环氧合酶-2在骨肉瘤病理生理机制中的作用

曹欣宇1，2张秋林1通讯作者

（1第二军医大学附属长海医院;2上海市第七人民医院上海200000）

【中图分类号】R453【文献标识码】B【文章编号】1003-5028(2013)10-0482-01

骨肉瘤是目前最为常见的原发性恶性骨肿瘤，发病时多无典型临床症状，很容易与外伤与生长疼痛相混淆，因此，难以早期及时诊断，约20％的患者初诊时发现有肿瘤的转移［1］。到目前为止，骨肉瘤的机制仍不明确。近年来，研究者们发现环氧合酶-2(Cyclooxygenase-2，COX-2)与多种肿瘤的生长、代谢和预后密切相关。本文对于COX-2于骨肉瘤的关系及其可能作用机制作一综述。

1COX-2与肿瘤

COX-2作为一种诱导酶，在正常的细胞中几乎检测不到，而生长因子、癌基因激活、抑癌基因失活、炎症介质和某些脂肪酸等则会诱导COX2的显著表达［2］，从而增加PG合成，进而参与机体的炎症、发热、疼痛等病理反应过程。COX2最早是对肠道肿瘤的研究，大量的研究显示：COX2在肿瘤中多以mRNA和COX2蛋白的形式出现，其表达与诸多肿瘤的发生发展有关［3］。

2COX2与骨肉瘤

近来，对于COX2在骨肉瘤中的作用也越来越受到重视。Dickens等人研究显示828％骨肉瘤肿瘤的免疫组化检测出COX2的表达，881％基因芯片检测出COX2，且骨肉瘤有COX2表达增加的趋势，COX2在肉瘤中呈现高表达［4］。后来Dickens等又对45例骨肉瘤患者组织活检，结果58％的骨肉瘤患者组织中COX2表达升高，并且骨肉瘤的转移及癌肿浸润程度与COX2密切相关［5］。其后，Mullins等人［6］通过对44例狗骨肉瘤模型研究也发现,773％狗骨肉瘤模型组织中COX2表达阳性，而且COX2表达的强弱与狗存活的时间之间密切相关：无COX2表达的存活423天，COX2弱表达的存活399天，COX2适度表达的存活370天，COX2强表达的存活86天，这些提示了COX2对骨肉瘤的发生、发展、转移及预后都有着重要的作用。另外Naruse等人研究还发现，美洛昔康能抑制骨肉瘤的生长、侵袭和代谢，但这些作用均与抑制COX2密切相关［7］。Lee等人［8］构建COX2过表达的人骨肉瘤细胞系（U2OS），研究发现COX2过表达能使U2OS细胞增殖，此外，COX2过表达能加强U2OS细胞的迁移和侵袭，同时伴随着基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9的激活。与此同时，给予选择性的COX2抑制剂（NS398和塞来昔布）能抑制COX2过表达导致的细胞增殖、增强的细胞迁移及侵袭、激活的基质金属蛋白酶。提示了COX2直接参与了骨肉瘤的细胞的增殖、迁移、侵袭。Masi等人［9］采用免疫组化技术对48例不同类型的骨肉瘤进行检测，同时应用细胞系研究特异性COX2抑制剂（塞来昔布）对于人骨肉瘤细胞的生长影响。结果显示，免疫组化测定48例骨肉瘤患者中有39例（812%）COX2表达阳性，其中有30例（769%）呈中度或广泛分布。在SaOS2骨肉瘤细胞系中，有COX2表达的细胞予特异性COX2抑制剂（塞来昔布）处理后，细胞的增殖被一直，并且能出现细胞的凋亡。Naruse等人研究还发现，美洛昔康能抑制骨肉瘤的生长、侵袭和代谢，这些作用均与抑制COX2密切相关［7］。

然而也有个别不一致的报道。如Dickens等人对99例骨肉瘤患者免疫组化检测虽然发现66例患者COX2阳性表达，但与肿瘤分化程度、淋巴转移等临床特征无相关性［5］。对27例骨肉瘤患者研究发现有18例（6667%）存在研究COX2阳性表达，与患者的病期相关，但与患者的预后无相关性。这种不一致可能与样本量及样本同质性有关。

3COX2参与骨肉瘤发生发展的可能机制

COX2参与骨肉瘤发生发展机制到目前为止还不明确，很可能与它能刺激细胞增殖、诱导肿瘤血管形成、抑制细胞凋亡及机体免疫反应、促进肿瘤浸润和转移等作用密切相关。COX2能催化产生前列腺素产物前列腺素E2（PGE2），然后通过旁分泌或自分泌途径作用于靶细胞，与靶细胞膜上的前列腺素E2受体结合，通过G蛋白偶联或直接与核内PRAP受体结合刺激细胞增殖和生长。对MG63细胞给予塞来昔布与顺铂处理48h后，塞来昔布会引起细胞G1期阻滞，并显着抑制细胞的生长，并且能增强顺铂诱导的细胞凋亡。这种效应是剂量依赖型，并且可以见到DNA碎片和凋亡小体。研究还显示，塞来昔布与顺铂处理的细胞中磷酸肌醇3激酶（PI3K）/Akt的、survivin蛋白（凋亡抑制蛋白家族成员）、Bcl2水平显著下调。此外，通过Western印迹分析检测半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶酶原9，procaspase3和cleavedPARP1的表达的下降。因此，塞来昔布可能是通过抑制COX2的表达，继而激活PI3K/Akt，Survivin蛋白和Bcl2蛋白发挥其抗肿瘤活性。PI3K可能是在该中心的塞来昔布的影响，Survivin和Bcl2的调节起着至关重要的作用。

对55例骨肉瘤患者研究，显示骨肉瘤COX2和SUV表达强阳性（733％对250％，P=0001;633％对300％，P=002）。研究显示：NS398抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡，并降低COX2和SUVMG63细胞中的mRNA表达。此外，腺病毒介导的抑制SUV抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡，增殖细胞核抗原的表达减少，Caspase3（CAS3）的表达增加，减缓了MG63细胞裸鼠移植瘤生长的。

血管为肿瘤组织提供必需的营养。良性肿瘤的血管分布较少且生长缓慢，而恶性肿瘤血管丰富且生长迅速。另外，肿瘤血管的增加使肿瘤细胞进入循环，发生浸润和转移。正常血管的形成主要取决于促进和抑制新血管因子之问的平衡，在大多数正常组织中抑制因子占主导地位。但是肿瘤组织则相反，以促进因子为主导。已经证实肿瘤细胞及上皮细胞、内皮细胞等宿主细胞释放的成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子、转化生长因子α等细胞因子可诱导新生血管的形成。

4结语与展望

COX2与骨肉瘤的发生、发展和预后关系密切。COX2作为治疗的靶点，越来越受到重视，其在骨肉瘤治疗、转归及预后中的作用也日渐显现。进来，不少关于COX2和COX2抑制剂研究发现，令人欢欣鼓舞，这些研究将有助于阐明骨肉瘤的发病机制，并给骨肉瘤更加有效的治疗带来新的希望。但到目前为止，COX2在肿瘤的发生、发展中发挥作用的具体分子机制及COX2抑制剂作用于骨肉瘤的机制仍不清楚，还需要今后大量的研究工作来阐明这些问题。对于COX2与骨肉瘤病理生理机制的深入研究，为骨肉瘤的病因和新的有效治疗的研究带来希望。

参考文献

［1］BrasmeJF,MorfouaceM,GrillJ,MartinotA,AmalbertiR,Bons-LetouzeyC,ChalumeauM.Delaysindiagnosisofpaediatriccancers:asystematicreviewandcomparisonwithexperttestimonyinlawsuits.LancetOncol.2012;13(10):445459

［2］WendumD,MasliahJ.Cyclooxygenase-2anditsroleincolorectalcancerdevelopment［J］.DigDisSci.2003;48(11):21392146

［3］SakaiT,FukuiH.GrahamDY,pyloriinfectioninMongoliangerbils.VirchowsArch.2004;445(4):327333

［4］DickensDS,KozielskiR,KhanJ,ForusA,CripeTP.Cyclooxygenase2expressioninpediatricsarcomas.PediatrDevPathol.2002;5:356364

［5］DickensDS,KozielskiR,LeaveyPJ,TimmonsC,CripeTP.Cyclooxygenase2expressiondoesnotcorrelatewithoutcomeinosteosarcomaorrhabdomyosarcoma.PediatrHematolOncol.2003;25:282283

［6］MullinsMN,LanaSE,DernellWS,OgilvieGK,WithrowSJ,EhrhartEJ.Cyclooxygenase2JVetInternMed.2004;18(6):859865

［7］NaruseT,NishidaY,HosonoK,IshiguroN.Meloxicaminhibitsosteosarcomagrowth,invasivenessandmetastasisbyCOX2dependentandindependentroutes.Carcinogenesis.2006;27:584592

［8］LeeEJ,ChoiEM,KimSR,KimJI,HanJA.migrationandinvasioninU2OShumanosteosarcomacells.ExpMolMed.2007,39(4):469476

［9］MasiL,RecentiR,SilvestriS,PinzaniP,PepiM,PaglieraniM,BrandiML,FranchiA.Expressionofcyclooxygenase2inosteosarcomaofbone.ApplImmunohistochemMolMorphol.2007;15(1):7076

［10］UrakawaH,NishidaY,NaruseT,NakashimaH,IshiguroN.Cyclooxygenase2overexpressioninpatientswithhighgradeextremityosteosarcoma:apilotstudy.ClinOrthopRelatRes.2009;467:29322938

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