制作用的构效关系初步研究。本论文主要进行了以下几方面的工作:1、合成了一系列含不同长度亚甲基侧链的4,4'-二叔胺烷基查耳酮衍生物,构效关系研究的结果表明:所合成化合物对乙酰胆碱酯酶存在不同程度的抑制活性,但作为前体化合物的4,4'-二羟基查耳酮却没有相应的乙酰胆碱酯酶抑制活性,从而可以证实所合成化合物的末端叔胺取代基团为增强AChE抑制活性所必须的基团。后面所进行的关于构效关系的研究显示出不同末端叔胺取代基对这些化合物的AChE抑制活性的生物活性影响规律为:四氢吡咯基>哌啶基>二甲氨基。当末端取代基相同,不同链长的侧链取代时对化合物的AChE抑制活性的增强影响规律为:碳链长度为2时活性远大于其它化合物。化合物3a,3b和3c具有最强的AChE抑制活性和最高的AChE选择性。其IC50值分别达到0.16μmol/L、0.047 μmol/L 和 0.093 μmol/L。2、合成了一系列具有不同取代位置的高活性二叔胺乙氧基查耳酮衍生物,构效关系研究的结果表明:在所有叁个位置,邻(2,4'-)、间(3,4'-)和对(4,4'-)位化合物中,间位化合物具有最高活性,在叁种取代基(二甲氨基,四氢吡咯基和哌啶基)中,四氢吡咯取代的化合物有最优活性,所以当取代基位于间位,侧链为2-四氢吡咯乙氧基取代时,可得到具有最高活性化合物16b,其IC50为0.031μmol/L,是利斯的明的354倍。3、使用分子模拟对接软件探索了部分高活性4,4'和全部的2,4'-与3,4'-二叔胺烷氧基查耳酮的衍生物与乙酰及丁酰胆碱酯酶结合的类型和方式。实验的结果显示:具有高AChE抑制活性的化合物能同时与酶催化中心(CAS)和外周阴离子部位(PAS)的氨基酸结合,结合位点有四个,但较低活性的化合物一般只有两个甚至更少的结合位点。上述分子对接结果可部分解释化合物对胆碱酯酶抑制作用强度的差别。(本文来源于《湖南大学》期刊2017-05-25）
刘林波[5]（2017）在《查耳酮及其环合衍生物的合成及对胆碱酯酶的作用研究》一文中研究指出乙酰胆碱酯酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitors,AChEI)的研究与开发一直是寻找抗老年痴呆症(Alzheimer's disease,AD)药物的热点研究领域,临床研究表明,AChEI在缓解AD患者的认知功能障碍方面已有确切的疗效,而近年来以β-淀粉样蛋白、5HTR6和BACE1为靶点研发的抗AD新药均以失败而告终,故以AChE为靶标,研制新型的乙酰胆碱酯酶抑制剂仍是目前研发AD药物的有效途径之一。在前期研究中,课题组发现含查耳酮骨架的卡瓦胡椒素B含氮衍生物对乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)有较好的抑制活性,随后合成一系列对胆碱酯酶有不同程度抑制活性的含叔胺侧链的查耳酮类、卤代查耳酮类及含杂环的查耳酮类衍生物,构效关系研究表明,此类衍生物的芳香环种类、叔胺基团的种类及碳链长度均可影响衍生物对AChE的抑制活性,而课题组尚未研究丙烯酮结构的环合方式及叔胺侧链的取代位置对化合物生物活性的影响。故本课题于查耳酮母核的不同位置引入叔胺侧链,并将α,β不饱和酮环合成五元或六元杂环,进一步研究丙烯酮的环合方式、叔胺侧链的取代位置和种类对胆碱酯酶抑制活性的影响。探究其构效关系,以便筛选出高活性高选择性的AChE抑制剂。本论文主要包括以下几个方面的内容:(1)设计并合成一系列具有不同位置取代的含叔胺侧链的查耳酮类衍生物,并优选出活性最好的衍生物进行链长与生物活性之间的构效关系研究。为探究不饱和酮是否为生物活性必需基团,利用水合肼及盐酸羟胺对其进行关环,合成了一系列的杂环类衍生物。构效关系研究表明,叔胺侧链为生物活性必需基团,而α,β-不饱和酮结构为非必需基团。当叔胺侧链的取代位置相同时,其种类对化合物的AChE抑制活性规律为四氢吡咯基>哌啶基>二甲氨基>二乙氨基>吗啉基。其中查耳酮类衍生物B4e对AChE有最好的抑制活性和选择性(IC50=1.96±0.09 μmol/L,选择性为2.93),杂环类衍生物B12e对AChE有最好的抑制活性和选择性(IC50=1.64±0.01μmol/L,选择性为3.02)。若二氢吡唑环上引入甲酰基或乙酰基等侧链则其对AChE的抑制活性降低,其降幅分别为13.8、10.6倍。(2)设计并合成了 一系列叔胺侧链不同位置取代的邻羟基查耳酮类衍生物,并通过催化关环及还原等方法合成了一系列的黄酮、二氢黄酮及黄烷-4-醇类衍生物,以便进一步探究这类AChE抑制剂的更优构象。构效关系研究表明,丙烯酮结构的环合方式对胆碱酯酶的抑制活性有显着的影响,对AChE的抑制活性规律为:黄烷-4-醇类<二氢黄酮类<查耳酮类<黄酮类,对BuChE的抑制活性则当叔胺侧链在3'位时有:黄烷-4-醇类<查耳酮类<二氢黄酮类<黄酮类;当取代基团在4'位时有:黄烷-4-醇类<二氢黄酮类<查耳酮类<黄酮类。叔胺基团的取代位置对胆碱酯酶的抑制活性呈现明显的规律:对AChE抑制活性规律为2'-取代基<3'-取代基<4'-取代基,而对BuChE的抑制活性规律则相反为4'-取代基<3'-取代基<2'-取代基。叔胺基团的体积大小亦显着影响衍生物对AChE的抑制活性,除个别现象外,含有哌啶基和四氢吡咯基的化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性比相应的二甲氨基和二乙氨基的活性高。其中化合物G3e、G3d和G3b对AChE有最强的抑制活性和选择性,其IC50值分别为0.43±0.03 μmol/L(选择系数:7.14)、0.42±0.04μmol/L(选择系数:7.79)和 0.54±0.01μmol/L(选择系数:24.98)。(3)利用分子对接软件,进一步研究化合物与AChE蛋白的叁维结合方式,以便验证本课题设计思路的正确性,同时辅助解释结构差异对生物活性的影响。分子对接实验表明,研究对象可同时与AChE蛋白的催化活性中心(CAS)及外周阴离子部位(PAS)相互作用,在CAS区域主要是可质子化氮与Trp84通过cation-π发生相互作用,在PAS区域主要是芳香环与氨基酸残基的苯环并行产生π-π堆积。将丙烯酮结构连接成环后,该杂环亦可通过π-π堆积或氢键与AChE相互作用,从分子层面上解释了α,β-不饱和酮并非活性必需基团。酶动力学实验表明,研究对象均符合混合型抑制剂的特性,与分子对接实验结果相符合。(本文来源于《湖南大学》期刊2017-05-25）
谭娟,黄微,陈善龙,岳源[6]（2016）在《熊果酸衍生物与查耳酮缀合物的合成及抗炎活性》一文中研究指出以熊果酸、对羟基苯乙酮和芳醛为原料,合成了一系列熊果酸衍生物-查耳酮缀合物,均未见文献报道,其结构均通过IR、~1H NMR、~(13)C NMR和HR-MS进行确认。通过建立二甲苯致小鼠耳廓肿胀和角叉菜胶大鼠足跖肿胀炎症模型,探讨了熊果酸衍生物-查耳酮缀合物的体内抗炎作用。结果表明,熊果酸衍生物-查耳酮缀合物皆有抗炎活性,部分化合物的活性与熊果酸相比均有提高。其中,1-烯-3-氧代熊果酸-查耳酮缀合物(6a~6g)的抗炎活性强于3-氧代熊果酸-查耳酮(5a~5g)和3-烯熊果酸-查耳酮(7a~7g)缀合物。(本文来源于《药学学报》期刊2016年06期）
董良润[7]（2016）在《含1,1-二氯丙烯的查耳酮类衍生物的合成及生物活性研究》一文中研究指出本文将具有广泛生物活性的查耳酮类化合物引入到1,1-二氯丙烯类化合物中,再与硝基甲烷发生迈克尔加成反应,设计、合成了26个新型含1,1-二氯丙烯的查耳酮类衍生物7a-7z,所有目标化合物都通过1H NMR、13C NMR、IR和元素分析进行结构表征;通过半叶枯斑法,筛选出一系列较高活性化合物,并与TMV CP之间的相互作用进行了初步研究。本论文的工作总结概括如下:1.以天然产物查耳酮为先导化合物,通过Michael加成反应引入硝基甲烷,然后通过醚键连接啶虫丙醚中间体,合成得到了26个新型含1,1-二氯丙烯的查耳酮类衍生物7a-7z。2.采用半叶枯斑法,以烟草花叶病毒(TMV)为测试对象、宁南霉素为对照药剂,测试浓度为500 mg/L,完成了26个目标化合物的生物活性测试,结果表明,化合物具有较好的抗TMV活性,其中化合物7s抗TMV的保护活性为76.61%,与宁南霉素相当(77.82%);化合物7g、7h、7m、7n、7w、7z的钝化抑制率分别为93.15%、94.88%、93.51%、92.96%、94.02%、93.15%,与宁南霉素相当(94.13%);并进一步测试了目标化合物抗TMV钝化活性的EC50值,其中化合物7h(EC50=45.6μg/mL)对TMV的钝化活性与宁南霉素相当(EC50=46.9μg/mL)。3.采用微量热泳动仪(MST)、荧光光谱法,以化合物7h为测试对象,进一步探究化合物与TMV CP之间的相互作用,结果表明,化合物7h与TMV CP之间具有较强(微摩尔级)的结合作用。(本文来源于《贵州大学》期刊2016-06-01）
杨芳[8]（2016）在《香豆素基查耳酮衍生物的合成及其荧光性能的研究》一文中研究指出香豆素-查耳酮类化合物因其结构中π轨道的重叠和电荷分布的离域导致了电子云密度的高迁移率。其次,在查耳酮的芳基环上引入吸电子基团或供电子基团,可以提高在基态或激发态的非对称电子分布,大大提高了其荧光性能。因其在农药、光学增白剂、化妆品和食品添加剂中的广泛应用,香豆素-查耳酮衍生物的合成引起了化学家的重视。基于此,本论文合成了叁个系列的香豆素-查耳酮衍生物,并且初步探讨了分子结构的变化对其荧光性能的影响。论文主要包括叁个部分:第一部分首先介绍了香豆素基查耳酮作为荧光增白剂、激光染料以及在抗肿瘤,抗疟疾,抗真菌和抗病毒等方面的应用。然后总结了香豆素基查耳酮的合成方法,如溶液合成法、微波合成法、绿色合成法等。第二部分研究内容:首先以水杨醛和乙酰乙酸乙酯为原料,通过Knoevenagel反应得到3-乙酰基香豆素,再和不同的取代苯甲醛通过Claisen-Schmidt反应得到香豆素基查耳酮2a-2f和8a-8c。其次,以4-二乙胺基水杨醛为原料,通过Wittig反应和甲酰化反应得到3-醛基香豆素,再和不同的取代苯乙酮通过Claisen-Schmidt反应得到了香豆素基查耳酮衍生物6a-6d。以上所合成的香豆素基查耳酮中,2a-2d和对应的6a-6d互为同分异构体,前者为1-香豆素基-3-苯基丙烯酮类化合物,后者为1-苯基-3-香豆素基丙烯酮类化合物,它们具有相似的分子结构,只是丙烯酮的羰基和双键位置发生了互换。以上化合物的结构通过IR、NMR、MS等方法进行了表征。第叁部分研究内容:通过测定上述合成的叁个系列香豆素基查耳酮衍生物的紫外-可见吸收光谱、荧光发射光谱和荧光量子产率,对其分子结构与光学性能的关系进行了初步探索。相对于母体3-乙酰基香豆素和3-醛基香豆素,叁个系列的化合物都是在其母体结构上引入了带有不同取代基的查耳酮结构,使得化合物的共轭延伸,因此紫外-可见吸收光谱和荧光发射光谱都发生了红移。而同系列的香豆素基查耳酮之间相比,苯环上取代基的不同对化合物的吸收和发射光谱的影响并不明显。但是化合物2a-2d与对应的异构体6a-6d相比,后者的紫外-可见吸收光谱和荧光发射光谱都发生了明显红移,并且荧光量子产率有了明显提高。这说明化合物6a-6d可能比化合物2a-2d的分子平面性更好,也可能具有更好的分子内电荷转移性质。(本文来源于《兰州交通大学》期刊2016-05-01）
刘贤军[9]（2015）在《4’-叔胺烷氧基查耳酮衍生物的合成及对胆碱酯酶作用的构效关系研究》一文中研究指出阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)属于神经性老年性痴呆症,是一种慢性进行性中枢神经系统退行性疾病,主要症状表现为认知和记忆等功能出现障碍,据估计全世界65岁以上的人口中有5%患有此病。“胆碱能缺失学说”是目前关于AD发病机制最为广泛认可的病理学说,此学说认为患者大脑内乙酰胆碱的缺失造成了患者认知和记忆等功能的降低,为AD发病的关键性病因。目前,根据此学说所研发的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物仍为临床治疗AD的主要药物。查耳酮是一种广泛存在于自然界的类黄酮天然产物,由于其分子结构具有较大的柔性,能与多种受体结合,具有多方面的生物活性。近些年来,研究人员对该类化合物的生物活性进行了广泛深入的研究,取得了很大发展。我们在实验室开展的关于查耳酮-卡瓦胡椒素B曼尼希碱衍生物研究的基础上,保留查耳酮的母体结构,通过引入一系列末端叔胺取代基,合成了系列4′-叔胺烷氧基查耳酮衍生物,并研究了其对胆碱酯酶的作用,以期能筛选出对乙酰胆碱酯酶具有强抑制活性的潜在化合物。本论文主要有以下几方面的工作:(1)合成一系列不同链长(n=2-6)的4′-直链叔胺烷氧基查耳酮化合物,活性测定结果表明化合物对胆碱酯酶均有不同程度的抑制活性。构效关系研究表明含有二甲胺基和二乙胺基的化合物,对乙酰胆碱酯酶抑制活性的变化规律是随着链长的增加,活性逐渐减低。而含有二正丙胺基和二正丁胺基的化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性则是随着链长的增长,活性先增高后降低,当链长为4时,活性最高。酶动力学实验显示化合物和酶的作用方式为混合型抑制,同时分子对接实验不仅从分子水平上解释了化合物产生高低抑制活性的原因,而且也证实了化合物可同时与酶的PAS和CAS发生结合,油水分配系数的测定结果则初步表明化合物有较好的透血脑屏障能力。(2)合成一系列不同链长(n=2-6)的4′-环状叔胺烷氧基查耳酮化合物,活性测定结果显示化合物对胆碱酯酶均有不同程度的抑制活性,活性最强化合物的IC50值达到10-7数量级,表明引入某些环状叔胺取代基比引入直链叔胺取代基,对化合物乙酰胆碱酯酶抑制活性的增强效果更强。构效关系研究结果表明对于含有吡咯基、哌啶基和邻甲基哌啶基的化合物,对乙酰胆碱酯酶抑制活性的变化规律是随着链长的增加,活性逐渐减低。酶动力学实验表明化合物和酶的作用方式为混合型抑制,同时分子对接实验不仅从分子水平上解释了化合物产生高低抑制活性的原因,而且也证实了化合物可同时与酶的PAS和CAS发生结合,油水分配系数测定的结果则初步表明化合物有一定的透血脑屏障能力。(3)为了考察查耳酮的丙烯酮柔性结构对化合物的胆碱酯酶抑制活性的影响,对前两部分实验筛选出的高活性化合物的丙烯酮结构进行改造,合成出查耳酮二氢吡唑类衍生物。活性测定结果表明改造后的二氢吡唑类化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性有很大程度的降低,分子对接实验显示二氢吡唑类化合物与酶只有两个结合位点,证明查耳酮的丙烯酮柔性结构为增强乙酰胆碱酯酶抑制活性的重要结构。(本文来源于《湖南大学》期刊2015-05-20）
周超[10]（2015）在《卤代查耳酮衍生物的合成及其对胆碱酯酶作用的初步研究》一文中研究指出阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD),俗名老年痴呆症,是一种以进行性认知功能障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退化性疾病。主要症状表现为进行性记忆减退、失语和行为障碍,最终导致患者完全丧失生活自理能力。它的发病机制复杂且多样化,而胆碱能缺失的学说是较早被公认的,且依据该学说所研发乙酰胆碱酯酶抑制剂已经是目前临床上治疗AD的主要药物。查耳酮是在自然界中广泛存在的类黄酮化合物,且具有多种生物活性。本课题是基于课题组之前成果之上的一个纵向扩展。综合之前的研究成果,基于卤原子往往能提高化合物生物活性的特点,本课题设计合成了一系列氯代查耳酮含氮衍生物和氟代查耳酮含氮衍生物,以及进一步环合得到的卤代二氢吡啶类衍生物,并对其生物活性进行了初步的探究,以期在之前研究成果上有新的发现和突破。本论文包括以下几方面的内容:(1)设计并合成了一系列的氯代查耳酮和氟代查耳酮含氮衍生物,以及各活性较强衍生物的环合物。整个合成实验步骤及操作简便,且产量较高,副产物较少,利用了1H NMR,红外等手段对各目标化合物进行了结构表征。(2)对目标化合物进行胆碱酯酶活性检测,并对筛选出的高AChE活性化合物做对AChE的酶动力学实验。实验结果表明氯代查耳酮衍生物和氟代查耳酮衍生物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶均有不同程度的抑制活性,且相对于原不含卤素取代的查耳酮衍生物对AChE活性有不同程度的提高,其中氯代化合物B3L和氟代化合物B3l在同系列化合物中乙酰胆碱酯酶抑制活性最高,IC_(50)值分别达到了0.17μM和0.20μM,且二者均是同系列衍生物中最具选择性乙酰胆碱酯酶抑制作用的化合物,其丁酰胆碱酯酶的IC_(50)与乙酰胆碱酯酶的IC_(50)的比值分别达到了653和65。然后我们对B3L和B3l进行酶动力学实验,结果表明它们对乙酰胆碱酯酶均表现为混合型抑制作用。(3)我们使用MOE2008软件进一步从分子水平研究目标化合物与AChE蛋白分子的结合方式,分子模拟结果表明各氟代、氯代查耳酮衍生物及二氢吡唑衍生物均能同时与酶催化中心(CAS)和外周活性位点(PAS)结合,为双重位点的乙酰胆碱酯酶抑制剂,与酶动力学的实验结果相符。(4)为探究卤代查耳酮衍生物透过血脑屏障的能力,我们利用HPLC法测定了目标产物的油水分布系数(log P)。结果显示所有目标化合物的log P值均处于2.0±0.7范围内,符合化合物透中枢血脑屏障对log P的要求。此外,卤代查耳酮二氢吡唑衍生物对AChE的活性检测结果表明所有化合物均表现出良好的AChE抑制活性,但相比原氯代查耳酮衍生物(C_(1A)-C_(1D))及氟代查耳酮衍生物(C_(1a)-C_(1d))的AChE抑制活性有不同程度的降低,由此可推测查耳酮的柔性丙烯酮结构为增强AChE抑制活性的必须结构。(本文来源于《湖南大学》期刊2015-05-20）
查耳酮类衍生物论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)又称老年痴呆症,是发生在老年期及老年前期的一种中枢神经系统原发性退行性疾病。尽管关于其发病机制有多种学说并存,但随着近年来以β-淀粉样蛋白、5HTR6和BACE1为靶点的AD新药开发的失败,使得乙酰胆碱酯酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitors,AChEI)类药物依然是治疗AD的首选药物。临床实验证明,AChEI在缓解AD患者认知功能障碍方面的疗效是确切的。但是,目前上市的胆碱酯酶抑制剂药物存在着肝毒性、心脏毒性等方面的副作用,故研制活性好,选择性高,毒副作用低的AChEI仍是目前研发抗AD药物的目标之一。在前期研究中,本课题组发现含有查耳酮结构的卡瓦胡椒素B含氮衍生物对乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)有较好的抑制活性,在此基础上,对卡瓦胡椒素B进行结构简化和修饰,设计合成一系列广泛存在于天然产物中的查耳酮类、阿魏酸类及肉桂酸类含氮衍生物,活性测定结果显示这一系列化合物都是很强的AChEI。因此,从天然产物中寻找AChEI是一种有效的方法之一。香豆素类是自然界普遍存在的一类天然产物,有着广泛的生物活性。拼合原理(Combination principles)是指将两种药物的基本结构拼合在一个分子中,或将两者的药效基团兼容与一个分子中,拼合而成的新分子常兼具有两者的性质,取长补短,强化药理作用。因此,我们运用拼合原理,把香豆素和查耳酮的母核结构进行拼合,形成香豆素查耳酮,以期该类杂合分子能够同时与AChE的催化活性部位和外周阴离子部位两个位点结合,提高对AChE的抑制活性。(1)设计并合成一系列具有不同取代位置的含叔胺侧链或烷基侧链的香豆素查耳酮杂合衍生物,研究改变化合物侧链的类型及取代位置对抑制AChE活性的影响。并进一步设计在叔胺侧链相邻的位置引入甲氧基或在叔胺相邻的碳原子上引入羰基,使其在结构上形成酰胺侧链的衍生物,初步探索空间位阻的引入对化合物生物活性的影响。经过活性测定,筛选出活性最好的衍生物进行关环反应,研究环合产物对生物活性之间的变化关系。活性数据显示,含有叔胺侧链的衍生物全部大于烷基侧链的衍生物,证明叔胺侧链对此类化合物生物活性有着至关重要的作用。当叔胺侧链相同时,总体上来看,化合物生物活性的变化规律为:4’-取代基>3’-取代基>2’-取代基,对抑制BuChE的生物活性的变化规律为:2′-取代基>3′-取代基>4′-取代基。当侧链相同时,则取代基类型对化合物的AChE抑制活性有明显的规律:四氢吡咯基>二甲氨基>哌啶基>二乙氨基>吗啉基>异丙基>异丁烯基。其中对AChE抑制活性最好的化合物是D_(5e)(IC_(50)=0.15±0.01μmol/L,选择性为27.40);而在叔胺基侧链临位引入甲氧基后,除了化合物D_(12m)(IC_(50)=0.37±0.02μmol/L)活性增强外,其他引入甲氧基的化合物活性均出现下降。变化规律为:无甲氧基>一个甲氧基>两个甲氧基,BuChE的抑制活性活性变化规律为:引入一个甲氧基>未引入甲氧基>引入两个甲氧基;在叔胺临位引入羰基结构后,大部分化合物的酶抑制活性基本消失(IC_(50)>500μmol/L)。在衍生物结构中进行环合后,化合物活性有所降低,证明丙烯酮柔性结构能够增强对AChE抑制活性。杂环类衍生物D_(14n)对AChE有最好的抑制活性(IC_(50)=0.36±0.02μmol/L)。(2)合成了一系列含有不同叔胺取代基、不同取代位置的4-戊二烯-3-酮类衍生物,进一步探究香豆素查耳酮含氮衍生物对AChE抑制作用的构效关系。实验结果表明,该类化合物相对于香豆素查耳酮类杂合衍生物的活性普遍下降。当其叔胺侧链位置相同时,生物活性规律为:四氢吡咯基>二甲氨基>哌啶基;当叔胺基团相同时,取代基位置对化合物活性影响的规律为4’-取代>3’-取代>2’-取代,与香豆素查耳酮杂合衍生物的规律相同。其中,化合物E_(3e)对AChE的抑制活性最高(IC_(50)=0.76±0.03μmol/L)。(3)利用MOE 2014进行分子对接实验研究,探索化合物与AChE的叁维结合方式,以便辅助解释结构差异对生物活性的影响。分子对接实验结果与化合物活性测定结果基本相符。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
查耳酮类衍生物论文参考文献
[1].刘蓓.新型查耳酮衍生物MW-9抗实验性自身免疫性脑脊髓炎的作用及机理研究[D].云南中医药大学.2019
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[3].王萌雅.新型吲哚基查耳酮衍生物诱导肝癌细胞凋亡的相关机制研究[D].吉林大学.2018
[4].耿江.含氮查耳酮衍生物孪药的合成及对胆碱酯酶作用的研究[D].湖南大学.2017
[5].刘林波.查耳酮及其环合衍生物的合成及对胆碱酯酶的作用研究[D].湖南大学.2017
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[8].杨芳.香豆素基查耳酮衍生物的合成及其荧光性能的研究[D].兰州交通大学.2016
[9].刘贤军.4’-叔胺烷氧基查耳酮衍生物的合成及对胆碱酯酶作用的构效关系研究[D].湖南大学.2015
[10].周超.卤代查耳酮衍生物的合成及其对胆碱酯酶作用的初步研究[D].湖南大学.2015
标签：查尔酮衍生物; 多发性硬化; 实验性自身免疫性脑脊髓炎; 转录因子;