张艳玲范娟吴敬波（审校）
（泸州医学院附属医院肿瘤科四川泸州646000）
【中图分类号】R730.55【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）07-0353-02
放射治疗是目前公认的治疗恶性肿瘤最有效的手段之一。随着肿瘤时间治疗学的深入研究，特别是时辰放疗的基础研究，肿瘤时辰放疗（chronoradiotherapy）已俨然成为临床肿瘤治疗的一个新策略，并在实践中显示了它的优势。现根据国内外资料，将时辰放疗在肿瘤治疗中的临床研究及存在的问题作一探讨。
1临床研究
放射生物学研究发现，体内不同组织及不同细胞之间对射线的敏感性具有明显的差异。对同步化体外培养的细胞进行放射，细胞在G2后期和M期对射线最敏感，S后期对射线最拮抗。因此，根据正常组织与肿瘤组织具有不同昼夜节律的规律，通过选择射线对肿瘤细胞杀伤能力最强而对宿主正常细胞损伤最小的时间进行放疗，来提高疗效，减少毒副作用，改善患者生存质量，即时辰放疗，在一定程度上可提高治疗指数[1]。
早在上世纪60年代初期，Bullen[2]等报道了一项临床观察，对乳腺癌患者通过选择32P吸收处于上升相及高峰相作为放疗的时间，结果表明具有明显临床疗效，证实了32P可能作为时辰放疗的节律性指标。70年代末，Deka[3]等将口周温度作为口腔癌时辰放疗的标记，在肿瘤局部温度最高点进行放疗的患者，生存率可以提高1倍，表明时辰放疗可以提高生存率，但该组患者口腔粘膜反应也最严重，表明最大抑瘤率与最大毒副反应同时存在，治疗指数不高。随后，陆续有学者对宫颈癌及肺癌进行了类似的临床试验，也发现在体温高峰时放疗比其它生理时段更为有效[4,5]。这些研究都在一定程度上确认了肿瘤时辰放疗的价值。李光明等[6]观察了65例初治鼻咽癌患者时辰放疗的效果及其毒副反应，随机分为常规放疗组和时辰放疗组，常规组治疗时间是08:00～10:00，而时辰组是20:00～22:00，均采用相同放射治疗方法和治疗剂量。结果发现时辰放疗组的鼻咽部及颈部的肿瘤完全消退率(58.82%)比常规放疗组(32.26%)高,且毒副作用较常规组轻，提示时辰治疗比常规治疗更为有效。随后，别俊、李光明[7]等人对60例局部晚期非小细胞肺癌患者也进行类似研究，得出了相似的结论。这无疑为肿瘤的放射治疗开辟了新的思路。
近年来，袁振洲[8]等人对100例肺癌脑转移瘤患者进行择时放疗，根据肿瘤组织与正常组织对射线敏感时间节律的非重叠性和肺癌脑转移瘤增殖高峰相位选择放疗时段，时辰组放疗组是06:00～08:00，常规组是16:00～18:00，通过对磁共振弥散加权成像中表观弥散系数（ADC）值进行评价，结果表明ADC值在监测肺癌脑转移瘤择时放疗中有一定的临床应用价值，ADC值的变化能早期并早于肿瘤大小的变化预测肿瘤的治疗效果；并显示时辰放疗与治疗效果具有很好的相关性，具有统计学意义。杨柯[9]等人研究了适形调强放射治疗（IMRT）的时辰放疗，结果显示IMRT时辰放疗组有效率最高，IMRT组次之，常规放疗组最低，提示对于脑部肿瘤，IMRT时辰治疗具有更好的疗效。Douglas[10]等通过对58名非小细胞肺癌脑转移患者进行不同时间γ-刀治疗，放疗结束3个月后发现10:00～12:30治疗组较12:30～15:00治疗组获得更高局部控制率，更好中位生存率以及更低的中枢神经系统相关性死亡率。通过免疫组化技术,在对健康男性自愿者口腔粘膜病理活检的研究中发现细胞周期蛋白的表达具有昼夜节律性，其高峰时间存在差异，P27（早G1期标志物）在06:00，P53（晚G1期标志物）在10:50，cyclin-E高峰(S期标志物)在14:50，cyclin-A在16:00(G2期标志物),andcyclin-B1在21:10(M期标志物)。从相关细胞周期蛋白24h平均波动范围看，cyclin-A峰值在下午，提示下午处于G2/M期的细胞，至少是早上2倍以上；而P27变化正好相反，其峰值在下午，提示早上有更多细胞处于G1期[11]。在这些研究基础上，Bjarnason[12]对216例头颈部恶性肿瘤进行了随机的前瞻性临床试验，比较不同时段放疗相关性毒性反应，结果显示早上放疗组(08:00～10:00)较下午放疗组(16:00～18:00)在放疗5月后体重降低率更少见，接受≥66Gy放疗的亚组以及在治疗过程中有吸烟因素的患者口腔粘膜炎的发生率有较明显减少。时辰放疗在一定程度上保护了正常组织，减少了放疗毒副反应。但是，在两组患者中，局部复发率和存活率并没有显著性差异，作者推测在选择对正常组织保护的最佳时间段进行治疗可能同样也保护肿瘤细胞。此外，在对人类口腔粘膜RNA全基因组表达模型的研究表明，我们已从涉及多通路的数百种基因中鉴定出具有性别特征性节律基因[13]。在Bjarnason[12]研究中也表明，在选择对口腔粘膜保护的最佳时间段进行放疗，口腔粘膜反应具有性别特征性，3级及以上严重口腔粘膜反应男性发生率较低，而女性正好趋势相反。
综上所述，根据细胞生长代谢的节律选择恰当的时机进行放疗，可在一定程度上更好的控制肿瘤生长，减少毒副作用，时辰放疗具有科学性。同时，时辰放疗在IMRT及立体定向放疗等方面也显示了治疗的优越性。
2存在的问题及展望
近年来，在世界范围内开展了较多的肿瘤时辰放疗的研究，它的应用克服了传统治疗的局限性，有着疗效好、毒副作用小等特点。但也存在较多实际的问题。具体如下：
1）肿瘤的时辰放疗基础性研究比较多，从动物的时辰生物学研究数据外推至人类有很多局限。
2）肿瘤细胞增殖周期具有一定的昼夜节律性，不同的恶性肿瘤DNA合成时间有差异。既往对肿瘤细胞的增殖节律的研究表明，以DNA合成作为参数，卵巢癌在11：00，乳腺癌在13:00～15:00，宫颈癌在12:00，肺癌为06:00～12:00或00:00～06:00。因此，针对不同的肿瘤，选择放疗的最佳时间可能不同。
3）正常细胞的增殖也表现出明显的昼夜节律调节,在选择对正常组织保护的最佳时间段进行放疗，可能不一定能提高治疗指数。
4）肿瘤患者之间也存在明显的个体的差异，例如性别、年龄、种族等其它因素也可能对放疗敏感性及治疗指数产生影响。此外，国内研究多为单中心研究，样本量较小，观察的多为近期疗效及毒副作用，未涉及性别等方面的分层研究以及对远期疗效及生存优势的深入研究。这些因素都将是制约时辰放疗进一步发展的关键因素。在临床上，根据肿瘤组织与正常组织对射线敏感时间节律的非重叠性和肿瘤细胞增殖特点，筛选出具有较高特异性的节律性指标，进行多中心前瞻性随机临床试验，定个体化的时辰治疗方案，是未来肿瘤治疗发展的趋势。
目前，国内较大型医院肿瘤病患多，多数医院都是超负荷运作，实际放疗治疗时间长，这为肿瘤的时辰放疗提供了“契机”，可以根据治疗计划进行择时放疗。因此，针对具体病种进行有效的多因素肿瘤时辰放疗规律的分析，结合临床数据建立多维数学模型，寻找出起重要作用的影响因素，提出可行性的成熟的临床治疗方案，对目前的肿瘤的治疗具有重要的意义。
参考文献
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