（复旦大学生命科学学院上海200438）
【摘要】目的：为他克莫司在儿童临床上的应用提供药代动力学依据，优化临床给药方案。方法：基于生理药代动力学模型结合他克莫司相关药物参数以及机体生理参数预测儿童体内的血药浓度。结果：与临床观察数据相比，生理药代动力学模型预测的Cmax、AUC以及Tmax基本一致，曲线拟合良好且折叠误差小于2。结论：通过生理药代动力学模型能够较好地预测他克莫司儿童体内的药代动力学相关参数。
【关键词】他克莫司；生理药代动力学模型；儿童
【中图分类号】R742.1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2018）15-0375-02
他克莫司的药代动力学研究已广泛地在普通人群中开展，因伦理相关问题针对儿科人群的药代动力学数据十分有限，使得儿科人群临床应用他克莫司时，仅简单地根据普通人群的推荐给药剂量进行换算而未充分了解儿科人群与常规人群存在的药代动力学和药效差异。生理药代动力学模型（physically-basedpharmacokineticmodel,PBPKmodel）根据生理解剖结构，将机体分为一系列房室，每个房室代表某个组织或器官，药物在各房室间按血液循环系统流向进行转移，并遵循物料平衡[1-2]。PBPK模型通过整合药物相关参数、机体生理参数以及适宜结构模型，能够精准预测药物在儿童体内的药代动力学参数，使得儿童群体的药代动力学研究可以在避免广泛临床实验的条件下进行[3]。在此背景下，本研究旨在建立他克莫司儿童PBPK模型，应用于将来可能的他克莫司儿童临床研究。
1.儿童PBPK模型构建
本研究采用Simcyp?Simulator（版本号v.16，Release1）并基于前期构建的成人PBPK模型推导他克莫司儿童PBPK模型。他克莫司成人模型推导儿童PBPK模型过程，因儿童血浆结合蛋白含量和亲和力相较于成人均较小，基于敏感性分析结果，对模型参数血浆药物游离分数（fu）进行优化。其余模型参数均与成人模型保持一致：化合物分子量为804.02g/mol；LogPo:w为3.26；化合物类型为中性；B/P为35；肠上皮细胞药物游离分数为1；人有效透过系数Peff,human为3.048*10-4cm/s；水相溶解度为0.012mg/mL；脂肪组织的Kp为500（其他组织采用Simcyp自带的Method1方法进行预测）；他克莫司经CYP3A4和CYP3A5代谢为13-DMT和12-HT（代谢产物），设置酶动力学参数Km和Vmax（CYP3A413-DMT：Vmax为8pmol/min/pmol；Km为0.21uM；CYP3A412-HT：Vmax为0.6pmol/min/pmol；Km为0.29uM；CYP3A513-DMT：Vmax为17pmol/min/pmol；Km为0.21uM；CYP3A512-HT：Vmax为1.4pmol/min/pmol；Km为0.35uM）；重组CYP酶体系为BDSUP（未结合药物分数fumic设置为1）[4-10]。
2.临床试验设计
基于模型优化及验证的目的，本研究选取有限的两组不同种群的临床试验观察结果对他克莫司儿童PBPK模型的预测结果进行验证。试验1为5名日本肾移植儿童患者（女性占比0.38），平均年龄10.4周岁，空腹单次口服0.218mg/kg他克莫司；试验2为12名德国肾移植儿童患者（女性占比0.33），平均年龄8.2周岁，空腹单次口服0.15mg/kg他克莫司[11-12]。他克莫司主要经肝脏代谢并经胆汁排泄，尿液中原及代谢产物仅微量，结合临床数据认为肾功能不全对他克莫司的代谢清除无影响[13]。
3.结果和讨论
儿童PBPK模型预测空腹口服0.218mg/kg和0.15mg/kg他克莫司可得到儿童体内的Cmax，AUC以及Tmax预测值分别为42.4ng/mL、221.1ng*h/mL以及1.44h和36.4ng/mL、153.9ng/mL·h以及1.26h。与实际临床观察值相比（计算折叠误差，对应参数数值的较大者除以较小者得到的即是折叠误差），所有药代动力学参数的折叠误差范围为1.1～1.2，说明推导得到的儿童PBPK模型能够准确预测不同人群以及不同年龄段儿童口服不同剂量他克莫司后的血药浓度等药代动力学参数。将观察值整合进入系统并与预测值进行拟合，拟合得到的药时曲线如图所示。
他克莫司作为强效的免疫抑制剂广泛应用于预防和治疗移植后排斥反应，但他克莫司的治疗窗较窄，临床应用须监测和控制血药浓度（5～20ng/mL），根据血药浓度优化调整治疗方案，避免患者出现严重不良反应[14]。临床试验数据有限造成儿童患者应用他克莫司时仅根据成人推荐剂量简单地换算，而未考虑儿童人群本身不同于成年人群的特异生理参数以及生长发育，使得儿童患者应用他克莫司时暴露于更高的风险中。本研究首次基于PBPK模型预测他克莫司儿童体内血药浓度等药代动力学参数，有助于他克莫司临床应用提供先验性信息，优化临床治疗方案，避免血药浓度监测滞后性以及儿童患者特异的生理发育而造成的风险。另外，PBPK模型作为机制性数学模型可用于研究不同参数对他克莫司药代动力学行为的影响，基于此，他克莫司儿童PBPK模型可用来指导将来可能进行地临床试验，优化临床试验方案，极大程度地降低儿童患者可能的风险。他克莫司现已广泛地被各国法规部门推荐应用于新药开发的不同阶段，一定程度替代临床试验，将探索性的临床试验变为验证目的的临床试验，降低新药开发中的资源消耗以及提高新药开发的成功率。虽然PBPK模型具有充足的优点，但不同于人群实验，PBPK模型需基于大量的文献数据、数学模型以及一系列的假设，获得的结果外推到不同人群仍有不确定性，这就需要研究者选择合适的数据和数学模型，充分理解模型模拟过程的各种问题和假设，准确地进行模拟预测以获得更精确的结果。
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作者简介：许勇（1989-），男，江苏省淮安市人，民族：汉职称：讲师，学历：在读硕士研究生。研究方向：临床药理学，生理药代动力学模型。