导读:本文包含了脂质前药论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:康普瑞汀脂肪酸酯,脂质体,药物释放,药动学
脂质前药论文文献综述
马娟娟[1]（2017）在《不同链长脂肪酸修饰对康普瑞汀前药脂质体体内外性质的影响》一文中研究指出药物的释放对其疗效的提高以及毒副作用的降低具有很大影响,特别是母药从前药中的释放或者转化对其活性药物的药效发挥有着至关重要的作用。本研究选择新型抗肿瘤药物康普瑞汀(Combretastatin A4,CA4)作为模型药物,通过将其制成一系列前药,来研究前药的释放或转化速率对其活性药物体内外性质的影响,从而为筛选出可以提高康普瑞汀抗肿瘤活性的前药制剂打下基础。本文研究内容分为五个部分:(1)康普瑞汀脂肪酸酯的合成与处方前研究,包括康普瑞汀不同链长脂肪酸酯化合物的合成,采用不同方法对合成的化合物进行结构鉴定以及处方前研究;(2)康普瑞汀脂肪酸酯脂质体的制备与表征,包括康普瑞汀脂肪酸酯脂质体处方优化以及脂质体的释放;(3)康普瑞汀脂肪酸酯脂质体体外性质研究,包括血浆中稳定性和体外细胞毒性考查;(4)康普瑞汀脂肪酸酯脂质体体内药代动力学特征和组织分布研究;(5)康普瑞汀脂肪酸酯脂质体体内药效学研究和安全性评价。第一部分,通过脂肪酰氯与康普瑞汀直接进行一步酯化反应生成康普瑞汀脂肪酸酯。通过低分辨质谱、高分辨质谱、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱对合成的化合物进行结构鉴定,说明康普瑞汀脂肪酸酯成功合成。并且对康普瑞汀脂肪酸酯进行处方前研究。第二部分,采用薄膜分散法制备康普瑞汀脂肪酸酯脂质体,即康普瑞汀己酸酯脂质体(CA4-6-L)、康普瑞汀癸酸酯脂质体(CA4-10-L)、康普瑞汀肉豆蔻酸酯脂质体(CA4-14-L)、康普瑞汀棕榈酸酯脂质体(CA4-16-L)、康普瑞汀硬酯酸酯脂质体(CA4-6-L)。通过单因素实验考察不同DSPE-PEG2000、不同药脂比和不同磷脂与胆固醇之比对康普瑞汀脂肪酸酯脂质体粒径、PDI、Zeta电位和包封率的影响,并筛选出最终处方为:DSPE-PEG2000用量为0.2%,磷脂与药物之比为9:1,磷脂与胆固醇之比为9:1。通过反向透析法考察康普瑞汀脂质体在体外的释放行为,结果表明随着修饰CA4的脂肪链的增长,前药在体外释放越缓慢。第叁部分,首先考察康普瑞汀脂肪酸酯脂质体在大鼠血浆中的稳定性,即前药转化为母药的速度,研究表明,在体外释放越慢的康普瑞汀脂肪酸酯脂质体在血浆中转化为母药的速度也越慢。其次通过CCK8法,对康普瑞汀脂肪酸酯脂质体体外细胞毒性进行考察,细胞毒性结果为CA4-6-L>CA4-10-L>CA4-14-L>CA4-16-L>CA4-18-L,即在体外释放越慢,在血浆中转化为母药越慢,其体外细胞毒性越小。第四部分,采用HPLC分析CA4-6-L、CA4-10-L、CA4-18-L和CA4P大鼠体内药代动力学特征,发现活性药物释放慢的CA4-18-L能够延缓活性药物CA4的清除,而在体外释放较快的康普瑞汀脂肪酸酯脂质体在体内则极易被清除。与其他给药组相比,CA4-18-L能够极大的增加CA4的T1/2和AUC,T1/2是其他组的2-4倍,AUC约是其他组的9倍。建立荷S180昆明小鼠模型,评价CA4-10-L、CA4-18-L和CA4P在体内的分布情况,表明CA4-18-L可以增加CA4肿瘤部位的药物浓度。第五部分,首先对CA4P溶液、CA4-10-L和CA4-18-L在荷瘤昆明小鼠体内抗肿瘤活性进行研究,结果显示在相同剂量下CA4P溶液、CA4-10-L和CA4-18-L的抑瘤率分别为57.87%,43.06%和94.44%,进一步证明药物的释放、以及母药从前药中的释放对药物的体内性质有显着影响,释放慢的药物,体内滞留时间长,体内药效好。其次也发现CA4-18-L的体内药效显着好于正处于临床研究的CA4P。另外考察了CA4-18-L的体外溶血性和刺激性,结果显示CA4-18-L未出现溶血现象和刺激性反应。(本文来源于《第二军医大学》期刊2017-05-01）
冯良珠,高敏,陶丹蕾,陈美婉,刘庄[2]（2016）在《一种顺铂前药构建的脂质体在双模态成像导航下的肿瘤协同治疗中的应用》一文中研究指出近年来,众多脂质体型纳米药物在肿瘤诊疗方面得到了广泛地研究,并且体现出了良好的应用前景。最近,我们将亲水性顺铂前药与疏水性磷脂分子共价偶联,制备了两亲性磷脂化顺铂前药分子(Pt(IV)-DSPE),并将其作为基本的结构单元与其他磷脂分子通过自组装的方法制备成脂质体(Pt(IV)-liposome),发现其载药量连续可调、药物包封率高达92.9%、并且具有长时间体内循环行为。同时,利用脂质体良好的分子装载能力,研究人员将一种疏水性近红外荧光染料分子(Di R)装载到脂质体的磷脂双分子层内;利用Di R的近红外荧光信号和光声信号,我们通过活体荧光成像技术和光声成像技术对Di R-Pt(IV)-liposome体内行为进行实时监控,发现了Di R-Pt(IV)-liposome具有超高的肿瘤富集效果。此外,利用Di R分子的光热效应,我们发现Di R-Pt(IV)-liposome与光热治疗联合使用可以有效的抑制肿瘤的生长,而相同剂量下单独的化疗或光热治疗都无法有效抑制肿瘤的生长,表明了联合治疗在高效杀灭肿瘤方面具有明显的优势。(本文来源于《中国化学会第30届学术年会摘要集-第叁十八分会：纳米生物效应与纳米药物化学》期刊2016-07-01）
Tian-Yuan,Zhang,Yu-Lan,Hu,Min,Han,Yasuhiko,Tabata,高建青[3]（2015）在《基因重组干细胞联合前药脂质体对转移癌的协同靶向治疗研究（英文）》一文中研究指出Lung metastasis is the leading cause of cancer-related death and is highly resistant to conventional therapies.Suicide gene therapy has been identified as a promising alternative therapeutic strategy for metastatic lung cancer.However,the progress of conventional suicide gene therapy for cancer treatment in the past decades is hindered due to the lack of efficient delivery methods,as well as their poor penetration into tumor tissues.Mesenchymal stem cells(MSCs) have recently emerged as potential vehicles in improving delivery issues.Nevertheless,in most cases,these stem cells are genetically modified with viral gene vectors for overexpressing suicide genes to induce sufficient therapeutic efficacy,which may result in safety risks for clinical translation.Therefore,in this work,we developed a novel strategy that uses non-viral gene vectors for genetic modification of MSCs with suicide genes to reduce risks.And these cells were co-administrated with prodrug-loaded liposomes for synergistic anti-tumor effects.Results demonstrate that this strategy is effective for gene and prodrug delivery,which co-target to tumor tissues,to achieve a significant decrease in tumor colonization and a subsequent increase in survival in a murine melanoma lung metastasis model.Moreover,the permeation of MSCs into the tumor nest is not yet well documented,but vital for the success of this therapeutic strategy.Thus,we investigated the permeability of MSCs into tumor nests using an in vitro 3D tumor spheroid model.Our findings,for the first time,demonstrated the well permeability of MSCs into the tumor nest.Thus,the present study provides a new strategy to improve the delivery problem in conventional suicide gene therapy and enhance the therapeutic efficacy.Furthermore,this study also presents new findings to improve our understanding of MSCs in tumor-targetd gene delivery.(本文来源于《2015年中国药物制剂大会暨中国药学会药剂专业委员会2015年学术年会暨国际释控协会中国分会2015年学术年会会议论文集》期刊2015-09-26）
汪珊[4]（2014）在《磷酰N-脂肪酰吉西他滨脂质前药的研究》一文中研究指出本文设计并合成了肝靶向抗肿瘤脂质前药自组装体。它结合了自组装药物传递系统理论(SADDS)和HepDirect技术,以核苷类抗肿瘤药吉西他滨为母药,合成HepDirect前药,然后共价连接长脂肪链,得到两亲性前药,在水中分子自组装形成纳米级自组装体。并对脂质前药自组装体的性质及其抗肿瘤作用进行考察,具体内容如下：1.磷酰N-脂肪酰吉西他滨脂质前药的合成及性质设计并合成了不同长链的磷酰N-脂肪酰吉西他滨脂质前药,通过氢谱、碳谱、红外、磷谱等确证其结构。Langmuir膜天平考察其单分子膜性质,随脂肪链延长,分子柔韧性增强。2.脂质前药自组装体的制备甲醇作为注入溶剂,超纯水作为分散介质,采用涡旋注入法制备磷酰N-脂肪酰吉西他滨脂质前药自组装体。透射电镜(TEM)观察自组装体形态和粒径,随脂肪链碳链长度的增长,自组装体形态由囊泡状逐渐变为棒状,粒径由100nm增至400nm。Zeta电位均在-30mV左右。3.脂质前药自组装体的物理稳定性考察室温长期放置、离心、加热、高压对自组装体稳定性的影响。低浓度的自组装体室温放置一月,无沉淀,较稳定。加热和离心对自组装体稳定性没有影响。透射电子显微镜观察显示高温使自组装体粒径变大。4.脂质前药自组装体的化学稳定性用高效液相色谱法考察自组装体在不同pH值缓冲液及小鼠血浆中的降解情况。自组装体在pH2.0缓冲液中降解较快(t1/2=27.72h),在pH5.0和7.4的缓冲液中降解慢(t1/2=138.6h和t1/2=173.25h)。自组装体在小鼠血浆中,由于酶的存在降解加快(t1/2=1.3h)。5.脂质前药自组装体的体外药效学研究以HepG2细胞为模型,MTT法考察自组装体细胞毒作用。CPOG、CPDG、CPHG叁种脂质前药自组装体的细胞毒作用比等摩尔浓度的阳性对照药吉西他滨高。CPTG和CPODG脂质前药自组装体在高浓度时细胞毒作用与阳性对照药吉西他滨相当。其中CPDG脂质前药自组装体细胞毒作用最高。6.脂质前药自组装体对荷瘤小鼠的抗肿瘤活性H22细胞皮下接种建立荷瘤小鼠模型,考察自组装体经口服和静脉注射两种给药方式的抗肿瘤活性。口服组自组装体无明显抗肿瘤活性,注射组自组装体剂量是吉西他滨摩尔量一半时,抗肿瘤活性与吉西他滨相当。而长循环自组装体的注射剂量是吉西他滨摩尔量一半时,抗肿瘤活性明显提高。7.脂质前药自组装体的药代动力学和组织分布CPDG自组装体于昆明小鼠静脉注射给药后主要经血液分布到肝、脾等组织,半衰期为84±5.53min。CPDG自组装体静脉注射到荷瘤小鼠体内主要分布在肝和肿瘤,表明药物有明显靶向性。本文设计并制备了磷酰N-脂肪酰吉西他滨脂质前药自组装体,物理化学性质较稳定。体内药效学实验表明该自组装体有明显的抗肿瘤活性,有望成为肝癌靶向治疗的新选择。(本文来源于《河南大学》期刊2014-06-01）
左靖[5]（2014）在《磷脂酶A_2敏感的吉西他滨脂质前药自组装体的研究》一文中研究指出抗肿瘤药物全身给药后，在正常组织分布较多产生较严重毒副作用。纳米给药系统可通过增强渗透和滞留效应靶向分布到肿瘤组织。肿瘤组织呈现特殊的微环境，其中高表达分泌型磷脂酶A2（secreted Phosphliphase A2，sPLA2）近年来成为科学家关注的热点。本文运用最新的自组装药物传递系统（SADDS）技术设计了对肿瘤sPLA2敏感的吉西他滨脂质前药及其自组装体，可实现高效载药、稳定性好、肿瘤靶向、酶敏感的功能。具体研究内容如下。1.设计合成吉西他滨脂质前药及性质考察合成了吉西他滨脂质前药1-十八烷基醚-2-共轭亚油酰-3-磷酰吉西他滨甘油（1-octadecyl-2-conjugated linoleyl-3-gemcitabine-phosphoryl glycerol，OLGPG）及其一系列中间体：N-苯甲酰吉西他滨（N-benzoyl gemcitabine, BG），N-苯甲酰-4’-叔丁基二甲基硅烷吉西他滨（N-benzoyl-4’-tert-butyl dimethyl silicanegemcitabine, BTG）， N-苯甲-3’-乙酰-4’-叔丁基二甲基硅烷吉西他滨(N-benzoyl-3’-acetyl-4’-tert-butyl dimethyl silicane gemcitabine, BATG)，N-苯甲酰-3’-乙酰吉西他滨（N-benzoy-3’-acetyl-gemcitabine, BAG），1-十八烷基-2-共轭亚油酰甘油（1-octadecyl-2-conjugated linoleyl glycerol, OLG）。其中BAG为吉西他滨脂质衍生物，吉西他滨经衍生化后降低了体内酶的降解。对BAG及目标化合物OLGPG进行了结构验证，应用Langmuir考察了OLGPG单分子膜具有一定的两亲性，能形成完整的单分子膜，较易形成自组装体。2.制备OLGPG自组装体及长循环自组装体采用涡旋注入法制备得到OLGPG自组装体，为均匀、稳定伴有淡蓝色乳光的混悬液。纳米激光粒度仪测定其粒径为60nm左右，Zeta电位为-16mV左右。透射电镜下观察自组装体为均匀球形结构。Langmuir膜天平优化得到OLGPG与长循环材料CHS-PEG1500的最佳摩尔比为4:1时能形成稳定的长循环自组装体，其粒径和Zeta电位无明显变化。3. OLGPG长循环自组装体的稳定性通过离心沉降、加热、高压及室温长期放置发现，OLGPG长循环自组装体在离心、加热及长期室温放置条件下稳定性较好，重新分散后仍能保证其形态。但在高温高压条件下稳定性较差，粒径减少，且含量由0.20降低至0.15mg/ml。OLGPG长循环自组装体在pH6.5和7.4磷酸盐缓冲液（PBS）中的降解半衰期（t1/2）为14h；在稀释3倍后的小鼠血浆中降解快于人血浆，t1/2分别为19h和22h；在含有PLA2的缓冲液中易降解，其中在弱酸（pH6.5）条件下的t1/2为6.6h，在中性（pH7.4）条件下的t1/2为13h。4. OLGPG自组装体及长循环自组装体体内外药效学考察OLGPG自组装体无论是对人源肝癌细胞HepG2还是鼠源肝癌细胞H22均有较好的抑制作用。H22荷瘤小鼠尾静脉注射后体内抑瘤实验效果为：1/5摩尔当量的OLGPG长循环自组装体>1/5摩尔当量的OLGPG自组装体> Gem。实验结果基本达到预期目标。5. OLGPG自组装体及长循环自组装体组织分布荷瘤昆明小鼠尾静脉给药后，给药0.5h后OLGPG自组装体在肝和肿瘤组织中浓度分别为75.11μg/g和19.98μg/g，OLGPG长循环自组装体在肿瘤组织中浓度为28.77μg/g，且肝中的浓度降至64.61μg/g，说明长循环材料的加入提高了OLGPG自组装体的肿瘤分布，达到了预期靶向抗肿瘤的作用，较好的验证了药效学实验结果。(本文来源于《安徽医科大学》期刊2014-05-01）
林力,邓碧[6]（2013）在《5-氟尿嘧啶核苷前药脂质体对人鼻咽癌HNE-1细胞株增殖抑制与凋亡作用的影响》一文中研究指出目的研究5-氟尿嘧啶核苷前药脂质体对人鼻咽癌细胞株HNE-1细胞株增殖与凋亡作用的影响。方法本研究以人鼻咽癌HNE-1细胞株为研究对象,以5-氟尿嘧啶为对照,用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法测定5-氟尿嘧啶核苷前药脂质体对HNE-1细胞的增殖抑制率;用流式细胞仪(FCM)测定5-氟尿嘧啶核苷前药脂质体作用与HNE-1细胞72h后细胞的凋亡率。结果 5-氟尿嘧啶核苷前药脂质体对HNE-1细胞的IC50是5-氟尿嘧啶的1/3;浓度为0.043μg/mL 5-氟尿嘧啶和5-氟尿嘧啶核苷前药脂质体作用于HNE-1细胞的凋亡指数分别为(6.31±0.17)%、(19.53±1.79)%。结论本实验研究显示,与5-氟尿嘧啶相比较,5-氟尿嘧啶核苷前药脂质体对人鼻咽癌HNE-1细胞具有很好的生长增殖抑制作用,并且能够显着提高HNE-1细胞的凋亡率。(本文来源于《中国医药指南》期刊2013年33期）
郑庆梅,韩景宾,宫新江,杨焕一,杨光丽[7]（2012）在《盐酸伊立替康脂质体临床前药代动力学、耐受性和药效学研究》一文中研究指出目的:研究盐酸伊立替康脂质体与盐酸伊立替康注射液相比,在药代动力学、毒理学和药效方面的改善程度。方法:考察盐酸伊立替康注射液和盐酸伊立替康脂质体分别以1 mg·kg-1经静脉给药在Beagle犬体内的药代动力学;经静脉注射给药对昆明小鼠的最大耐受量(MTD);对裸鼠皮下接种人结肠癌HT-29、人胃癌NCI-N87移植瘤的抑制作用,通过各组药代动力学参数、MTD和相对肿瘤体积的动态变化比较其改善程度。结果:盐酸伊立替康注射液和脂质体在犬体内的t1/2分别为1.50和9.83 h;脂质体的AUC0～t为注射液的95倍;MTD分别为80和160 mg·kg-1;对HT-29和NCI-N87移植瘤模型的最高抑制率分别为54.2%,97.3%和55.4%,98.5%,且给予5 mg·kg-1脂质体的疗效与50 mg·kg-1注射液相当。结论:盐酸伊立替康脂质体在药代动力学、毒理学和对HT-29,NCI-N87的疗效方面明显优于注射液。(本文来源于《中国新药杂志》期刊2012年14期）
齐硕[8]（2012）在《抗肿瘤核苷类脂质前药及其自组装体的研究》一文中研究指出本文采用自组装药物传递系统（self-assembled drug delivery system，SADDS）的理论和技术方法，对核苷类药物齐多夫定（AZT）和吉西他滨（GEM）进行脂质衍生化，得到具有自组装特性的核苷类脂质前药。对脂质前药自组装体的体内外特点和抗肿瘤效果进行了详细考察，寻找抗肿瘤核苷类脂质前药及其自组装体的设计和制备规律。具体内容如下：1．脂质前药的合成及物理化学性质设计并合成了系列单头基双载药（齐多夫定和羟基脲）齐多夫定脂质前药和吉西他滨脂质前药-胆固醇基膦酰吉西他滨（CPNG）。核磁共振谱（NMR）表征其结构。Langmuir膜天平说明其均有形成单分子膜的能力，脂肪链越长单分子膜越稳固。2．自组装体的制备和性质通过筛选制备方法，确定以四氢呋喃超声注入法制备自组装体。经过处方优化，分别得到两类自组装体。通过透射电子显微镜（TEM）和动态光散射（DLS）表明：①齐多夫定脂质前药随脂肪链增长，自组装体形态由囊泡逐渐变为纳米管，粒径在60-80nm之间，呈负电性。②CPNG自组装体为囊泡结构，粒径约70nm，Zeta电位-17.6mv，高温高压会破坏其囊泡结构。3．自组装体的初步生物活性研究运用MTT法测定各自组装体的抗肿瘤活性，结果表明：①齐多夫定脂质前药自组装体尤其是囊泡状自组装体对肿瘤细胞(95C、MCF-7、SW620)的抑制作用增强，但效果不显着；证明脂质前药在细胞内可释放出药物，并发挥联合用药的作用。②CPNG自组装体对肿瘤细胞（95C、95D、SW620、A549、PANC-1）的抑制作用均显着提高，其半数抑制浓度（IC_(50)）分别为吉西他滨的1/3-1/6，证明CPNG自组装体在细胞内可降解为活性药物发挥药效。选择CPNG自组装体做进一步研究。4．胆固醇膦酰吉西他滨自组装体的化学稳定性首先建立了高效、准确的HPLC含量测定方法，CPNG自组装体在弱酸性和中性环境下稳定，在弱酸性（pH=5.0）条件下，t_(1/2)可达到770h。CPNG自组装体在血浆中，t_(1/2)为9.9h，说明其在血浆中的降解主要靠酶催化。5．胆固醇基膦酰吉西他滨自组装体的药代动力学和组织分布昆明小鼠尾静脉注射CPNG自组装体后，药物迅速从血液中清除，然后分布在单核巨噬细胞系统（肝、脾、肺）中。6．胆固醇基膦酰吉西他滨自组装体的体内药效学CPNG自组装体对荷瘤小鼠体内抑瘤实验表明，同等摩尔浓度下，CPNG自组装体与吉西他滨组对肿瘤的抑制作用相当，其没有发挥肿瘤靶向性，而是蓄积在单核巨噬细胞系统，并产生体重减轻等药物毒性。添加剂CHS-PEG1500可能由于没有很好的插入到自组装体中，没有发挥长循环作用。本文设计并筛选得到稳定的CPNG自组装体，可渗透细胞膜，在体内可被酶降解为活性药物，具有较好的体外抗肿瘤活性，但在荷瘤小鼠体内未达到肿瘤靶向性的效果。(本文来源于《北京工业大学》期刊2012-06-01）
杨纺[9]（2011）在《甘油骨架型抗肿瘤脂质前药药质体的研究》一文中研究指出恶性肿瘤是威胁人类健康的常见病和多发病。然而,临床上常用的化疗药物大都不能有效传递至肿瘤且存在明显的剂量依赖性全身毒性,这大大限制了它们的临床应用。因此,需要开发新型的能将药物特异定向传递到肿瘤组织和细胞的药物传递系统。抗肿瘤靶向前药传递系统已经成为研究热点。磷脂酶A_2(PLA_2)在肿瘤组织高表达,有肿瘤特异性。PLA2能够水解甘油磷脂及其衍生物的sn-2位酯键。本文以水溶性核苷类似物抗肿瘤药物齐多夫定(AZT)和5-氟尿嘧啶(5-FU)为模型药物,将AZT和5-FU亲脂衍生化后得到PLA2敏感型甘油骨架型脂质前药(OFZPG),制备其药质体,并考察其体内外行为的一般规律。具体研究包括:1.甘油骨架型脂质前药的合成及性质设计并合成了甘油骨架型脂质前药:1-十八烷基-2-氟尿嘧啶-N-乙酰-3-齐多夫定磷酰甘油(OFZPG),并对其结构进行确证。考察了前药的临界胶束浓度,以及Langmuir单分子膜的性质。5-氟尿嘧啶和齐多夫定经衍生化后亲脂性大大增强;前药OFZPG分子的成膜性较好,具备一定的两亲性。2.甘油骨架型脂质前药药质体的制备及结构特点采用四氢呋喃(THF)注入法制备得到了高度分散、均匀稳定的OFZPG药质体。透射电子显微镜和激光粒度分析仪观察其形态、粒径和Zeta电位,药质体为类球形囊泡,平均粒径为75.2 nm,Zeta电位-30.4mV。3.甘油骨架型脂质前药药质体的物理稳定性考察加热、高压、离心沉降、室温长期放置等对OFZPG药质体稳定性的影响。结果显示加热、高压对药质体的结构形态无影响,但粒径有所减小,前药OFZPG的含量急剧下降;高速离心(≤10000rpm)药质体粒径无变化,粒子不易聚集,且含量无变化;室温放置1个月OFZPG药质体能保持稳定,浓度几乎无变化。4.甘油骨架型脂质前药药质体的化学稳定性以HPLC为含量测定方法,考察了OFZPG药质体在不同pH缓冲液、不同动物血浆、以及小鼠组织匀浆中的降解情况。结果表明:OFZPG在pH 2.0和pH 9.0的缓冲液中降解稍快,t1/2分别为38.5和36.5 h;pH 6.5和pH7.4环境下相对稳定,t1/2分别为693和231 h。而pH 6.5和pH 7.4的PLA_2溶液中,t_(1/2)分别为81.5和69.3 h。OFZPG药质体在不同种属动物血浆中的降解速率有所差异,其中在小鼠血浆中降解较快,t1/2分别为1.8 h;在人和犬血浆中降解缓慢,t1/2约为21.5 h和28.8 h。OFZPG药质体在小鼠肝组织匀浆中降解较快,t1/2为1.5h。5.OFZPG药质体在正常昆明小鼠体内的药代动力学和组织分布OFZPG药质体于正常昆明小鼠尾静脉注射给药后迅速从血液向各主要组织(肝、肺)分布,具有明显的单核巨噬细胞系统靶向性,分布t1/2为5.16 min;消除t1/2为105.13 min。6.甘油骨架型脂质前药药质体的体内外药效学体外初步药效学结果发现,甘油骨架型脂质前药药质体抑制叁种人源结肠癌细胞(COLO205、HT-29、HCT-116)的能力优于阳性对照药5-FU,IC50分别为4.6、12.2、12.7μmol/L。结果表明,OFZPG前药可以有效的降解释放出原药,发挥肿瘤细胞抑制作用。建立昆明小鼠皮下H_(22)肝癌肿瘤模型,将自制的OFZPG药质体尾静脉给药,选用原料药5-FU、AZT和生理盐水组作为对照组,以体重、瘤重和肿瘤体积为评价指标。实验结果表明,高剂量组OFZPG药质体(15 mg/kg)有肿瘤抑制作用,给药第8天的平均抑瘤率为41.47%,其给药剂量不及5-FU阳性对照组(25mg/kg)的1/10(mol/mol),但与5-FU阳性对照组(抑瘤率为59.91%)疗效相当。本文设计、筛选并制备得到了高度分散、均匀、稳定的OFZPG药质体,证明了它是由OFZPG分子和胆固醇分子在水中依靠疏水相互作用形成的纳米级有序结构,在一定条件下可以保持物理和化学稳定性。OFZPG药质体在昆明小鼠体内有明显的单核巨噬细胞系统靶向性。药效实验初步证明具有较好的肿瘤细胞毒性。(本文来源于《河南大学》期刊2011-05-01）
吴来龙[10]（2011）在《抗HBV脂质前药自组装体的研究》一文中研究指出乙型肝炎病毒(HBV)是全球范围内慢性肝炎肝硬化和肝癌的首要成因。核苷类药物通过抑制病毒DNA聚合酶的作用,终止DNA链的延长和合成,从而达到抑制病毒复制的作用。乙型肝炎等疾病之所以缺乏有效的治疗药物,除治疗药物本身的药理作用尚不够理想外,其主要原因是肝靶向性差。前体药物可提高药物肝靶向性、增强治疗效果、降低毒副作用。HepDirect前药是一类新的磷酸酯和膦酸酯前药,可以特异性地被肝细胞CYP450同工酶CYP3A4酶氧化,释放活性形式的核苷酸或核苷膦酸。该类药物具有明显的肝靶向性且未发现与副产物相关的毒性。若将其与新型的药物传递系统联系起来会有更好的效果。自组装药物传递系统(self-assembled drug deliverysystems,SADDS)是指具有一定表面活性的两亲性药物或前药在水溶液中自组装形成胶束、囊泡或立方相等高度分散的聚集体。SADDS相对于其它微粒分散体系在体内更稳定。药物经脂质衍生化后如满足一定分子构型特点,就可在水中自组装成SADDS。这类SADDS既有脂质前药的性质,如生物膜渗透性增强,又由于高度分散性在体内有巨噬细胞靶向性等特点。本文的设计思想是将磷酸酯前药与自组装药物传递系统相结合,再赋予其肝靶向长循环作用,可以集合他们的优势,更好的发挥药物抗病毒作用,同时又能极大的降低药物毒副作用。本文以嘌呤类核苷类似物阿德福韦(PMEA)为模型药物,经过酯化环合后得到磷酸酯前药(APE),再经过亲酯衍生化后得到抗HBV两亲性脂质前药:月桂酰阿德福韦磷酸酯前药(LAPE),加入具有肝靶向长循环作用的半乳糖苷制备成自组装体,并考察其体内外行为的一般规律。具体研究内容包括:1.抗HBV脂质前药的合成及性质设计并合成了抗HBV脂质前药:正辛酰阿德福韦磷酸酯前药,正癸酰阿德福韦磷酸酯前药,十二酰阿德福韦磷酸酯前药,十四酰阿德福韦磷酸酯前药,十六酰阿德福韦磷酸酯前药,十八酰阿德福韦磷酸酯前药,并对其结构进行确证。考察了前药的Langmuir单分子膜的性质。磷酸酯前药用脂肪长链衍生化后亲脂性大大增强,氢键和疏水相互作用是决定LAPE溶解性和能否形成自组装体的关键因素;前药LAPE分子的成膜性较好,具有形成自组装体的两亲性。2.半乳糖苷的合成及性质设计并合成了长循环肝靶向材料:二十聚乙二醇十六烷基醚半乳糖苷G20DE,并经行了结构鉴定。PEG链使其具有长循环作用,半乳糖能够发挥肝靶向的作用。将其与抗HBV脂质前药混合制备自组装体,能够得到形态较好、相对稳定的制剂,使其发挥长循环肝靶向的作用。3.抗HBV脂质前药自组装体的制备及结构特点用甲醇(MeOH)将前药与G_(20)DE溶解,采用注入法制备得到了高度分散、均匀稳定的LAPE自组装体。透射电子显微镜和激光粒度分析仪观察其形态、粒径和Zeta电位,结果表明自组装体为类球形囊泡,平均粒径为68nm,Zeta电位-20.4mV。分析LAPE自组装体形成的机理为:LAPE分子在十二碳链基团的疏水相互作用和核苷基团的氢键作用下自发排列成双分子层结构,在机械力的作用下弯曲形成类球形囊泡。G20DE的脂肪链部分插入到囊泡结构中形成新的自组装体。4.抗HBV脂质前药自组装体的物理稳定性考察高温、高压、离心沉降、室温长期放置等对LAPE自组装体稳定性的影响。结果显示高温、高压对自组装体的粒径几乎无影响,前药含量几乎不变;高速离心(≤10000rpm)后自组装体粒径无变化,粒子不易聚集,重分散性好。LAPE自组装体室温放置能长期保持稳定。5.抗HBV脂质前药自组装体的化学稳定性以HPLC为含量测定方法,考察了LAPE自组装体在不同pH缓冲液、不同动物血浆及小鼠组织匀浆中的降解情况。结果表明:LAPE在pH 2.0缓冲液中很快降解,t1/2为24.8h;pH 5.5环境下相对稳定,t1/2为277h;在pH 7.4环境中能长时间保持稳定,t1/2>630h。而LAPE自组装体在不同种属动物血浆中的降解速率有所差别,其中在小鼠和大鼠血浆中降解较快,在人和犬血浆中降解缓慢。LAPE自组装体在小鼠肝组织匀浆中降解最快,t1/2小于1h。在小鼠脾组织匀浆中降解较快,而在肾中降解最慢。6.抗HBV脂质前药自组装体的初步药效学通过对HBV转染小鼠灌胃给药来考察LAPE自组装体的抗病毒效果。结果表明LAPE自组装体具有较好的抗HBV作用,LAPE能够在体内降解为原药阿德福韦磷酸酯前药抑制病毒的复制,发挥药理作用。7.自组装体在动物体内的药物动力学和组织分布LAPE自组装体经小鼠静脉注射后迅速从血液向各主要组织(心,肝,脾,肺,肾)分布,在肝组织的分布是肾的叁到五倍,具有明显肝靶向性。静脉注射后在小鼠血浆的分布相t_(1/2)为1.87min;消除相t_(1/2)为136.8min,说明LAPE自组装体具有一定的长循环作用。长循环肝靶向作用使LAPE自组装体能更好的发挥药理作用并减小毒副作用。本文设计、筛选并制备得到了高度分散、均匀、稳定的LAPE自组装体,证明了它是由两亲性的LAPE分子在水中依靠疏水相互作用和氢键作用自组装成的纳米级囊泡结构,在一定条件下可以保持物理和化学稳定性。静脉给药后,抗HBV脂质前药自组装体在小鼠体内有明显的肝靶向性和长循环作用,能够避免其分布到其他组织而产生毒副作用并能发挥长效作用。(本文来源于《河南大学》期刊2011-05-01）
脂质前药论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
近年来,众多脂质体型纳米药物在肿瘤诊疗方面得到了广泛地研究,并且体现出了良好的应用前景。最近,我们将亲水性顺铂前药与疏水性磷脂分子共价偶联,制备了两亲性磷脂化顺铂前药分子(Pt(IV)-DSPE),并将其作为基本的结构单元与其他磷脂分子通过自组装的方法制备成脂质体(Pt(IV)-liposome),发现其载药量连续可调、药物包封率高达92.9%、并且具有长时间体内循环行为。同时,利用脂质体良好的分子装载能力,研究人员将一种疏水性近红外荧光染料分子(Di R)装载到脂质体的磷脂双分子层内;利用Di R的近红外荧光信号和光声信号,我们通过活体荧光成像技术和光声成像技术对Di R-Pt(IV)-liposome体内行为进行实时监控,发现了Di R-Pt(IV)-liposome具有超高的肿瘤富集效果。此外,利用Di R分子的光热效应,我们发现Di R-Pt(IV)-liposome与光热治疗联合使用可以有效的抑制肿瘤的生长,而相同剂量下单独的化疗或光热治疗都无法有效抑制肿瘤的生长,表明了联合治疗在高效杀灭肿瘤方面具有明显的优势。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
脂质前药论文参考文献
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