导读:本文包含了失巢凋亡抵抗论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:失巢凋亡抵抗,FASN,骨肉瘤,pERK1,2
失巢凋亡抵抗论文文献综述
钟幸[1]（2019）在《FASN激活pERK1/2/Bcl-xl通路介导细胞“失巢凋亡抵抗”促进骨肉瘤转移》一文中研究指出研究背景与目的:骨肉瘤(osteosarcoma)是最常见的骨恶性肿瘤,肺转移是其致死的重要原因。研究表明,细胞失巢凋亡抵抗是促进肿瘤转移的重要因素,但是,失巢凋亡抵抗促进骨肉瘤肺转移的机制尚不明确。我们前期实验研究显示,FASN在骨肉瘤合并肺转移患者中高表达。在本研究中,我们探索FASN在骨肉瘤失巢凋亡抵抗促进肺转移的作用及其分子机制。研究方法:1、骨肉瘤细胞(143B、MG-63、Saos-2)与正常成骨细胞(hFOB1.19)抗失巢凋亡能力的研究:采用台盼蓝细胞染色检测细胞失巢状态下的存活率,采用克隆形成实验检测细胞失巢后克隆形成能力,采用流式细胞术检测细胞失巢凋亡率,比较骨肉瘤及正常成骨细胞的失巢凋亡抵抗能力。2、FASN在骨肉瘤细胞抗失巢凋亡中的作用:在骨肉瘤细胞(143B、MG-63、Saos-2)与正常成骨细胞(hFOB1.19)中,采用Western-blot、qPCR、ICC检测FASN及pERK1/2、Bcl-xl表达水平。探索FASN/pERK1/2/Bcl-xl分子信号通路在骨肉瘤细胞失巢凋亡中的作用。3、改变FASN表达,验证FASN在失巢凋亡抵抗中的作用及机制:在FASN高表达细胞中下调FASN表达,在FASN低表达细胞中,上调FASN表达,检测细胞迁移、克隆形成率、细胞失巢凋亡率验证FASN促进失巢凋亡抵抗。Western-blot检测FASN/pERK1/2/Bcl-xl表达水平。我们对FASN-overexpression组进行了信号通路阻断试验。FASN-overexpression和control细胞中,使用MEK抑制剂GDC-0973阻断p-ERK1/2表达,检测下游BCL-xl表达及失巢凋亡率。4、建立失巢凋亡抵抗细胞株进一步验证FASN参与失巢凋亡抵抗:采用反复多次悬浮-贴壁的方法建立失巢凋亡抵抗细胞株143B-AR。检测143B-AR细胞失巢凋亡抵抗能力及FASN/pERK1/2/Bcl-xl表达水中。5、体内实验。裸鼠皮下成瘤后进行原位移植,比较143B-AR和143B细胞成瘤能力。活体注射下调FASN的慢病毒观察抑制FASN对成瘤能力及肺转移的影响。研究结果:1、骨肉瘤细胞抗失巢凋亡能力明显高于正常成骨细胞:悬浮培养后骨肉瘤细胞143B、MG-63失巢存活率、克隆形成数目显着高于非肿瘤细胞hFOB 1.19,而细胞凋亡率显着低于hFOB 1.19。2、FASN的表达水平与失巢凋亡抵抗呈正相关。FASN在143B、MG-63细胞中高表达,在Saos-2、hFOB1.19细胞中低表达。在蛋白水平上,FASN与pERK1/2/Bcl-xl的表达水平一致。3、下调FASN降低143B、MG-63细胞失巢存活率及迁移能力,增加失巢凋亡率,抑制pERK1/2/Bcl-xl通路。上调FASN增加Saos-2、hFOB1.19细胞失巢凋亡存活率及迁移能力,激活pERK1/2/Bcl-xl通路。并且,阻断pERK无法完全逆转上调FASN所致的失巢凋亡抵抗作用。4、143B-AR细胞具有失巢凋亡抵抗能力。与143B细胞相比,143B-AR细胞具有更高失巢存活率及迁移能力,失巢凋亡率更低,FASN/pERK1/2/Bcl-xl通路激活。抑制FASN可降低其失巢凋亡抵抗能力。5、体内实验验证FASN促进骨肉瘤细胞成瘤及转移。143B-AR细胞具有更强的体内成瘤能力,下调FASN抑制143B-AR细胞肺转移。结论:本研究中,我们明确了FASN在介导失巢凋亡抵抗促进骨肉瘤细胞肺转移明确中的作用,初步探索了骨肉瘤肺转移相关的分子机制,为今后骨肉瘤临床治疗提供新的治疗靶点。(本文来源于《南昌大学》期刊2019-05-01）
戴欢子[2]（2018）在《TSSC3通过下调PI3K-Akt信号通路抑制了肌成纤维细胞失巢凋亡抵抗及促纤维化的能力》一文中研究指出目的:据此本项目提出"TSSC3特异性靶向MyoFb抑制PI3K-AKT信号通路介导其失巢凋亡延缓RIF"的假说,为靶向Myo Fb的抗纤维化治疗提供新思路.方法:我们采用TGF-β处理人肾近曲小管上皮细胞系HK-2诱导其成为MyoFb,并采用超低粘附板悬浮培养法以及外源性RGD多肽培养法建立失巢凋亡模型。我们使用含有或不含TGF-β的细胞培养基处理稳定转染过表(本文来源于《中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会2018年学术年会论文摘要汇编》期刊2018-10-11）
鲍欣,石剑波,谢芙蓉,徐骎[3]（2017）在《p75~(NTR)ICD激活NF-κB对肿瘤细胞失巢凋亡抵抗的影响》一文中研究指出目的 :通过构建肿瘤细胞失巢培养模型,探讨p75NTR ICD对肿瘤细胞失巢凋亡抵抗能力的影响及其相关信号通路的激活情况。方法:采用免疫组织化学方法观察p75NTR ICD在口腔鳞状细胞癌组织中的表达,Western免疫印迹方法检测高转移和低转移潜能口腔鳞癌细胞系中p75NTR ICD的表达。通过poly-HEMA(聚甲基丙烯酸羟乙基酯)包被培养皿,建立肿瘤细胞失巢培养模型。通过质粒转染方法,在细胞中过表达p75NTR ICD。采用流式细胞术检测肿瘤细胞在失巢培养条件下的凋亡水平,通过激光共聚焦显微镜及Western免疫印迹实验检测肿瘤细胞失巢培养模型中相关信号通路的激活情况。采用SPSS.22软件包对数据进行统计学分析。结果:发生淋巴结转移的口腔鳞状细胞癌原发灶组织标本中,p75NTR ICD定位于胞质中;未发生淋巴结转移的口腔鳞状细胞癌原发灶组织标本中,p75NTR ICD定位于胞膜上。高转移潜能HN-12细胞系中p75NTR ICD高表达,低转移潜能HN-4细胞中p75NTR ICD低表达,外源性过表达p75NTR ICD可降低HN-4细胞的失巢凋亡水平。与HN-4细胞相比,HN-12失巢培养后形成更大而圆的小球。HN-12细胞失巢凋亡水平低于HN-4细胞,高转移潜能HN-12细胞失巢培养后激活NF-κB,低转移潜能HN-4细胞失巢培养,NF-κB未能被激活。结论:p75NTR ICD在肿瘤细胞中的定位与肿瘤是否发生淋巴结转移相关。p75NTR ICD高表达肿瘤细胞具有失巢凋亡抵抗能力,p75NTR ICD通过激活NF-κB信号通路促进肿瘤细胞失巢凋亡抵抗。(本文来源于《中国口腔颌面外科杂志》期刊2017年04期）
沈相锋[4]（2017）在《HNF6抵抗细胞失巢凋亡促进结直肠癌转移》一文中研究指出研究背景结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤,发病率和死亡率在我国分别位居恶性肿瘤第四位和第五位,严重威胁着人类的健康。结直肠癌的扩散和转移是其引起患者高死亡率的主要原因之一。研究显示,约有四分之一的患者在初次诊断结直肠癌时已发生肝转移,而近一半的患者最终都会发生肝转移,另外肠癌也常发生肺转移、骨转移、脑转移等。HNF6(HepatocyteNuclearFactors-6)是肝细胞核因子家族的成员之一,作为转录因子参与多种基因的调控。目前研究发现HNF6在胰腺、内分泌腺、胆管的形成与分化,以及肝脏损伤修复等过程中具有重要作用。同时近几年有大量研究发现,HNF6在多种恶性肿瘤的发生、发展和转移过中也都发挥了重要的作用,比如肝癌、乳腺癌和胰腺癌等。而HNF6在结直肠癌中的作用和机制的研究目前仍非常有限。本课题组前期构建了 HNF6过表达的SW620肠癌细胞系,并对其进行了初步的生物学行为影响研究,发现HNF6过表达的SW620细胞相对于普通SW620细胞在细胞成瘤和迁移功能上有明显差异,但具体机制尚不明确。研究内容本研究通过GEO(Gene Expression Omnibus)数据库分析比较HNF6在转移性结直肠癌中的表达变化,并结合我中心肠癌术后病理标本进行蛋白水平的验证,以证明HNF6在结直肠癌转移中发挥着一定的作用;然后利用本课题组前期构建的HNF6过表达的SW620肠癌细胞模型,通过细胞功能实验说明HNF6对肠癌细胞转移能力的影响;最后,通过盲肠原位裸鼠肝转移模型结合芯片分析初步探索HNF6引起结直肠癌转移的分子机制。本研究拟通过以上研究加深对HNF6功能的认识,进一步丰富肠癌转移的分子机制。研究结果1、HNF6在肠癌转移瘤的表达明显高于肠癌原发肿瘤,且提示不良预后对GEO基因表达数据和肠癌病理组织免疫组化结果分别进行HNF6差异表达分析,发现HNF6在肠癌转移瘤的表达明显高于肠癌原发瘤,而与原发瘤位置、大小、分化程度、分期,以及肿瘤标志物CEA水平等均无明显相关。同时,HNF6高表达提示患者不良预后。2、HNF6抵抗细胞失巢凋亡,促进结直肠癌肝转移利用本课题组前期构建的HNF6过表达的SW620肠癌细胞系SW620-HNF6,及对照组细胞SW620-control。第一部分结果表明,HNF6可能与肠癌的转移相关。因此我们首先进行裸鼠肝转移模型研究,发现SW620-HNF6组裸鼠肝转移较对照组明显增多,说明HNF6促进了肠癌肝转移。继而,通过细胞功能实验表明,SW620-HNF6细胞迁移能力下降,克隆形成能力提高,而细胞增殖能力较对照组无明显差异。进一步我们通过悬浮培养模拟细胞失巢环境,发现SW620-HNF6细胞的凋亡明显比SW620-control细胞少,表明HNF6促进了 SW620细胞抵抗失巢凋亡。抵抗失巢凋亡是恶性肿瘤转移的基础,我们推测HNF6通过抵抗细胞失巢凋亡,促进了肠癌肝转移。3、HNF6抵抗细胞失巢凋亡促进转移的机制初探通过Western Blot实验进行分析发现,SW620-HNF6细胞中,Claudin-1和ZO-1和Src表达明显上调,而其他转移相关的分子标记物如β-catenin、E-cadherin、Vimentin、Snail等与对照组细胞相比无明显差异。根据文献报导,在肠癌细胞中,Claudin-1可以与ZO-1、Src形成复合体,通过Src-Akt-Bcl-2抑制肠癌细胞的失巢凋亡。然后我们敲低SW620-HNF6细胞的Claudin-1表达,通过Transwell实验表明,敲低Claudin-1的表达可明显逆转HNF6对SW620细胞迁移能力的抑制作用。结论HNF6在肠癌转移瘤的表达明显高于肠癌原发肿瘤,且HNF6高表达提示不良预后。HNF6的过表达可激活Claudin-1、ZO-1和Src复合体,增强肠癌细胞抵抗失巢凋亡的能力,促进转移的发生。(本文来源于《浙江大学》期刊2017-04-01）
范丽云[5]（2017）在《非小细胞肺癌细胞EMT与失巢凋亡抵抗相关性的实验研究》一文中研究指出目的:肿瘤的侵袭转移与患者的生存及预后密切相关。失巢凋亡(Anoikis)指细胞脱离原来生长部位,失去细胞-细胞、细胞-胞外基质间黏附而发生的一种程序性死亡。然而恶性肿瘤细胞常常通过多种方式获得对失巢后凋亡的抵抗能力,从而利于肿瘤的侵袭与转移。有研究表明,细胞发生上皮间质转化(Epithelial to Mesenchymal Transition,EMT)与失巢凋亡抵抗相关。由于EMT与失巢凋亡抵抗同为参与肿瘤转移的关键过程,揭示两者间的相关性对于阐明肿瘤的转移机制至关重要。基于此,本研究利用转化生长因子β(TGF-β)长期处理非小细胞肺癌细胞株获得EMT模型,观察细胞EMT后迁移力及失巢凋亡抵抗的影响;同时观察细胞在失巢状态下EMT相关分子表达的变化,从上述两方面探讨EMT与失巢凋亡抵抗的相关性。方法:1细胞培养人非小细胞肺癌H358及A549细胞株,培养于含10%胎牛血清、100U/m L青霉素、100 U/m L链霉素的RPMI-1640培养基,37℃、5%CO2培养,细胞贴壁生长,常规传代。2 TGF-β1长期处理细胞给予H358及A549细胞5ng/m L TGF-β1长期处理,构建EMT细胞模型(标记为:H358-TGF-β,A549-TGF-β),于处理后21天收集细胞检测EMT相关分子的表达。3细胞强制失巢处理将浓度为10mg/m L的Poly-HEMA溶液铺于6孔培养板,每孔体积1.5m L,过夜干燥备用。将调整好浓度的细胞悬液均匀铺于板中,37℃,5%CO2培养。4 Real-time PCR提取细胞总RNA,应用Real-time PCR方法,检测H358/H358-TGF-β、A549/A549-TGF-β细胞在贴壁(Attached,A)及失巢(Detached,D)状态下EMT相关分子(CDH1、CDH2、Vimentin、Snail、ZEB1及ZEB2)m RNA水平的表达情况。参照Applied Biosystems公司提供的Comparative Ct(ΔΔCt)方法计算目的基因的相对表达量。5蛋白免疫印迹(Western blot)提取细胞总蛋白,采用蛋白免疫印迹方法检测上述细胞在A或D状态下EMT相关分子E-cadherin(E-Ca)、N-cadherin(N-Ca)、Vimentin、Snail在蛋白水平的表达情况。6细胞划痕实验分别于划痕后0-72h观察细胞在划线两侧的生长情况,于显微镜下观察并拍照,每组实验重复叁次。7 Transwell小室迁移实验2~6×104个细胞接种于小室上层,于接种后不同时间,固定染色后于显微镜下观察下室细胞的迁移情况。倒置显微镜下任取10个视野,计数穿膜细胞的平均值。每组实验重复叁次。8 FCM检测细胞凋亡采用Annexin-V/PE试剂盒,通过流式细胞仪检测各组细胞在A或D状态下的凋亡情况,应用Flow Jo 7.6软件进行数据分析。9台盼蓝计数死细胞采用台盼蓝染色方法,观察各组细胞在A或D状态下的死亡情况。10统计方法应用SPSS Statistics17.0软件进行分析,数据分析采用两样本t检验,计量资料以均数±标准差(x±SD)表示。P<0.05认为差异具有统计学意义。结果:1 TGF-β1长期处理H358、A549细胞构建EMT细胞模型1.1细胞形态改变:分别给予H358与A549细胞TGF-β1连续处理21天,细胞形态发生明显改变。与各自原始细胞相比,H358-TGF-β及A549-TGF-β细胞均变为细长,类似于纺锤体形,形态改变支持细胞发生上皮向间叶样转变(EMT)。1.2 EMT相关分子的表达情况:1.2.1 TGF-β1长期处理H358细胞:TGF-β1处理后7-21天,细胞中上皮标记分子E-Ca在m RNA及蛋白水平均显着低于未处理组细胞,而间叶标记分子CDH2、Vimentin及Snail在两个水平均升高。以上结果证实,TGF-β1连续刺激21天诱导H358细胞发生EMT转化,细胞标记为H358-TGF-β。1.2.2 TGF-β1长期处理A549细胞:给予A549细胞TGF-β1连续刺激21天,上皮标记分子E-Ca在m RNA及蛋白水平均显着低于未处理组细胞;而间叶标志物N-cadherin、Vimentin及Snail表达逐渐增加。综合考虑m RNA水平及蛋白表达结果,后续实验选择连续给予TGF-β1 21天作为EMT细胞模型,细胞标记为A549-TGF-β。1.3细胞迁移力的改变:划痕实验结果显示,H358-TGF-β细胞划痕愈合面积(62.6±2.5%)明显大于对照组(9.3±0.83%),差异有统计学意义;与A549细胞相比,A549-TGF-β细胞划痕愈合面积显著增高(47.7±2.08%V.S.98.6±0.65%,P<0.05)。此外,Transwell实验结果同样表明,H358-TGF-β、A549-TGF-β细胞穿入下室的细胞数显著高于各自的对照组细胞(均P<0.05)。综上,TGF-β1长期处理可诱导H358和A549细胞发生EMT转化,同时细胞迁移力亦显着增强。2细胞EMT后对失巢凋亡抵抗的检测2.1失巢条件下细胞形态的变化:失巢培养48小时后,光镜下观察细胞以大小不等的微球方式生长,折光性强。H358细胞间结合紧密,呈串珠状聚集,而H358-TGF-β细胞间结合较疏松,散在分布。与原始细胞相比,A549-TGF-β细胞间排列更为疏松。2.2贴壁及失巢条件下细胞凋亡的检测:消化细胞制备细胞悬液,分为2组分别在贴壁与失巢条件下进行培养,48小时后收集细胞采用Annexin V-PE染色检测细胞凋亡情况。2.2.1贴壁状态下细胞凋亡检测:与H358相比,H358-TGF-β细胞凋亡率降低(11.67±1.36%V.S.5.52±0.22%,P<0.05)。但是A549-TGF-β细胞凋亡率与A549相比无显着变化(P>0.05)。2.2.2失巢状态下细胞凋亡显着增加:与细胞贴壁生长相比,各细胞在失巢状态下凋亡率均显着增加,P值均小于0.05。[H358:11.67%±1.36%(A),51.35%±1.34%(D);H358-TGF-β:5.52%±0.22%(A),22.0%±0.42%(D);A549:5.2±0.28%(A),24.22±3.75%(D);A549-TGF-β:4.24±1.56%(A),10.65±0.21%(D)]。2.2.3细胞EMT后可抵抗失巢凋亡:失巢状态下,H358-TGF-β细胞的凋亡率(22%±0.42%)显着低于H358细胞(51.35%±1.34%,P<0.05)。此外,A549-TGF-β细胞在失巢状态下的凋亡率明显低于A549细胞(10.65±0.21%V.S.24.22±3.75%,P<0.05)。上述结果表明,细胞发生EMT后,能够耐受失巢引起的细胞凋亡,表现为失巢凋亡抵抗。2.3台盼蓝染色计数细胞死亡情况:台盼蓝染色结果显示,各组细胞在失巢与贴壁条件下培养,死细胞率无明显差别(P>0.05),结果表明失巢培养48h后细胞为存活状态。3失巢状态下细胞EMT相关分子表达的变化分别于失巢与贴壁状态下收集细胞提取总RNA及总蛋白,采用Real-time PCR方法与Western Blot方法,检测EMT相关分子在m RNA及蛋白水平的表达情况。3.1 H358/H358-TGF-β细胞:3.1.1 H358细胞:在m RNA水平,与贴壁状态相比(作为1),失巢后H358细胞间叶标记分子Snail(FC=2.57)及ZEB2(FC=1.56)m RNA表达增高,CDH2m RNA表达降低(FC=0.10),其他指标无显着变化。在蛋白水平,细胞失巢后Snail蛋白及Vimentin表达增高,E-Ca蛋白表达无明显变化。3.1.2 H358-TGF-β细胞:与贴壁组细胞相比,失巢组细胞上皮标记分子CDH1 m RNA表达降低(FC=0.21),间叶标记分子Snail、ZEB1及ZEB2 m RNA的表达均显着增加,CDH2及Vimentin m RNA表达无显着变化。Western bolt检测结果显示,失巢后H358-TGF-β细胞E-Ca蛋白表达降低,Vimentin及Snail蛋白表达增高。上述结果提示:失巢状态下H358和H358-TGF-β细胞间叶标记分子表达增加,以H358-TGF-β细胞更为显著。3.2 A549/A549-TGF-β细胞EMT相关基因表达情况:3.2.1 A549细胞:A549细胞失巢后,E-cadherin在m RNA水平(CDH1)及蛋白(E-Ca)水平表达均低于贴壁状态。Vimentin、Snail、ZEB1及ZEB2 m RNA的表达均升高,CDH2 m RNA水平无明显变化。同时,失巢后Vimentin及Snail蛋白表达较贴壁状态增加。3.2.2 A549-TGF-β细胞:与贴壁状态相比,失巢后细胞中CDH1 m RNA表达升高,但其蛋白水平未见显着变化。Vimentin、Snail、ZEB1及ZEB2 m RNA的表达均升高,同时Snail蛋白表达量亦显着升高。综合m RNA及蛋白水平的检测结果,提示失巢条件下A549/A549-TGF-β细胞中间叶标记分子表达显著增加。结论:1给予A549、H358细胞TGF-β1长期处理可诱导细胞发生EMT转换,同时伴随迁移能力显着增强。2 H358、H358-TGF-β、A549及A549-TGF-β细胞在失巢状态下细胞凋亡显著高于贴壁状态;细胞发生EMT后表现为对失巢凋亡的抵抗。3无论是原始细胞还是诱导EMT后的细胞模型中,失巢后细胞间叶标记分子的表达均出现一定程度地增加,同时伴或不伴上皮标记分子E-Ca的降低,提示细胞在失巢后倾向于保持在(部分)EMT状态。(本文来源于《河北医科大学》期刊2017-03-01）
鲍欣,徐骎[6]（2016）在《ADAM10剪切p75NTR调控鳞状上皮肿瘤‘失巢凋亡抵抗’影响肿瘤转移的研究》一文中研究指出目的:通过构建肿瘤细胞失巢模型,探究在此细胞模型中ADAM10剪切p75NTR对肿瘤细胞生物学行为的影响及其下游NF-KB通路的激活情况,探讨肿瘤失巢凋亡抵抗相关分子机制及其对肿瘤转移的影响。材料与方法:采用免疫组织化学的方法检测ADAM10和P75NTR在不同转移情况口腔鳞癌组织中的表达,并使用SPSS 22.0统计其相关性;通过2-Hydroxyethyl Methacrylate Polymer(Poly-HEMA)包被培养皿建立肿瘤细胞失巢培养模型;采用流式细胞术和蛋白免疫印迹实验检测肿瘤细胞在不同培养条件下的凋亡水平;通过细胞增殖、迁移、侵袭实验观察不同ADAM10表达水平肿瘤细胞的生物学行为;通过P75NTR ECD酶联免疫吸附检测试剂盒检测肿瘤细胞培养上清中P75 NTR ECD的分泌;采用软琼脂克隆形成实验检测单个肿瘤细胞的克隆形成能力;通过激光共聚焦显微镜观察肿瘤细胞p65入核情况。通过裸鼠尾静脉注射的方法构建肿瘤肺转移模型,观察不同ADAM10表达水平肿瘤细胞的转移能力。结果:高转移口腔癌组织标本和高转移肿瘤细胞系HN-12和MDA-MB-231中ADAM10高表达;ADAM10蛋白水解活性与肿瘤细胞侵袭性呈正相关,与失巢培养细胞凋亡水平呈负相关,但不影响单层贴壁培养细胞增殖活性和凋亡水平。ADAM10高表达细胞可剪切p75NTR产生ICD和ECD两个片段,其中ICD段抑制失巢细胞凋亡,ECD段和p75NTR全长对失巢培养细胞凋亡水平没有影响;p75NTR ICD可促进失巢细胞p65入核并使IκB-α磷酸化,进而激活NF-k B信号通路;p75NTR ICD可以促进失巢细胞TRAF6表达上升,ECD段和p75NTR全长对失巢细胞TRAF6表达无影响。裸鼠尾静脉注射ADAM10高表达肿瘤细胞肺转移能力比ADAM10低表达肿瘤细胞强,外源性转入p75NTR ICD可提高ADAM10低表达肿瘤细胞的肺转移能力。结论:ADAM10的表达与肿瘤转移相关,ADAM10高表达肿瘤细胞具有失巢凋亡抵抗能力,但其表达对单层贴壁培养细胞增殖活性和凋亡水平无影响;ADAM10剪切p75NTR产生的ICD段是引起ADAM10介导的细胞失巢凋亡抵抗,促进肿瘤转移的活性片段;肿瘤细胞失巢时,p75NTR ICD可招募其伙伴分子TRAF6并促使其表达上升,进而激活失巢细胞NF-k B通路。肿瘤细胞ADAM10的表达与裸鼠肿瘤肺转移的能力呈正相关,过表达p75NTR ICD可促进ADAM10低表达肿瘤细胞肺转移。(本文来源于《2016国际口腔及颅颌前沿研究研讨会暨全国口腔生物医学年会论文汇编》期刊2016-11-04）
艾超,龙新华,周云飞,刘家明,陈宣银[7]（2016）在《脂肪酸合成酶介导骨肉瘤细胞体外“失巢凋亡”抵抗的研究》一文中研究指出目的比较具有"失巢凋亡"抵抗的骨肉瘤细胞与其亲本细胞中脂肪酸合成酶(FASN)表达和细胞恶型表型的差异。方法 poly-HEMA包被法悬浮培养人骨肉瘤细胞建立人抗失巢凋亡骨肉瘤细胞模型,Western blot、qRT-PCR检测贴壁培养和悬浮培养14 d重贴壁培养的骨肉瘤细胞(U2-OS和143B)中FASN表达水平的差异;Annexin V-FITC/PI双染法流式细胞术,CCK8、Wound healing和Transwell Invasion实验检测细胞凋亡率、细胞增殖、迁徙及侵袭能力的差异。结果常规贴壁培养的U2-OS、143B细胞的增殖、抗凋亡、迁移及侵袭能力显着低于悬浮培养14 d重贴壁培养的U2-OS、143B细胞;FASN蛋白及mRNA在常规贴壁培养的骨肉瘤细胞(U2-OS和143B)中的表达水平显着地低于其在悬浮培养14 d重贴壁培养的细胞中的表达水平。结论 FASN高表达可能通过介导细胞抗"失巢凋亡"促进骨肉瘤细胞的迁徙侵袭。(本文来源于《广东医学》期刊2016年09期）
冯浩[8]（2016）在《趋化因子CXCL12诱导上皮间质转化及抵抗失巢凋亡在卵巢癌侵袭转移中的作用及机制研究》一文中研究指出卵巢上皮癌(Epithelial Ovarian Cancer,EOC;以下简称卵巢癌)位于妇科肿瘤性死亡原因的首位。虽然随着科学技术发展和外科技巧的提高,目前大多数卵巢癌都能得到手术切除,但其总体生存率仍然不尽人意。其主要原因是卵巢癌具有极强的侵袭能力。一旦发现远处转移,其生存率将急剧下降。所以,针对卵巢癌侵袭转移机制的研究一直是科学热点。上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)是指上皮细胞转变为具有间质表型细胞特点的生物学过程,目前广泛认为EMT是肿瘤侵袭转移的重要方式。趋化因子CXCL12,又称为基质衍生因子1(stromal cell-derived factor-1,SDF-1),属于趋化因子CXC家族,可以与其受体结合促进肿瘤细胞的生长、增殖及侵袭或者直接募集内皮祖细胞促进肿瘤血管生成。已有学者发现,CXCL12在卵巢癌的发生、发展及转移的过程亦发挥着重要作用。失巢凋亡(Anoikis)是一种特殊形式的细胞程序性死亡(Programmed cell death,PCD),主要是由于细胞与细胞外基质(Extracellular matrixc,ECM)或者细胞与其邻近细胞相互脱离而诱发。多项研究表明,失巢凋亡在许多组织的上皮细胞恶性转变过程中发挥着重要作用。失巢凋亡抵抗可以延长肿瘤细胞从原发病灶脱离后的生存时间,从而为肿瘤的远处转移提供了先决条件。基于上述研究背景,我们推测,趋化因子CXCL12能否通过诱导卵巢癌细胞发生EMT的方式促进肿瘤细胞的侵袭转移,并同时增强卵巢癌细胞失巢凋亡抵抗的能力促进其在体外存活。为了验证此假说,本课题主要从以下几个方面开展研究:1、采用Western blot检测叁种卵巢癌细胞系(SKOV3、HO-8910、A2780)中CXCL12受体CXCR4及CXCR7蛋白的表达情况;2、采用MTT、Transwell及Wound-healing等实验检测CXCL12处理前后的卵巢癌细胞体外增殖、侵袭、迁移能力的改变;3、采用光学显微镜镜下观察CXCL12与卵巢癌细胞共培养后,细胞形态学的变化;4、流式细胞术检测失巢培养状态下CXCL12作用前后卵巢癌细胞凋亡率的变化;5、采用Western blot检测EMT及凋亡相关蛋白的表达变化,CXCL12可能主要通过与CXCR7结合发挥作用;6、采集临床卵巢癌组织标本,采用免疫组织化学方法检测CXCR7在不同卵巢组织(正常卵巢组织、良性卵巢肿瘤及恶性卵巢肿瘤)中的表达水平;7、收集相关卵巢癌患者的临床病理学资料,并随访,进行数据分析及统计学处理,获得CXCR7在卵巢癌患者中的临床意义。本课题主要分为叁个部分:第一部分CXCL12能够促进卵巢癌细胞体外增殖、侵袭迁移等生物学特性目的获取CXCL12促进卵巢癌细胞增殖、侵袭及迁移的实验证据方法Western blot检测叁种卵巢癌细胞系(SKOV3、HO-8910、A2780)中CXCL12受体CXCR4及CXCR7蛋白的表达情况。通过MTT实验方法检测CXCL12与不同卵巢癌细胞系(SKOV3、HO-8910、A2780)共培养24h后,卵巢癌细胞体外增殖指数的变化,然后通过Transwell及划痕实验检测CXCL12对卵巢癌细胞的侵袭转移能力的变化。结果Western blot检测叁种卵巢癌细胞系(SKOV3、HO-8910、A2780)中均有CXCR4及CXCR7蛋白的表达。MTT检测24h细胞增殖,发现CXCL12能够促进其增殖,并且具有浓度依赖性;Transwell实验证明,CXCL12能够显着促进卵巢癌细胞的侵袭能力,与MTT结果一样,亦存在浓度依赖性;划痕实验进一步验证了CXCL12能够促进卵巢癌细胞的迁移能力。结论CXCL12可以促进卵巢癌细胞增殖、侵袭及迁移的能力。第二部分CXCL12促进卵巢癌细胞生物学特性改变的相关机制研究目的探讨CXCL12促进卵巢癌细胞发生生物学改变的相关机制方法首先我们采用光学显微镜镜下观察CXCL12与卵巢癌细胞(SKOV3、HO8910和A2780)共培养48h后细胞形态的变化;然后失巢培养状态下观察CXCL12与卵巢癌细胞作用48h后,细胞存活情况以及卵巢癌细胞成球数量的变化;接下来采用Western blot检测EMT及失巢凋亡相关蛋白的表达变化;最后应用流式细胞术检测CXCL12对卵巢癌细胞凋率亡的影响。结果光学显微镜镜下观察,常规培养基中加入100 ng/m L CXCL12作用48h能够诱导SKOV3和HO-8910细胞发生EMT样改变,而A2780变化不明显;失巢培养状态下加入100 ng/m L CXCL12作用48h发现卵巢癌细胞凋亡数目减少,成球数量显着增多;Western blot结果显示,细胞表面受体CXCR7和CXCR4表达上调,其中CXCR7上调表达更显着,E-cadherin下调,Vimentin和β-catenin表达上调,促进凋亡发生的指标caspase3和Bax下调,抑制凋亡发生的指标B细胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)表达上调;流式细胞术结果显示,失巢培养过程中加入100 ng/m L CXCL12 48h后,第二象限(早期凋亡数)+第四象限(晚期凋亡数)之和显着减少。结论CXCL12通过激活卵巢癌细胞表面的CXCR7(可能发挥主要作用)和/或CXCR4,诱导卵巢癌细胞发生EMT样改变和抑制卵巢细胞发生失巢凋亡的方式来促进肿瘤细胞的生存及转移。第叁部分CXCL12受体CXCR7在卵巢癌患者中的临床意义及预后的相关性分析目的研究卵巢癌组织中CXCR7表达水平与临床病理学指标及预后的相关性。方法采用免疫组化法检测CXCR7在不同卵巢组织(正常卵巢组织、良性卵巢肿瘤及恶性卵巢肿瘤)中的表达水平,然后将其与患者的临床病理学资料进行相关性分析;采用单因素及多因素分析卵巢恶性肿瘤不良预后的指标,并通过采用Kaplan-Meier法和Log-Rank检验对比两组患者的总生存率及无瘤生存期。结果CXCR7阳性表达于细胞膜和细胞质中,在恶性卵巢肿瘤组织中CXCR7的阳性表达率为68.42%(39/57),良性卵巢肿瘤组织中CXCR7的阳性表达率为26.7%(4/15),正常卵巢组织中CXCR7的阳性表达率为13.3%(2/15),与其它两组相比,CXCR7在恶性卵巢肿瘤组织中的表达存在显着性统计学意义。进一步与患者的临床病理学资料相关性分析得出,趋化因子受体CXCR7的阳性表达与患者的年龄、术前CA125水平、卵巢癌肿瘤病理类型、残余肿瘤直径、腹水的含量及肿瘤的大小无明显关联,差异无明显统计学意义(P>0.05);而与患者FIGO分期、肿瘤的组织学分级、有无淋巴结转移及腹腔转移存在关联,差异存在明显统计学意义(P<0.05)。单因素及多因素分析发现CXCR7阳性表达水平、患者FIGO分期、肿瘤的组织学分级、有无淋巴结转移及腹腔转移与卵巢恶性肿瘤患者的总生存率和无瘤生存率存在统计学意义上的关联,且为卵巢癌患者预后的不良因素。与CXCR7阴性患者相比,CXCR7阳性患者的总生存率(P=0.025)和无瘤生存率(P=0.043)均显着减少。结论卵巢癌组织中CXCR7表达显着增高,并且高表达CXCR7的卵巢癌患者预后不良,提示我们CXCR7有可能作为预测卵巢癌患者临床预后的一个新靶标。全文结论CXCL12能够在体外促进卵巢癌细胞增殖、迁移和侵袭能力的增加,并且能够显着提高卵巢癌细胞失巢凋亡抵抗能力,这些作用可能主要通过与其受体CXCR7相结合后诱导细胞发生EMT样改变及抑制细胞失巢凋亡的方式来实现。临床试验进一步证明,CXCR7在卵巢癌组织中高表达,且CXCR7表达水平与卵巢癌临床病理指标及患者的总体生存率和无瘤生存率存在明显的相关性。(本文来源于《第二军医大学》期刊2016-05-01）
张樨[9]（2014）在《RanBP9对骨肉瘤细胞生物学行为和失巢凋亡抵抗影响的初步研究》一文中研究指出骨肉瘤是一种起源于间叶组织的原发性恶性骨肿瘤，好发于儿童和青少年，主要发病部位为长骨干骺端。由于患者发病初期无明显临床症状，并且骨肉瘤具有高度转移倾向，易发生肺转移,导致患者预后很差。目前骨肉瘤主要的治疗方法为化疗，但是不少患者对化疗药物耐药，加上转移性骨肉瘤对常规的化疗不敏感，使其临床疗效和长期生存率不佳，容易复发。近年来随着基因治疗的开展，人们发现基因在骨肉瘤中表达的情况不但决定了骨肉瘤的发生、发展和预后，而且也影响了其最终治疗的效果,寻找与骨肉瘤相关的新的基因治疗靶点成为研究骨肉瘤的一个热点。RanBP9是Ran蛋白在微管组织中心的结合蛋白，参与了微管成核现象。研究发现RanBP9广泛表达于不同组织和细胞系，并且作为一个支架蛋白与多种受体蛋白相互作用，参与细胞内信号转导途径：RanBP9参与了细胞周期的调控；调节凋亡前体活性影响细胞凋亡；参与神经系统和生殖系统的调节；参与启动细胞的免疫反应；并且RanBP9能抑制蛋白质泛素化，被认为是肿瘤细胞抑制因子。RanBP9在骨肉瘤中的表达情况及其发挥的生物学作用到底是什么？它是否能够成为控制骨肉瘤细胞失巢凋亡抵抗和转移的新的基因治疗靶点？为了探讨上述问题，我们进行如下叁个部分的实验：第一部分通过免疫组化染色、Real-time PCR、免疫荧光细胞染色和Western-blot方法检测RanBP9在骨肉瘤组织和骨肉瘤细胞株中的表达情况。第二部分通过慢病毒载体敲低并建立稳定低表达RanBP9的SaOS2细胞株，利用此细胞株建立体内和体外实验模型，通过MTT、细胞克隆形成、细胞划痕实验、Transwell实验、裸鼠成瘤、免疫组化染色等方法研究敲低RanBP9的表达对骨肉瘤细胞生物学功能的影响，探讨RanBP9在骨肉瘤中发挥的功能作用。第叁部分在第一、二部分对RanBP9在骨肉瘤中表达及功能作用研究的基础上，初步探讨RanBP9与骨肉瘤失巢凋亡抵抗的关系，进一步明确其在骨肉瘤转移中发挥的作用。实验主要结果及结论如下：1．RanBP9在骨肿瘤组织(骨肉瘤、骨巨细胞瘤)和骨肉瘤细胞株中均呈阳性表达，表达量的强弱与骨肿瘤组织和细胞的恶性程度呈负相关，表明RanBP9可能参与了骨肉瘤的发生过程。2．敲低RanBP9的表达后骨肉瘤细胞的增殖能力、克隆形成能力、裸鼠成瘤能力均增强，而凋亡被抑制，表明RanBP9可能参与了骨肉瘤的发展过程。3．RanBP9在骨肉瘤细胞失巢凋亡抵抗模型中低表达，而且敲低RanBP9的表达后骨肉瘤细胞的迁移和侵袭能力增强，表明RanBP9可能通过参与骨肉瘤细胞失巢凋亡的调控过程从而影响骨肉瘤的转移。综上所述，RanBP9广泛表达于骨肉瘤组织和细胞株，并且敲低RanBP9的表达不但增强了骨肉瘤细胞的增殖和转移能力，而且抑制了骨肉瘤细胞的凋亡, RanBP9可能作为一个抑癌基因参与了骨肉瘤的发生与演进。(本文来源于《第叁军医大学》期刊2014-10-01）
张颖[10]（2014）在《microRNA在肝癌抵抗失巢凋亡中的作用及其对临床肝癌诊断的意义》一文中研究指出研究目的：肝癌是我国临床上常见的恶性肿瘤,转移及死亡率较高,预后差。上皮来源的细胞在脱离基质附着后引起的细胞死亡称为失巢凋亡,而抵抗失巢凋亡是肿瘤细胞的一大标志。脱离附着的肿瘤细胞倾向于聚集成团逃避凋亡,成为肿瘤细胞转移的关键步骤,而参与其中的分子则成为研究和控制肿瘤转移的重要靶点。作为一类重要的基因表达调控因子,microRNA在肝癌细胞失巢凋亡中的作用尚未完全阐明。本研究旨在探讨在失巢后的肝癌细胞中异常表达的miR-424-5p在肝癌细胞抵抗失巢凋亡及相关上皮向间质转化(epithelial to mesenchymal transition, EMT)等恶性行为中的作用效应与分子机制。材料方法：1.失巢凋亡抵抗相关microRNA的筛选1.1芯片结果分析对脱离基质附着前后的肝癌细胞的microRNA表达谱进行芯片检测,分析脱离基质的肝癌细胞中表达失调的microRNA。1.2检测失巢凋亡抵抗的肝癌细胞中miR-424-5p表达应用Real-time PCR验证microRNA microarray分析的数据,进一步分析miR-424-5p在脱离基质附着前后的肝癌细胞中的表达变化。2.检测肝癌细胞失巢前后EMT相关基因表达差异对发生失巢凋亡抵抗的肝癌细胞中,检测EMT相关基因的表达。3. miR-424-5p对抵抗失巢凋亡相关恶性行为的作用效应miR-424-5p对肝癌细胞进行转染,然后进行脱离附着24h,收集脱离附着的肝癌细胞的总蛋白,检测转染miR-424-5p前后EMT相关分子在mRNA和蛋白水平的表达变化,western blot检测caspase3相关凋亡通路的活性；流式细胞术检测细胞凋亡；Transwell实验检测转染miR-424-5p转染前后失巢的肝癌细胞侵袭力的变化；并进行失巢后细胞克隆形成能力的检测。4. miR-424-5p的靶基因预测与分析生物信息学预测miR-424-5p的可能靶基因,分析与肝细胞癌恶性行为相关的靶基因,选择出ICAT、Bc1212、DICER等基因作为miR-424-5p的潜在靶点。4.1miR-424-5p对靶基因的作用验证在肝癌细胞中进行miR-424-5p的转染,并检测靶基因的表达水平,由此对筛选出的潜在靶基因进行调控效应验证；并应用荧光素酶报告基因体系检测miR-424-5p与ICAT等潜在靶基因3’UTR区的预测靶序列的结合。4.2miR-424-5p对失巢凋亡抵抗相关恶性行为的作用效应向肝癌细胞中转入miR-424-5pmimics,通过免疫共沉淀以及westernblot检测细胞粘附关键分子E-cadherin/β catenin复合物的表达以及EMT相关的恶性行为。通过对肝癌细胞进行ICAT真核表达载体及小干扰RNA(Sma11interfering RNA, siRNA)的转染,从正反向明确miR-424-5p对肝癌细胞的作用效应是否通过ICAT介导。5.临床肝癌患者组织标本中miR-424-5p、其靶基因以及EMT相关蛋白的检测Real-time PCR检测肝癌患者癌组织以及非癌组织中miR-424-5p及其靶基因的表达,以及EMT相关蛋白的表达,并分析各蛋白表达水平及其与临床指标的相关性。6.临床肝癌患者血清miR-424-5p的检测与分析收集临床血清样本,检测肝癌患者与正常人外周血血清中miR-424-5p的表达水平及其与临床指标的相关性,并进一步分析miR-424-5p在肝癌中的作用效应。研究结果：1. miR-424-5p在抵抗失巢凋亡的肝癌细胞中表达下调芯片结果显示,在发生失巢凋亡抵抗的肝癌细胞中miR-424-5p的表达水平显着下调。Real-time PCR在叁种肝癌细胞中进行验证,证实了miR-424-5p在失巢后的肝癌细胞中显着性表达下调。2.肝癌细胞在脱离附着过程中表现出上皮向间质转化行为脱离附着的肝癌细胞中,E-cadherin等上皮细胞表型蛋白表达下调,而代表间质表型相关蛋白的N-cadherin,波形蛋白等表达上调,分别通过RealtimePCR和Western Blot进行EMT相关标记物的mRNA和蛋白水平的检测,同时进行EMT相关的生物学行为检测,结果提示失巢后的肝癌细胞发生了EMT相关的恶性转化。3. miR-424-5p逆转肝癌细胞对失巢凋亡的抵抗及其恶性行为。miR-424-5p促进肝癌细胞的失巢凋亡；通过逆转肝癌细胞EMT行为降低其侵袭力；对肝癌细胞失巢后的克隆形成也有抑制作用。同时,miR-424-5p对贴壁肝癌细胞的生物学效应体现为引起细胞周期阻滞,抑制细胞增殖,以及降低克隆形成能力。4. I CAT是miR-424-5p的直接靶基因用miR-424-5p对肝癌细胞进行转染,结果显示miR-424-5p能够下调ICAT在肝癌细胞中的表达。报告基因分析显示,ICAT是miR-424-5p的直接靶基因。进一步的细胞实验显示,miR-424-5p能够促进E-cadherin和β-catenin复合物的形成,促进细胞粘附,抑制间质细胞蛋白的表达；而ICAT的作用则相反,表现为促进细胞的侵袭转移,提示miR-424-5p通过靶向ICAT对肝癌细胞发挥抑制效应。5.临床肝癌组织中证实miR-424-5p靶向I GAT抑制肝癌进展与非癌肝组织相比,miR-424-5p在肝癌组织中表达显着下调,与病理分级和临床分期呈负相关；并且miR-424-5p在转移患者中的表达水平显着低于原位癌患者,提示miR-424-5p在肝癌组织中的表达失调参与了肝癌进展。miR-424-5p与ICAT在肝癌中的表达水平呈负相关,临床标本中的检测进一步说明ICAT是miR-424-5p的直接靶基因。6.肝癌患者血清中miR-424-5p表达下调miR-424-5p在正常人、原位癌、转移癌患者外周血清中的表达水平依次显着性下调,并且与临床分期负相关,提示miR-424-5p在肝癌患者血清中的表达下调参与了肝癌的发生与进展。结论：1.肝癌细胞在脱离基质附着后能够发生上皮向间质转化,并通过EMT相关的恶性转化,介导其对失巢凋亡的抵抗效应。2. miR-424-5p在脱离附着的肝癌细胞中表达下调,并通过直接靶向ICAT,促进E-cadherin和β-catenin复合体的表达和细胞间粘附,逆转EMT相关的恶性行为,并进一步逆转肝癌细胞对失巢凋亡的抵抗。3. miR-424-5p在肝癌患者组织标本和血清标本中均显着性下调,并且其表达水平与患者的临床分期和病理分级负相关,提示miR-424-5p在肝癌患者中的表达失调参与了疾病的进展。创新性及意义：1.本课题首次证实失巢后的肝癌细胞能够通过发生上皮向间质转化行为抵抗失巢凋亡。2.本课题首次证实miR-424-5p通过直接靶向ICAT逆转肝癌细胞EMT相关的恶性行为和对失巢凋亡的抵抗,发挥抑制肿瘤进展的作用。3.本课题首次证实miR-424-5p在肝癌患者的组织标本和血清中表达下调,并且与临床分期及病理分级负相关,提示miR-424-5p的表达失调参与了肝癌的发生与进展。(本文来源于《山东大学》期刊2014-05-10）
失巢凋亡抵抗论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
目的:据此本项目提出"TSSC3特异性靶向MyoFb抑制PI3K-AKT信号通路介导其失巢凋亡延缓RIF"的假说,为靶向Myo Fb的抗纤维化治疗提供新思路.方法:我们采用TGF-β处理人肾近曲小管上皮细胞系HK-2诱导其成为MyoFb,并采用超低粘附板悬浮培养法以及外源性RGD多肽培养法建立失巢凋亡模型。我们使用含有或不含TGF-β的细胞培养基处理稳定转染过表
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
失巢凋亡抵抗论文参考文献
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