张龙1.2胡纪源2（通讯作者）王佳炜2
（1安徽中医药大学研究生部230038）
（2安徽中医药大学神经病学研究所附院230061）
【摘要】Wilson病是少数可治疗的遗传性疾病之一，西药主要采用金属络合剂进行排铜治疗，因不良反应多且易出现耐药性而受到限制。通过大量的临床研究验证，中医药治疗WD获得了较好的治疗效果，且副作用小。中医药治疗主要有：辨证分型论治，专病专方治疗，中西医结合治疗。中医药治疗Wilson病虽取得了较好的临床疗效，但缺乏统一并完善的临床证候分型、统一的辨证和疗效标准，从而导致临床有效方药不统一。
【关键词】Wilson病中医药治疗
【中图分类号】R2-031【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）08-0053-02
Wilson病((Wilsondisease,WD)是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病。由于铜沉积于肝、脑、肾和眼角膜及全身，引起相应的器官脏器损伤，如肝硬化、肾病、脑损害以及角膜色素环、溶血性贫血等。文献未见Wilson病中医病名的记载，但根据铜离子在各器官组织沉积数量及先后不同，其临床分别表现为：扭转痉挛、肢体震颤、流涎不止、言语含糊、精神障碍、肝脾肿大、腹水等，中医分别类归于“肝风”、“痉证”、“颤证”、“黄疸”、“积聚”、“鼓胀”等范畴。WD是少数可治疗的遗传性疾病之一，西药主要采用驱铜剂进行排铜治疗，因不良反应大且易出现耐药性而受到限制。中医学注重整体观念、辨证论治、三因制宜，通过大量的临床研究验证，中医药治疗WD获得了较好的治疗效果，且副作用小。
1.WD的中医病因病机
中医学对本病发病机制的认识迄今尚未统一，但其病因病机多认为是肝肾阴虚，铜毒内聚，湿热蕴结，痰瘀阻滞等，病位在肝肾。根据《内经》“诸风掉眩，皆属于肝”，认为“肝风内动”是本病基本的病因病机，如谌宁生[1]认为肝豆状核变性的病因病机以先天不足、肝阴亏损、肝风内动为主，但风、火、痰、湿作祟，与肝胆、脾胃及心肾功能失调可互为因果，导致病证复杂多变，亦为本病重要特点。
杨任民等[2]根据大多数患者具有口苦口臭、尿黄便秘、舌质红、眼黄、苔黄或黄腻、脉弦数或弦滑等症候，据《内经》有云：“诸逆冲上，皆属于火；诸痉项强，皆属于湿”，依中医辨证推断：铜毒内聚、肝胆湿热内蕴为其主要病机，并认为[3]：本病属先天禀赋不足，肾阴（精）素亏，精不化血，精血两虚，筋脉失养，乃至火生风动，故肢体震颤，拘挛僵直；肾阴（精）不足，虚火内生，火性炎上，心神被扰，则神志癫狂；火灼肝胆则肝胆泄热，发为黄疸；肝胆湿热久蕴，肝络淤热互结，积聚成痞积；积聚日久，精髓不通，津液不能输布，聚津为湿为水，发为臌胀；肝失调达，肝气横犯脾土，脾失键运，痰浊郁毒内生，上犯阻于舌本，乃见口涎唾滴，构音不清；郁毒循肝脉上注于目，角膜呈色素之环；肾阴不足，精不生髓，脊骨失濡，故出现佝偻、骨折诸症。一言以蔽之，肾中肾精匮乏所致。
王共强等[4]运用中医学络病理论与现代医学认为虚、瘀、痰、毒夹杂的本虚标实是WD毒损脉络的基本病机特点，铜毒只是毒邪致病的始动因素，扶正驱毒通络是WD治疗的基本原则。张志远等[5]以胆腑学说为指导，认为胆腑对五脏六腑具有决定性的影响作用，其在WD的发病中居中心地位，本病的病机关键在于“胆之气液不泄，胆气逆每挟铜毒累及全身各脏腑组织”。杨文明等[6]在临床观察发现，WD病各个阶段其病因病机均有所不同，临床前期或早期多以肝肾不足，气血亏虚为主，而临床期多见湿热蕴结之证，早期多虚，中后期多实，虚中挟实，虚实夹杂，这与一般疾病所表现出的早期多实，中后期多虚的特点明显有别。王殿华等[7]认为该病病因乃是脏腑功能失调，铜浊代谢排出障碍，蓄积体内致病的一种毒邪为患，病机特点为肝胆郁结、铜浊蓄积，毒邪滞络而发病。铜浊蓄积体内变为毒邪为患是其病因，肝胆郁结、铜浊蓄积成毒为发病之本，毒邪滞络为最终病理机制。通过总结认为：本病为常染色体隐性遗传，患者之疾禀受于父母，遗传缺陷明显，说明先天不足，肾中精气素亏，由于肝肾同源，精血相生，肾精不足则肝血亦虚，精不生血，血不养精，阴不敛阳，虚风内动或肝失条达，情志失畅，或升发太过，津液不布，血运不畅，胆汁不泌，铜毒不泄，以致铜毒、湿热、瘀血、痰浊内蕴上冲，变生诸症。
2.WD的中医药治疗
2.1辨证分型论治
杨任民等[8]遵“诸风掉眩皆属于肝”“诸暴强直皆属于风”，采用平肝熄风法，予以僵蚕、地龙等虫类药物治之，患者症状反驱严重。崔世麟[9]对青霉胺不能耐受者，根据首发症状辨证分型为：①以肝脏症状为首发者，治宜温阳疏利，选用茵陈术附汤加味；②以锥体外系症状为首发者，治宜悦胃醒脾、化湿祛痰；方用苓桂术甘汤合二陈汤；③以精神症状为首发者，治宜柔肝疏郁，方用一贯煎；④以皮肤变黑为首发者，治当活血通络，方用桃红四物汤；⑤以骨关节-肌症状为首发者,治宜补肾、健骨、强筋，左归饮和六味地黄丸交替应用；⑥以月经失调为首发者,治宜清痰祛湿，用导痰汤治之。谌宁生[1]将WD分为4型，痰湿阻络型：治宜祛风通络、醒脑开窍，用涤痰汤加减；肝风内动型：治宜滋养肝肾、柔肝熄风，用大定风珠加减；热毒内盛型：治宜清热解毒、泻肝降火，用龙胆泻肝丸加减；湿困脾胃型：治宜芳香化湿、健脾和胃，用藿朴夏苓汤加减。刘铁新等[10]将其分为3型，肝气郁结、气滞血瘀型：用川楝子、延胡索、柴胡、郁金、三棱、莪术、赤芍；脾胃积热、痰湿阻络型：用苍术、白术、厚朴、半夏、陈皮、石膏、胆南星、石菖蒲；肝肾不足、肝风内动型：用金钱草、大黄、茵陈、海金沙、柴胡、丹参、赤芍。王殿华等[7]认为，中医治疗可分为疏肝利胆排毒、清热泻火解毒、健脾助运、升清降浊排毒、通腑利尿排毒、通络活血排毒等。
2.2专病专方治疗
杨任民等[11]拟用苦泄清热、利胆除湿法用更新的肝豆汤(大黄、黄连、黄芩、鱼腥草、半枝莲、泽泻)治疗107例，显效9例、好转81例、无效17例，总有效率为84.1%，认为本方能明显促进尿铜排泄，可使血清铜氧化酶明显改善。胡文彬等[12]应用清热解毒、通腑利尿、利胆燥湿法，用肝豆片1号(大黄、黄连、姜黄、鱼腥草、泽泻、莪术)治疗34例，总有效率为70.6%。韩咏竹等[13]采用通腑利湿、清热解毒法，用肝豆片(大黄、黄连、姜黄、金钱草、泽泻、三七)治疗32例，总有效率为71.9%，后再把肝豆片(大黄、黄连、姜黄、金钱草、泽泻、三七)与二巯基丁二酸的疗效进行了比较，肝豆片组32例，总有效率为71.9%；二巯基丁二酸组62例，总有效率为77.4%，两组总有效率相近(P>0.05)，但肝豆片组不良反应发生率显低于二巯基丁二酸组(P<0.01)。并认为中药肝豆片配伍组成合理，虽然排铜作用稍弱，但作用持久、缓和，毒副反应小，更适用于门诊、无症状及病情较轻的患者使用，值得推广。汤其强等[14]通过建立23例肝豆状核变性皮肤成纤维细胞模型，观察加入含肝豆汤兔血清前后细胞内Cu2+、Zn2+等微量元素含量的变化，得出肝豆汤具有显著的细胞内排铜作用和使细胞内锌含量增加的作用。刘康永等[15]在国内首次建立了WD离体培养肝细胞模型，同样也证明了肝豆汤具有这些作用。陈金亮等[16]自拟中药柴黄肝豆散治疗WD59例临床观察发现总有效率74.58%，未发现任何毒副反应，且肝功能改善优于对照组，同时发现血铜、铜蓝蛋白均有不同的变化。王殿华等[17]自拟方药疏肝利胆排毒汤口服治疗WD56例，有效率78.57%，且未见任何不良反应。
2.3中西医结合治疗
近年来，中西医结合治疗本病越来越广泛地应用于临床，并取得了满意的临床疗效。杨任民等[18]对198例WD患者住院期间均静脉滴注二巯基丙磺酸(DMPS)，同时口服肝豆片和葡萄糖酸锌进行强力排铜治疗，出院后予二巯基丁二酸(DMSA)和青霉胺交替服用，并同时服肝豆片和葡萄糖酸锌以维持治疗。疗程结束时，临床痊愈、显效及改善分别为22例(11.11%)、15例(7.58%)及131例(66.16%)，愈显率18.69%，总有效率84.85%。随访6个月时，愈显率与总有效率均有显著增高，随访6个月～24年，临床痊愈、显效率均增高，无效和恶化率亦增高，而改善率下降。由此认为倘若长期坚持中西医结合维持排铜治疗，可使大多数WD患者生活质量进一步提高，并能长期存活，而少数不能坚持服药或晚期重症患者，往往病情恶化，甚至死亡。薛本春等[19]观察肝豆汤IV号联合短期驱铜治疗对WD患者肝纤维化血清学指标的影响，发现治疗后二巯丙磺钠组肝纤维化血清学指标及肝功能指标变化不明显(P＞0.05)，而肝豆汤IV号组治疗后血清基质金属蛋白酶-1抑制因子(TIMP-1)明显下降(P＜0.05)，血清基质金属蛋白酶-1(MMP-1)/TIMP-1的比值明显升高(P＜0.01)，肝功能指标明显下降(P＜0.05)，提示联合应用中药肝豆汤IV号治疗可以明显改善WD患者肝功能，并且可能通过抑制TIMP-1水平，提高MMP-1/TIMP-1的比值，而发挥抗肝纤维化作用。蔡永亮等[20]拟用清热解毒、通腑利尿法，用肝豆汤(大黄、黄连、黄芩、穿心莲、半枝莲、萆薢)配合青霉胺或二巯基丁二钠治疗28例，显效8例、好转20例，总体智力水平显著提高。许继平等[21]采用中药(石菖蒲、郁金、川芎、地龙、柴胡、金钱草、茯苓、白术、炙甘草等)加硫酸锌制成肝豆排铜丸，对46例WD进行了治疗。治疗后，血清铜值接近正常，尿铜明显增加，SGPT和BUN转为正常，根据临床症状计分和实验室数据进行疗效评估，总有效率为45例(97.8%)，显效22例(47.8%)，有效19例(41.3%)，好转5例(11%)，无效1例(2.2%)。陈怀珍等30将106例WD患者随机分成3组，A组32例予肝豆灵片6～8片，1天3次；B组31例予凯西莱0.2～0.3g静滴，1天1次；C组43例同时应用肝豆灵片合凯西莱治疗，用法同前。结果发现A、C组有效率分别为88.37%和84.38%，优于B组的58.06%(P均<0.05)；3组治疗后24h尿铜量均有显著增加，且C组>A组>B组(P<0.05)；3组肝功能ALT、TBA均有显著改善，A、C组TBIL治疗后明显降低(P<0.05或0.01)。由此认为肝豆灵片合凯西莱可以显著增加24h尿铜排泄，改善肝功能，治疗肝豆状核变性疗效可靠；毒副作用较少，相对安全。
3.问题与展望
综上所述，先天禀赋不足，肾阴（精）素亏贯穿于WD铜代谢的始终，而肝肾亏虚与WD发病密切相关，但具体病因病机仍待进一步研究。WD的治疗近几年来取得一定进展，使之成为少数可以治疗的神经遗传病之一。中医药对本病的治疗积累了丰富的经验，特别是杨任民教授研制的中药肝豆汤/肝豆片联合西药等中西医结合疗法，取得了较好的临床疗效。大量研究表明，与西药金属络合剂相比，中医药优势表现在除可增加本病患者尿中铜的排出之外，尚能促进胆道排铜，从而保证铜离子沿正常途径排出体外；此外尚有活血通腑、抗肝纤维化、阻止和延迟肝硬化发生的作用，具有保护和促进脑、肝、肾功能恢复，减少体内铜的蓄积功用，且安全性高，符合本病的用药原则及要求，可长期维持应用。但值得注意的是，尽管中医药治疗本病在现阶段取得了一定的成效，但其驱铜效力相对较弱，且临床上本病多为散发存在，给本病的临床治疗系统观察带来困难。另外文献中临床报道多为回顾性总结，前瞻性研究较少，且大多以个案为主，缺少多中心、双盲有对照的大宗病例研究，缺少统计学分析。同时临床上还存在着对本病的病因病机认识、辨证分型的不一致，造成本病治疗方法和手段有差别，临床疗效及预后明显有异的局面。因此，今后应当以中医辨证理论为基础，按临床流行病学方法，临床科研设计、衡量、评价方法及中医证候诊断标准，开展中医证候的流行病学调查，统一并完善临床证候分型，制定统一的辨证和疗效标准，指导临床筛选有效方药。
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