本文主要研究内容
作者张珈祎（2019）在《中国多个民族药物基因组学遗传差异及群体结构解析》一文中研究指出：药物基因组学的研究发现参与药物在体内吸收、分布、代谢、排泄(ADME)过程中的各种编码基因的遗传差异是引起药物临床效应多样性的关键因素,该差异在分子水平上的表现形式为单核苷酸多样性(SNP),包括个体差异和群体差异,是不同个体或群体间个体化用药的依据。中国是一个多民族聚居的国家,不同民族之间遗传背景差异很大。目前对中国主要民族药物基因组学相关基因的研究局限于少数基因和位点,至今尚未系统地开展针对不同民族间药物基因组学的遗传差异研究,尤其是关于柯尔克孜、苗等民族更是鲜有报道。昂飞公司药物代谢酶和转运体芯片(DMET)共包含234个药物代谢相关基因的1936个位点,所有位点均为参与ADME过程的已被明确证实跟药物代谢相关的位点,该芯片是一款专门用于药物基因组研究的芯片,为不同群体药物基因组学的差异研究提供了理想的工具。本研究在DMET芯片水平上从位点、基因、单体型构成、群体遗传结构、遗传距离、进化关系、聚类分析等方面解析中国汉族、藏族、维吾尔族、哈萨克族、柯尔克孜族、苗族和蒙古族这七个民族药物基因组学遗传差异,为七个民族的临床用药提供建议,同时本研究将七个民族的群体结构与Hapmap数据库中来自亚洲、欧洲和非洲的十一大人群的群体结构进行比较,可为不同民族种族的起源、迁徙和进化的研究提供理论依据。结果表明:1.利用DMET芯片测序平台对七个民族434例样本1930个DMET位点进行基因分型,使用Plink、R语言等生物信息学方法计算最小等位基因频率,筛选多态性位点、共有多态性位点、两两民族中的差异位点,解析七个民族药物基因组学位点、基因方面的差异。结果表明七个民族共检测出多态性位点918个,其中共有多态性位点568个。决策树和随机森林两种模型均不能根据SNP位点特征良好区分这七个民族。两两民族比较中共检测出差异性位点118个,集中在69个基因上,其中CHST3、CYP2D6和VKORC1的差异性位点超过5个。七个民族DMET芯片整体水平上的差异较小,但随机森林模型能100%地将苗族与其他六个民族区分开,反映出苗族和其他几个人群的差异较大,与差异位点个数的统计结果相一致,苗族与维吾尔族人群的差异性位点最多,达到46个,蒙古族和其他几个人群的差异性位点相对较少,最多只有17个,维吾尔族、哈萨克族和柯尔克孜族三个人群内部差异位点较少,最多只有2个。2.使用Haploview软件分析差异位点较多的基因在七个民族中的单体型构成及频率分布,参照CYP等位基因命名数据库汇总七个民族中CYP基因的代谢表型及频率分布,解析七个民族药物基因组学差异基因单体型构成、代谢表型方面的差异。结果表明七个民族的单体型构成和频率分布均有不同程度的差异。汉族和藏族人群,维吾尔族、哈萨克族、柯尔克孜族和蒙古族人群单体型构成和频率分布差异较小,苗族人群单体型构成和频率分布与其他六个民族差异较大。汉族、藏族、苗族CYP2C19中间代谢型携带者较多,均超过50%,维吾尔族、哈萨克族有超过30%的CYP2C19超快代谢型携带者。使用CYP2C19参与代谢的药物如氯吡格雷、伏立康唑、舍曲林、阿米替林、南索拉唑、氯巴占时,建议维吾尔族和哈萨克族人群减少剂量,汉族、藏族和苗族人群加大剂量。3.使用Structure、Arlequin、Mega、Poptree2和Eigensoft软件对七个民族进行群体遗传学研究,七个民族在群体遗传结构、遗传距离、进化关系和聚类分析方面的结果相一致。汉族和藏族人群,维吾尔族、哈萨克族、柯尔克孜族和蒙古族人群的群体遗传结构相似、遗传距离较近、进化关系同源。苗族人群与这两类人群的群体遗传结构差异较大、遗传距离较远、进化关系不同源。七个民族人群可聚为三大类,汉族和藏族人群聚为第一大类,维吾尔族、哈萨族人、柯尔克孜族和蒙古族人群聚为第二大类,苗族人群成为独立的第三类,该聚类结果恰好与七大人群三大语系的划分相一致。4.使用Structure、Arlequin、Mega、Poptree2和Eigensoft软件对全球范围内十八个人群进行群体遗传学研究,十八个人群在群体遗传结构、遗传距离、进化关系和聚类分析方面的结果相一致。汉族、藏族、苗族、CHB、CHD和JPT人群,CEU、TSI、MEX和GIH人群,ASW、MKK、LWK和YRI人群的群体遗传结构相似、遗传距离较近、进化关系同源。全球范围内十八个人群可聚为三大类,汉族、藏族、苗族、CHB、CHD和JPT人群聚为第一大类,CEU、TSI、MEX和GIH人群聚为第二大类,ASW、MKK、LWK和YRI人群聚为第三大类,该聚类结果恰好与十四个人群的三大人种相一致(黄种人、白种人、黑种人)。维吾尔族、哈萨克族、柯尔克孜族和蒙古族人群的群体遗传结构和遗传距离与黄种人和白种人均有一定程度相关性,但在进化关系上与黄种人距离更近。5.揭示了不同民族药物基因组学遗传背景的差异,为不同民族的个体化用药提供了依据。利用药物基因组学数据库PharmGKB临床注释版块对差异较大的位点和基因进行注释,发现临床上用来治疗开角型青光眼的药物噻吗洛尔的药物效应与CYP2D6上的位点rs16947的多态性有关。该位点等位基因“T”的携带者相对于“C”在使用噻吗洛尔进行治疗后发生药物不良反应心动过缓的风险更高,“T”在汉族、藏族、维吾尔族、哈萨克族、柯尔克孜族、苗族、蒙古族的中的频率分别为0.2128,0.4583,0.3438,0.4271,0.4043,0.0778,0.3488,在藏族、哈萨克族、柯尔克孜族人群中的频率较高,在苗族人群中频率较低,建议苗族人群可以广泛使用该种药物进行开角型青光眼的治疗,而藏族、哈萨克族和柯尔克孜族人群则需进行基因检测,根据基因检测结果合理选择用药,防止药物不良反应的发生。6.将DMET芯片对人群的区分范围扩大至遗传背景差异更小的中国七个民族中,证明DMET芯片对人群的区分程度不再局限于不同人种中,足以代替全基因组芯片用于不同人群群体遗传结构和背景的分析。
Abstract
yao wu ji yin zu xue de yan jiu fa xian can yu yao wu zai ti nei xi shou 、fen bu 、dai xie 、pai xie (ADME)guo cheng zhong de ge chong bian ma ji yin de wei chuan cha yi shi yin qi yao wu lin chuang xiao ying duo yang xing de guan jian yin su ,gai cha yi zai fen zi shui ping shang de biao xian xing shi wei chan he gan suan duo yang xing (SNP),bao gua ge ti cha yi he qun ti cha yi ,shi bu tong ge ti huo qun ti jian ge ti hua yong yao de yi ju 。zhong guo shi yi ge duo min zu ju ju de guo jia ,bu tong min zu zhi jian wei chuan bei jing cha yi hen da 。mu qian dui zhong guo zhu yao min zu yao wu ji yin zu xue xiang guan ji yin de yan jiu ju xian yu shao shu ji yin he wei dian ,zhi jin shang wei ji tong de kai zhan zhen dui bu tong min zu jian yao wu ji yin zu xue de wei chuan cha yi yan jiu ,you ji shi guan yu ke er ke zi 、miao deng min zu geng shi xian you bao dao 。ang fei gong si yao wu dai xie mei he zhuai yun ti xin pian (DMET)gong bao han 234ge yao wu dai xie xiang guan ji yin de 1936ge wei dian ,suo you wei dian jun wei can yu ADMEguo cheng de yi bei ming que zheng shi gen yao wu dai xie xiang guan de wei dian ,gai xin pian shi yi kuan zhuan men yong yu yao wu ji yin zu yan jiu de xin pian ,wei bu tong qun ti yao wu ji yin zu xue de cha yi yan jiu di gong le li xiang de gong ju 。ben yan jiu zai DMETxin pian shui ping shang cong wei dian 、ji yin 、chan ti xing gou cheng 、qun ti wei chuan jie gou 、wei chuan ju li 、jin hua guan ji 、ju lei fen xi deng fang mian jie xi zhong guo han zu 、cang zu 、wei wu er zu 、ha sa ke zu 、ke er ke zi zu 、miao zu he meng gu zu zhe qi ge min zu yao wu ji yin zu xue wei chuan cha yi ,wei qi ge min zu de lin chuang yong yao di gong jian yi ,tong shi ben yan jiu jiang qi ge min zu de qun ti jie gou yu Hapmapshu ju ku zhong lai zi ya zhou 、ou zhou he fei zhou de shi yi da ren qun de qun ti jie gou jin hang bi jiao ,ke wei bu tong min zu chong zu de qi yuan 、qian xi he jin hua de yan jiu di gong li lun yi ju 。jie guo biao ming :1.li yong DMETxin pian ce xu ping tai dui qi ge min zu 434li yang ben 1930ge DMETwei dian jin hang ji yin fen xing ,shi yong Plink、Ryu yan deng sheng wu xin xi xue fang fa ji suan zui xiao deng wei ji yin pin lv ,shai shua duo tai xing wei dian 、gong you duo tai xing wei dian 、liang liang min zu zhong de cha yi wei dian ,jie xi qi ge min zu yao wu ji yin zu xue wei dian 、ji yin fang mian de cha yi 。jie guo biao ming qi ge min zu gong jian ce chu duo tai xing wei dian 918ge ,ji zhong gong you duo tai xing wei dian 568ge 。jue ce shu he sui ji sen lin liang chong mo xing jun bu neng gen ju SNPwei dian te zheng liang hao ou fen zhe qi ge min zu 。liang liang min zu bi jiao zhong gong jian ce chu cha yi xing wei dian 118ge ,ji zhong zai 69ge ji yin shang ,ji zhong CHST3、CYP2D6he VKORC1de cha yi xing wei dian chao guo 5ge 。qi ge min zu DMETxin pian zheng ti shui ping shang de cha yi jiao xiao ,dan sui ji sen lin mo xing neng 100%de jiang miao zu yu ji ta liu ge min zu ou fen kai ,fan ying chu miao zu he ji ta ji ge ren qun de cha yi jiao da ,yu cha yi wei dian ge shu de tong ji jie guo xiang yi zhi ,miao zu yu wei wu er zu ren qun de cha yi xing wei dian zui duo ,da dao 46ge ,meng gu zu he ji ta ji ge ren qun de cha yi xing wei dian xiang dui jiao shao ,zui duo zhi you 17ge ,wei wu er zu 、ha sa ke zu he ke er ke zi zu san ge ren qun nei bu cha yi wei dian jiao shao ,zui duo zhi you 2ge 。2.shi yong Haploviewruan jian fen xi cha yi wei dian jiao duo de ji yin zai qi ge min zu zhong de chan ti xing gou cheng ji pin lv fen bu ,can zhao CYPdeng wei ji yin ming ming shu ju ku hui zong qi ge min zu zhong CYPji yin de dai xie biao xing ji pin lv fen bu ,jie xi qi ge min zu yao wu ji yin zu xue cha yi ji yin chan ti xing gou cheng 、dai xie biao xing fang mian de cha yi 。jie guo biao ming qi ge min zu de chan ti xing gou cheng he pin lv fen bu jun you bu tong cheng du de cha yi 。han zu he cang zu ren qun ,wei wu er zu 、ha sa ke zu 、ke er ke zi zu he meng gu zu ren qun chan ti xing gou cheng he pin lv fen bu cha yi jiao xiao ,miao zu ren qun chan ti xing gou cheng he pin lv fen bu yu ji ta liu ge min zu cha yi jiao da 。han zu 、cang zu 、miao zu CYP2C19zhong jian dai xie xing xie dai zhe jiao duo ,jun chao guo 50%,wei wu er zu 、ha sa ke zu you chao guo 30%de CYP2C19chao kuai dai xie xing xie dai zhe 。shi yong CYP2C19can yu dai xie de yao wu ru lv bi ge lei 、fu li kang zuo 、she qu lin 、a mi ti lin 、na suo la zuo 、lv ba zhan shi ,jian yi wei wu er zu he ha sa ke zu ren qun jian shao ji liang ,han zu 、cang zu he miao zu ren qun jia da ji liang 。3.shi yong Structure、Arlequin、Mega、Poptree2he Eigensoftruan jian dui qi ge min zu jin hang qun ti wei chuan xue yan jiu ,qi ge min zu zai qun ti wei chuan jie gou 、wei chuan ju li 、jin hua guan ji he ju lei fen xi fang mian de jie guo xiang yi zhi 。han zu he cang zu ren qun ,wei wu er zu 、ha sa ke zu 、ke er ke zi zu he meng gu zu ren qun de qun ti wei chuan jie gou xiang shi 、wei chuan ju li jiao jin 、jin hua guan ji tong yuan 。miao zu ren qun yu zhe liang lei ren qun de qun ti wei chuan jie gou cha yi jiao da 、wei chuan ju li jiao yuan 、jin hua guan ji bu tong yuan 。qi ge min zu ren qun ke ju wei san da lei ,han zu he cang zu ren qun ju wei di yi da lei ,wei wu er zu 、ha sa zu ren 、ke er ke zi zu he meng gu zu ren qun ju wei di er da lei ,miao zu ren qun cheng wei du li de di san lei ,gai ju lei jie guo qia hao yu qi da ren qun san da yu ji de hua fen xiang yi zhi 。4.shi yong Structure、Arlequin、Mega、Poptree2he Eigensoftruan jian dui quan qiu fan wei nei shi ba ge ren qun jin hang qun ti wei chuan xue yan jiu ,shi ba ge ren qun zai qun ti wei chuan jie gou 、wei chuan ju li 、jin hua guan ji he ju lei fen xi fang mian de jie guo xiang yi zhi 。han zu 、cang zu 、miao zu 、CHB、CHDhe JPTren qun ,CEU、TSI、MEXhe GIHren qun ,ASW、MKK、LWKhe YRIren qun de qun ti wei chuan jie gou xiang shi 、wei chuan ju li jiao jin 、jin hua guan ji tong yuan 。quan qiu fan wei nei shi ba ge ren qun ke ju wei san da lei ,han zu 、cang zu 、miao zu 、CHB、CHDhe JPTren qun ju wei di yi da lei ,CEU、TSI、MEXhe GIHren qun ju wei di er da lei ,ASW、MKK、LWKhe YRIren qun ju wei di san da lei ,gai ju lei jie guo qia hao yu shi si ge ren qun de san da ren chong xiang yi zhi (huang chong ren 、bai chong ren 、hei chong ren )。wei wu er zu 、ha sa ke zu 、ke er ke zi zu he meng gu zu ren qun de qun ti wei chuan jie gou he wei chuan ju li yu huang chong ren he bai chong ren jun you yi ding cheng du xiang guan xing ,dan zai jin hua guan ji shang yu huang chong ren ju li geng jin 。5.jie shi le bu tong min zu yao wu ji yin zu xue wei chuan bei jing de cha yi ,wei bu tong min zu de ge ti hua yong yao di gong le yi ju 。li yong yao wu ji yin zu xue shu ju ku PharmGKBlin chuang zhu shi ban kuai dui cha yi jiao da de wei dian he ji yin jin hang zhu shi ,fa xian lin chuang shang yong lai zhi liao kai jiao xing qing guang yan de yao wu sai ma luo er de yao wu xiao ying yu CYP2D6shang de wei dian rs16947de duo tai xing you guan 。gai wei dian deng wei ji yin “T”de xie dai zhe xiang dui yu “C”zai shi yong sai ma luo er jin hang zhi liao hou fa sheng yao wu bu liang fan ying xin dong guo huan de feng xian geng gao ,“T”zai han zu 、cang zu 、wei wu er zu 、ha sa ke zu 、ke er ke zi zu 、miao zu 、meng gu zu de zhong de pin lv fen bie wei 0.2128,0.4583,0.3438,0.4271,0.4043,0.0778,0.3488,zai cang zu 、ha sa ke zu 、ke er ke zi zu ren qun zhong de pin lv jiao gao ,zai miao zu ren qun zhong pin lv jiao di ,jian yi miao zu ren qun ke yi an fan shi yong gai chong yao wu jin hang kai jiao xing qing guang yan de zhi liao ,er cang zu 、ha sa ke zu he ke er ke zi zu ren qun ze xu jin hang ji yin jian ce ,gen ju ji yin jian ce jie guo ge li shua ze yong yao ,fang zhi yao wu bu liang fan ying de fa sheng 。6.jiang DMETxin pian dui ren qun de ou fen fan wei kuo da zhi wei chuan bei jing cha yi geng xiao de zhong guo qi ge min zu zhong ,zheng ming DMETxin pian dui ren qun de ou fen cheng du bu zai ju xian yu bu tong ren chong zhong ,zu yi dai ti quan ji yin zu xin pian yong yu bu tong ren qun qun ti wei chuan jie gou he bei jing de fen xi 。
论文参考文献
论文详细介绍
论文作者分别是来自西北大学的张珈祎，发表于刊物西北大学2019-10-08论文，是一篇关于民族论文,药物基因组学论文,临床用药论文,群体遗传论文,西北大学2019-10-08论文的文章。本文可供学术参考使用，各位学者可以免费参考阅读下载，文章观点不代表本站观点，资料来自西北大学2019-10-08论文网站，若本站收录的文献无意侵犯了您的著作版权，请联系我们删除。
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