导读:本文包含了耐药标志物论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:宫颈癌,新辅助化疗,化疗耐药,标志物
耐药标志物论文文献综述
李晓慧,白桦,吴素慧[1]（2019）在《宫颈癌新辅助化疗耐药分子生物标志物的研究现状》一文中研究指出新辅助化疗已经广泛用于各种癌症包括宫颈癌的治疗,同步放化疗是当前局部晚期宫颈癌患者的标准疗法,有效的新辅助化疗可以减小肿瘤体积、增加手术的可实施性,此外,新辅助化疗也可提高局部晚期宫颈癌患者的预后。但对顺铂为基础的化疗耐药仍然是临床治疗中的一个障碍,易发生肿瘤的复发。本综述从新辅助化疗顺铂耐药的角度出发,探讨新辅助化疗中与顺铂类化疗抵抗相关的分子生物学标志物研究现状。(本文来源于《生命的化学》期刊2019年03期）
王志鹏[2]（2019）在《卡培他滨不良反应和耐药生物标志物的发现》一文中研究指出结直肠癌,又称大肠癌,是消化道常见的恶性肿瘤之一,自1998年后,我国结直肠癌的发病率持续升高,2014年其发病率排所有癌症发病率的第四位。由于早期筛查普及的不足,多数患者确诊时已属于中、晚期结直肠癌,因而手术加放化疗的治疗手段在中国结直肠癌人群中应用广泛。卡培他滨(Cap)是结直肠癌化疗的主要药物之一,它的出现显着的提高了结直肠癌的治疗效果并降低了总体的不良反应,但手足皮肤(发生率31.7%)、消化道(发生率>50%)和心脏(发生率33.8%)的不良反应仍严重地阻碍了其临床应用,临床对症治疗常在患者出现严重不良反应之后,而预防性给药则多缺乏针对性。Cap体内代谢过程复杂,代谢产物体内暴露个体间差异大,而基于代谢酶多态性分析Cap生物标志物的干扰较大,尚未有可靠的生物标志物发现。药物代谢组学是代谢组学的一个分支,其通过定量分析给药前生物体内所有小分子代谢物的代谢状态,将其同机体生理、病理状态及外部干扰因素相关联,分析机体在给药后的影响及结果。因此,通过药物代谢组学的方法,可能发现Cap不良反应生物标志物,预测对Cap有严重不良反应的患者,并针对性给予预防措施,最终极大的提高患者用药的依从性,降低患者经济及身体负担。肿瘤基质细胞介导的耐药是肿瘤耐药的重要机理之一,肿瘤细胞同基质细胞的相互作用机制复杂,研究发现,激活后的基质细胞可转变为肿瘤相关基质细胞,引发基因表达改变等一系列的变化,并通过过度表达或降低表达一系列的细胞因子和蛋白,重构肿瘤细胞胞外基质,进而为肿瘤的生长、侵袭、转移、耐药、免疫逃逸等过程提供有利条件。现已有研究阐明了基质细胞在肿瘤耐药过程中的部分作用,但基质细胞数量是否会影响肿瘤耐药尚未可知,肿瘤激活基质细胞后双方基因表达的改变的过程尚不明确,基质细胞同肿瘤细胞之间是否存在直接的竞争关系进而影响肿瘤的耐药也需进一步探索。基于以上问题,本论文首先建立了Cap及其五种代谢产物的超高效液相串联质谱测定方法,该方法仅需100μL血浆样本,采用一步液液萃取的方法提取化合物,本方法的选择性良好,Cap及其五种代谢产物质谱响应高,分析时间为5 min,定量下限约为20 ng/mL,线性范围约为20-5000 ng/mL,范围内Cap及其五种代谢物线性良好,优于已报道的大部分方法,本方法的精密度与准确度、稳定性、提取回收率和基质效应、残留效应、稀释效应等所有项目均符合药典的要求,方法的实用性也在临床样本上得到验证。此外,建立了Cap终末代谢产物氟代-β-丙氨酸(FBAL)的尿液测定方法,FBAL同Cap的心脏毒性关系密切,该方法仅需10μL尿液样本,前处理采用稀释法,仅需15 min即可完成,线性范围20-10000 ng/mL,范围内线性良好,其余精密度与准确度、稳定性、提取回收率和基质效应、残留效应、稀释效应等均符合药典要求。基于药物代谢组学设计,实验入组了55名结直肠癌术后使用含Cap化疗方案的患者,收集术前血浆并详细记录了患者服用Cap后发生的不良反应,结果发现入组患者中手足综合征的发病率为5.5%,未见≥3级的手足综合征发生,而≥2级的呕吐发生率为21.8%,≥2级腹泻的发生率为27.3%,≥2级恶心发生率为43.6%,≥2级肝损伤发生率为14.5%,未见其它严重不良反应。随后对患者术前血浆进行代谢组学分析,并对比发生严重不良反应患者(≥2级不良反应)和未发生患者(<2级不良反应)的代谢谱差异,结果显示,发生腹泻和呕吐患者体内的硒基腺苷同型半胱氨酸含量有明显下降,而呕吐患者体内的鞘氨醇-1-磷酸和甘胆酸含量有明显上升,肝损伤患者体内甘胆酸水平明显下降,其差异反应了患者体内含硒氨基酸、鞘脂、胆酸的代谢差异,可能成为临床上筛选Cap严重不良反应的候选生物标志物。针对临床上部分化疗患者在服用肝保护剂谷胱甘肽后仍然出现Cap所致肝损伤的不良反应,本论文在大鼠模型上比较了护肝剂异甘草酸镁和谷胱甘肽的护肝效果,实验结果显示,Cap可造成大鼠紫癜样肝损伤,低剂量异甘草酸镁和谷胱甘肽有一定的护肝效果,肝指标略微下降,而中、高剂量异甘草酸镁有较好的护肝效果,肝指标明显下降。实验结果为临床护肝药的使用提供了参考。同时,为考察异甘草酸镁是否会抑制FBAL的排泄进而可能加重患者的心脏不良反应,本论文考察了异甘草酸镁对大鼠FBAL排泄的影响,实验设计了对照组、不同剂量异甘草酸镁组及阳性药物谷胱甘肽组,收集24 h内大鼠的尿液,测定其中的FBAL,结果显示,异甘草酸镁对FBAL的排泄没有影响。为探究结直肠癌肿瘤细胞同相应基质细胞之间的相互作用及基质细胞对肿瘤细胞耐药的影响,实验首先通过交换肿瘤细胞和基质纤维母细胞的条件培养基(CM)建立了肿瘤细胞同纤维母细胞相互作用的人体细胞和小鼠细胞基础模型,结果显示,纤维母细胞的CM可促进肿瘤细胞生长,且其效果同纤维母细胞的数量呈正相关,而肿瘤细胞CM对纤维母细胞的影响没有数量依赖性,在其同纤维母细胞数量比为1:5时,纤维母细胞有较好的存活率。进一步基于直接共培养体系,本文探究了肿瘤细胞同纤维母细胞之间的相互作用关系,实验结果显示,纤维母细胞同肿瘤细胞之间无直接竞争关系,纤维母细胞可促进肿瘤细胞的生长而自身生长速度降低甚至停止生长,加入单核细胞可轻微抑制肿瘤细胞的生长且改善纤维母细胞的生长速度。为探究上述相互作用的机制及细胞基因表达的变化,开展了肿瘤细胞同纤维母细胞的非接触共培养,并首次发现了部分细胞因子如CCL5、TIMP-1、CXCL2/3等的表达改变,Western-blot及PCR结果显示共培养可促进肿瘤的转移和纤维母细胞的激活,细胞因子的改变可能同纤维母细胞的激活及肿瘤细胞上皮细胞到间叶细胞的转变有关。为探究纤维母细胞对肿瘤细胞耐药性的影响,本文基于交换CM实验,发现当纤维母细胞数量超过肿瘤细胞数量一半时,会显着提高结直肠癌肿瘤细胞对5-FU的耐药性。最后,基于肿瘤细胞和纤维母细胞直接共培养实验,加入单核细胞可使肿瘤细胞生长速度略微下降,而纤维母细胞改善自身生长速度。直接共培养体系中加入5-FU和单核细胞,肿瘤细胞生长速度仍高于单独培养的肿瘤细胞,但纤维母细胞的生长速度也有所改善。实验结果显示结直肠癌肿瘤细胞同纤维母细胞比例可能是肿瘤细胞耐药的一个生物标志物。综上,本研究建立了卡培他滨及其代谢产物在生物基质中的快速定量方法,发现了卡培他滨所致消化道不良反应患者的差异性内源性代谢物,异甘草酸镁作为护肝药物的效果优于谷胱甘肽,并探究了结直肠癌肿瘤细胞同相应基质细胞的相互作用及其对肿瘤细胞生长和耐药的影响,实验结果对进一步提高结直肠癌的治疗效果具有重要意义。(本文来源于《中国人民解放军海军军医大学》期刊2019-05-22）
杨丽华[3]（2019）在《上皮性卵巢癌患者血浆中化疗耐药相关蛋白标志物临床表达意义分析》一文中研究指出目的:探讨上皮性卵巢癌患者血浆中化疗耐药相关蛋白标志物临床表达意义,为患者疾病治疗和预后提供借鉴。方法:收治上皮性卵巢癌化疗患者82例,分为两组各41例,观察组化疗耐药,对照组化疗敏感,分别应用常规免疫荧光检测方法,临床对比和观察两组患者血浆中化疗耐药相关蛋白标志物情况。结果:观察组血清人附睾分泌蛋白-4(HE4)、CA25和TSGF(肿瘤特异性生长因子)显着高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:蛋白标志物对上皮性卵巢癌患者临床表达效果确切,具有较高的化疗药物耐药性检测诊断价值,并在患者预后治疗情况上,具有指示性效果,有重要的参考价值。(本文来源于《中国社区医师》期刊2019年14期）
李霜[4]（2019）在《碳青霉烯耐药/头孢敏感的铜绿假单胞菌的临床风险分析及其分子标志物检测》一文中研究指出目的分析碳青霉烯耐药/头孢敏感的铜绿假单胞(Carbapenem-resistant and cephalosporin-susceptible Pseudomonas aeruginosa,Carb-R/Ceph-S P.aeruginosa)侵入血液的危险因素及死亡风险,并检测其可能的分子标志物,为临床预防及控制感染提供理论依据。方法1.Carb-R/Ceph-S P.aeruginosa的临床风险分析:根据药敏结果,将重庆医科大学附属第一医院2011年1月至2017年12月期间的铜绿假单胞菌菌血症患者分为两组:Carb-R/Ceph-S P.aeruginosa菌血症组(病例组I),碳青霉烯和头孢敏感的铜绿假单胞菌(Carbapenemsusceptible and cephalosporin-susceptible Pseudomonas aeruginosa,Carb-S/Ceph-S P.aeruginosa)菌血症组(病例组II)。并且,以同期的血培养阴性患者为对照组。采用病例-病例-对照分析方法,分析致患者感染的危险因素。同时比较病例组I和病例组II患者30天内的死亡情况,分析致菌血症患者死亡的危险因素。2.Carb-R/Ceph-S P.aeruginosa的分子标志物检测:采用PCR法检测Carb-R/Ceph-S P.aeruginosa超广谱β-内酰胺酶(Extended spectrumβ-lactamases,ESBLs)相关基因和碳青霉烯酶相关基因的携带情况;采用RT-PCR法检测Carb-R/Ceph-S P.aeruginosa AmpC酶、膜孔蛋白OprD和外排泵的表达情况。结果1.Carb-R/Ceph-S P.aeruginosa菌血症患者的临床风险分析:1.1基本资料:根据抗生素药敏结果,从203例铜绿假单胞菌菌血症患者中,共筛选出Carb-R/Ceph-S P.aeruginosa菌血症患者63名,其中57.1%的患者来源于外科病区,排名前叁位的疾病为肝胆疾病、血液肿瘤和胃肠道疾病。1.2不同菌血症组的危险因素分析:30天之内再次入院,中心静脉置管和碳青霉烯类抗生素的使用为病例组I的独立危险因素;患血液肿瘤疾病为病例组II的独立危险因素;另外,接受完全肠外营养为两种表型铜绿假单胞菌菌血症的共同危险因素。1.3不同菌血症组的临床预后分析:30天内病例组I的死亡率为27%(17/63),明显高于病例组II(12.7%,8/63),差异有统计学意义。入住ICU和感染性休克为促进P.aeruginosa菌血症患者死亡的独立危险因素。2.Carb-R/Ceph-S P.aeruginosa的分子标志物检测结果:63株Carb-R/Ceph-S P.aeruginosa均未检测到ESBLs和碳青霉烯酶相关基因;RT-PCR检测结果显示,与参考菌株PA01相比,4株Carb-R/Ceph-S P.aeruginosa AmpC酶,外排泵相关基因MexF、MexY的表达量无明显增加,膜孔蛋白OprD的表达量明显下降,3株Carb-R/Ceph-S P.aeruginosa外排泵相关基因MexB和2株Carb-R/Ceph-S P.aeruginosa外排泵相关基因MexD的表达量明显增加。结论30天之内再次入院,中心静脉置管,完全肠外营养和碳青霉烯类抗生素的使用为导致Carb-R/Ceph-S P.aeruginosa菌血症的独立危险因素;Carb-R/Ceph-S P.aeruginosa的外排泵相关基因MexB、MexD表达增加,膜孔蛋白OprD表达下调;碳青霉烯类抗生素的使用可能与Carb-R/Ceph-S P.aeruginosa的出现有关。(本文来源于《重庆医科大学》期刊2019-05-01）
刘洁,彭微,龚宗跃,徐筱红,刘映[5]（2019）在《对顺铂耐药胃癌细胞的DNA甲基化表型标志物初筛》一文中研究指出目的:寻找和鉴定对顺铂耐药胃癌细胞的异常甲基化基因。方法:我们拟胃癌细胞和耐药细胞为研究对象,采用DNA甲基化芯片,对比分析两种细胞DNA甲基化表达谱差异,结合甲基化特异性PCR(MSPCR)技术验证获得的异常甲基化基因。结果:利用DNA甲基化谱芯片对胃癌细胞和耐药细胞两个细胞系的基因组DNA甲基化谱进行分析,发现1 095个甲基化差异位点;并筛选出36个高甲基化,14个低甲基化修饰基因。然后通过MS-PCR方法对这50个基因的甲基化修饰在细胞水平上又进行了验证分析,最终筛选出与甲基化谱芯片结果一致的14种基因,包括11种高甲基化和3种低甲基化修饰基因。结论:胃癌癌细胞发生顺铂耐药时,细胞基因组存在广泛的DNA甲基化修饰改变。(本文来源于《现代肿瘤医学》期刊2019年05期）
林贵玲,康玉,徐丛剑[6]（2018）在《卵巢癌化疗耐药标志物的研究进展》一文中研究指出卵巢癌是女性生殖系统恶性肿瘤死亡的首要原因。化疗结合肿瘤细胞减灭术是治疗卵巢癌的主要方式。化疗耐药是导致卵巢癌致死率上升的一个主要原因。因此需要预测卵巢癌患者是否能从化疗中获益或是耐药的分子标志物,根据化疗耐药的靶点可将卵巢癌化疗耐药生物标志物分为:DNA修复因子与有丝分裂调节因子、信号传导与转录因子、MicroRNA、细胞因子和肿瘤干细胞。寻找预测化疗耐药的标志物有助于初步筛选出化疗敏感及化疗耐药人群、提高患者治疗疗效和减少不必要的经济付出。本文就近几年的卵巢癌化疗耐药标志物的研究成果进行归纳,有助于卵巢癌化疗敏感及耐药人群的鉴别,也便于卵巢癌个体化治疗的开展。(本文来源于《实用妇产科杂志》期刊2018年12期）
张惠渊[7]（2018）在《上皮性卵巢癌患者血浆中化疗耐药相关蛋白标志物的临床表达意义》一文中研究指出目的研究上皮性卵巢癌患者血浆中化疗耐药相关蛋白标志物临床表达的意义。方法选取上皮性卵巢癌患者169例,采集其术后化疗的血浆标本,根据NCCN卵巢癌诊疗指南,将患者标本分为2组:对照组85例(化疗敏感),试验组84例(化疗耐药)。观察2组患者的化疗效果,记录随访资料及结果,使用双向凝胶电泳技术(2-DE)筛选出2组患者血浆标本中的差异蛋白点并进行分析鉴定。结果经过化疗后,对照组与试验组对比筛选出有意义的差异蛋白质表达点一共32个,其中试验组较对照组上调的蛋白质表达点一共20个,明显上调的有:凝集素、碳酸酐酶、补体C4A、α1-抗胰蛋白酶、免疫球蛋白J链;下调的蛋白质表达点一共12个,明显下调的有:补体C3、触珠蛋白、载脂蛋白E、β-2-糖蛋白、甲状腺素运载蛋白、补体因子I轻链、Igγ-2链C区、Igγ-1链C区、Igκ链C区。结论α1-抗胰蛋白酶、碳酸酐酶、凝集素等蛋白质表达点上调,以及触珠蛋白、β-2-糖蛋白、载脂蛋白E等蛋白质表达点下调,这些差异蛋白质的表达情况与上皮性卵巢癌化疗耐药可能存在一定的相关性,有可能成为预测上皮性卵巢癌患者化疗耐药的蛋白质标志物。(本文来源于《实用癌症杂志》期刊2018年11期）
林贵玲,徐丛剑[8]（2018）在《卵巢癌铂类耐药标志物的研究进展》一文中研究指出卵巢癌是女性叁大恶性肿瘤之一,其死亡率位于妇科癌症之首。铂类联合紫杉醇是卵巢癌术后一线化疗方案,但约75%晚期患者对铂类药物耐药。铂类耐药标志物能预测患者对铂类药物的反应,指导卵巢癌患者治疗药物的选择。本篇综述按靶前、靶点、靶后和靶外标志物四个方面对近几年的卵巢癌铂类耐药标志物的研究成果进行归纳并简单阐述其相应的耐药机制。(本文来源于《中国肿瘤》期刊2018年12期）
张晶晶,赵拯,刘赟心,朱余兵,樊宏伟[9]（2018）在《基于基因表达谱筛选乳腺癌他莫昔芬耐药的生物标志物与治疗药物》一文中研究指出目的:利用基因表达谱和关联性图谱数据库筛选乳腺癌他莫昔芬耐药的潜在生物标志物和治疗药物。方法:在GEO(Gene Expression Omnibus)数据库中筛选得到他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞基因表达谱数据集GSE67916和GSE26459,利用R语言和Bioconductor包筛选差异表达基因。Metascape对差异表达基因进行功能注释,Cytoscape构建差异表达基因编码蛋白互相作用网络图并确定核心基因。利用数据集GSE9893验证核心基因在他莫昔芬耐药患者中的表达及与临床预后的关系。最后将差异表达基因导入关联性图谱数据库筛选他莫昔芬耐药的候选治疗药物并进行细胞实验验证。结果:共获得差异表达基因462个,这些基因显着富集于雄激素响应、糖酵解和胆固醇平衡等通路。ATP-柠檬酸裂解酶(ATP-citrate lyase,ACLY)为乳腺癌他莫昔芬耐药的核心基因,ACLY在耐药患者中的表达水平显着高于敏感患者(P<0.05),ACLY低表达患者无复发生存率显着高于高表达患者(P<0.05)。最终筛选得到匹莫齐特、LY-294002等10种候选治疗药物,经证实LY-294002可有效抑制耐他莫昔芬乳腺癌细胞的增殖。结论:ACLY可作为他莫昔芬耐药的生物标志物。利用基于关联性图谱数据库可快速筛选出他莫昔芬耐药的潜在治疗药物。(本文来源于《临床与病理杂志》期刊2018年07期）
梁彩霞[10]（2018）在《多激酶抑制剂CT-707克服克唑替尼耐药的机制及肿瘤发生发展相关标志物研究》一文中研究指出本论文以我国非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和前列腺癌(prostate cancer,PCa)两大恶性肿瘤为研究对象,探索多激酶抑制剂CT-707克服克唑替尼耐药的体内外作用机制,以及肿瘤发生发展相关标志物研究,本论文研究内容分为两个部分:第一部分:多激酶抑制剂CT-707克服克唑替尼耐药的作用机制研究探索非小细胞肺癌细胞系克唑替尼耐药后治疗新策略及克服克唑替尼耐药的机制研究。采用克唑替尼低浓度持续加量法构建间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase,ALK)阳性的非小细胞肺癌H2228和H3122的克唑替尼耐药细胞系H2228CR和H3122CR。使用多激酶抑制剂CT-707处理克唑替尼耐药前后的4种细胞系(H2228、H2228CR、H3122和H3122CR),探索其抗肿瘤效果及克服耐药的机制。结果显示4种细胞系对CT-707均敏感。CT-707能够明显抑制耐药细胞的增殖,阻滞细胞周期并诱导细胞凋亡,同时能明显抑制H3122CR细胞裸鼠移植瘤的生长。蛋白芯片和功能验证实验的结果显示CT-707通过靶向FAK进而激活PDPK1-AKT通路达到克服克唑替尼耐药的作用。本研究结果将为CT-707的临床应用及克服克唑替尼耐药的药物筛选提供了实验室依据。第二部分:肿瘤发生发展相关标志物研究第一章:高通量测序分析前列腺癌遗传变异谱。本研究前瞻性收集2014年10月到2017年6月于中国医学科学院肿瘤医院就诊的前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)升高的前列腺疾病患者的治疗前组织和配对血,共计156例,其中前列腺癌120例,前列腺增生患者36例。基于符合质控要求的27例患者的全基因组(WGS)和11例患者转录组数据综合分析点突变、拷贝数变异、结构变异等,结果表明在6个样本中存在FOXA1基因非编码区域突变(22.2%:6/27),首次在前列腺癌种鉴定出KCNT2突变,发生频率为11.1%(3/27)。同时,27例样本染色体拷贝数变异分析发现46个扩增峰和14个缺失峰,鉴定出扩增基因(ZBTB7B和SLC4A4),缺失基因(TBX18、CYSLTR2和EFNA5),表明这5个基因拷贝数变化可能与肿瘤发生有关。结构变异结果提示,各样本均存在染色体重组(Chromoplexy)现象,此外,鉴定出 CCND1 和 FGFR1 的断裂融合桥(Breakage-fusion-bridge,BFB)事件以及BIIN2-RARG和RAD51B-STK39两种新的基因融合形式。本研究通过非负矩阵分解模型(NMF)算法提取到4个点突变特征(ABCD)和6个结构变异特征(RS1-6),其中特征B为首次鉴定,发生频率高达92.6%(25/27),且与SPOP热点基因突变相关,提示其可作为前列腺癌的驱动因子。除此以外,本研究基于结构变异特征,将27例前列腺癌分为四个亚型(C1:易位,7.41%;C2:串联重复的表型(TDP),25.93%;C3:小片段缺失长度≤1kb,33.33%;C4:大片段缺失长度>1kb,33.33%)。不同的分型结果可能解释了前列腺癌不同的发病机制和发展过程,这些研究结果将增进我们对前列腺癌病因学的理解,并对预防和治疗有潜在的影响。第二章:外周血生物标志物在前列腺癌鉴别诊断中的作用及对恶性程度评判价值。探讨外周血生物标志物或联合检测对前列腺癌鉴别诊断的作用,并分析标志物在前列癌不同恶性程度间的差异性。本研究回顾性分析2015年1月至2016年12月于中国医学科学院肿瘤医院就诊的126例前列腺癌患者(prostate cancer)和34例前列腺增生(benign prostatic hyperplasia)患者的临床资料,外周血生物标志物各指标的ROC结果显示总前列腺特异抗原(tPSA)和游离/总前列腺特异抗原(fPSA/tPSA)及血小板/淋巴细胞(PLR)的曲线下面积(AUC)最大。Logistic回归和ROC曲线分析结果提示tPSA和fPSA/tPSA联合分析诊断效能最佳(AUC为0.76),联合PLR不能提高tPSA和fPSA/tPSA对前列腺癌鉴别诊断效能。前列腺癌不同恶性程度组间差异性分析结果显示:在126例前列癌患者中,外周血PLR和中性粒/淋巴细胞(NLR)在不同tPSA及临床分期间存在组间差异(P<0.05)。提示外周血生物标志物tPSA和fPSA/tPSA联合分析对前列腺癌鉴别诊断价值最大,PLR和NLR可辅助tPSA、Gleason评分和临床分期评估前列腺癌的恶性程度。第叁章:Meta分析Anti-p53自身抗体对NSCLC的诊断价值。为评价分析Anti-p53自身抗体对非小细胞肺癌的诊断效能。本研究在PubMed和Web of Science两个数据库中检索2017年3月22日以前关于非小细胞肺癌和Anti-p53自身抗体的相关文献,用固定效应模型或随机效应模型合并诊断比值比(DOR)、灵敏度(SEN)、特异度(SPE)、阳性似然比(PLR)、阴性似然比(NLR)、受试者工作特征曲线(SROC)及曲线下面积(AUC)用于整体评价Anti-p53自身抗体的诊断效能。最终纳入15篇文献,Meta分析结果显示:自身抗体anti-p53的汇总DOR、SEN和SPE分别为23.29(95%CI:14.38-37.71)、0.21[95%confidence interval(CI):0.19-0.23]、0.98(95%CI:0.97-0.99);阳性似然比和阴性似然比分别是18.04(95%CI:11.3-28.8)和0.79(95%CI:0.72-0.86)。用来诊断非小细胞肺癌的AUC为0.8015(标准误:0.1053)。结果表明anti-p53自身抗体因具有较高的特异度、阳性似然比和诊断比值比,可作为NSCLC的诊断的参考指标,但敏感性较低限制了其单独使用时作为癌症生物标志物的临床应用。(本文来源于《北京协和医学院》期刊2018-04-01）
耐药标志物论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
结直肠癌,又称大肠癌,是消化道常见的恶性肿瘤之一,自1998年后,我国结直肠癌的发病率持续升高,2014年其发病率排所有癌症发病率的第四位。由于早期筛查普及的不足,多数患者确诊时已属于中、晚期结直肠癌,因而手术加放化疗的治疗手段在中国结直肠癌人群中应用广泛。卡培他滨(Cap)是结直肠癌化疗的主要药物之一,它的出现显着的提高了结直肠癌的治疗效果并降低了总体的不良反应,但手足皮肤(发生率31.7%)、消化道(发生率>50%)和心脏(发生率33.8%)的不良反应仍严重地阻碍了其临床应用,临床对症治疗常在患者出现严重不良反应之后,而预防性给药则多缺乏针对性。Cap体内代谢过程复杂,代谢产物体内暴露个体间差异大,而基于代谢酶多态性分析Cap生物标志物的干扰较大,尚未有可靠的生物标志物发现。药物代谢组学是代谢组学的一个分支,其通过定量分析给药前生物体内所有小分子代谢物的代谢状态,将其同机体生理、病理状态及外部干扰因素相关联,分析机体在给药后的影响及结果。因此,通过药物代谢组学的方法,可能发现Cap不良反应生物标志物,预测对Cap有严重不良反应的患者,并针对性给予预防措施,最终极大的提高患者用药的依从性,降低患者经济及身体负担。肿瘤基质细胞介导的耐药是肿瘤耐药的重要机理之一,肿瘤细胞同基质细胞的相互作用机制复杂,研究发现,激活后的基质细胞可转变为肿瘤相关基质细胞,引发基因表达改变等一系列的变化,并通过过度表达或降低表达一系列的细胞因子和蛋白,重构肿瘤细胞胞外基质,进而为肿瘤的生长、侵袭、转移、耐药、免疫逃逸等过程提供有利条件。现已有研究阐明了基质细胞在肿瘤耐药过程中的部分作用,但基质细胞数量是否会影响肿瘤耐药尚未可知,肿瘤激活基质细胞后双方基因表达的改变的过程尚不明确,基质细胞同肿瘤细胞之间是否存在直接的竞争关系进而影响肿瘤的耐药也需进一步探索。基于以上问题,本论文首先建立了Cap及其五种代谢产物的超高效液相串联质谱测定方法,该方法仅需100μL血浆样本,采用一步液液萃取的方法提取化合物,本方法的选择性良好,Cap及其五种代谢产物质谱响应高,分析时间为5 min,定量下限约为20 ng/mL,线性范围约为20-5000 ng/mL,范围内Cap及其五种代谢物线性良好,优于已报道的大部分方法,本方法的精密度与准确度、稳定性、提取回收率和基质效应、残留效应、稀释效应等所有项目均符合药典的要求,方法的实用性也在临床样本上得到验证。此外,建立了Cap终末代谢产物氟代-β-丙氨酸(FBAL)的尿液测定方法,FBAL同Cap的心脏毒性关系密切,该方法仅需10μL尿液样本,前处理采用稀释法,仅需15 min即可完成,线性范围20-10000 ng/mL,范围内线性良好,其余精密度与准确度、稳定性、提取回收率和基质效应、残留效应、稀释效应等均符合药典要求。基于药物代谢组学设计,实验入组了55名结直肠癌术后使用含Cap化疗方案的患者,收集术前血浆并详细记录了患者服用Cap后发生的不良反应,结果发现入组患者中手足综合征的发病率为5.5%,未见≥3级的手足综合征发生,而≥2级的呕吐发生率为21.8%,≥2级腹泻的发生率为27.3%,≥2级恶心发生率为43.6%,≥2级肝损伤发生率为14.5%,未见其它严重不良反应。随后对患者术前血浆进行代谢组学分析,并对比发生严重不良反应患者(≥2级不良反应)和未发生患者(<2级不良反应)的代谢谱差异,结果显示,发生腹泻和呕吐患者体内的硒基腺苷同型半胱氨酸含量有明显下降,而呕吐患者体内的鞘氨醇-1-磷酸和甘胆酸含量有明显上升,肝损伤患者体内甘胆酸水平明显下降,其差异反应了患者体内含硒氨基酸、鞘脂、胆酸的代谢差异,可能成为临床上筛选Cap严重不良反应的候选生物标志物。针对临床上部分化疗患者在服用肝保护剂谷胱甘肽后仍然出现Cap所致肝损伤的不良反应,本论文在大鼠模型上比较了护肝剂异甘草酸镁和谷胱甘肽的护肝效果,实验结果显示,Cap可造成大鼠紫癜样肝损伤,低剂量异甘草酸镁和谷胱甘肽有一定的护肝效果,肝指标略微下降,而中、高剂量异甘草酸镁有较好的护肝效果,肝指标明显下降。实验结果为临床护肝药的使用提供了参考。同时,为考察异甘草酸镁是否会抑制FBAL的排泄进而可能加重患者的心脏不良反应,本论文考察了异甘草酸镁对大鼠FBAL排泄的影响,实验设计了对照组、不同剂量异甘草酸镁组及阳性药物谷胱甘肽组,收集24 h内大鼠的尿液,测定其中的FBAL,结果显示,异甘草酸镁对FBAL的排泄没有影响。为探究结直肠癌肿瘤细胞同相应基质细胞之间的相互作用及基质细胞对肿瘤细胞耐药的影响,实验首先通过交换肿瘤细胞和基质纤维母细胞的条件培养基(CM)建立了肿瘤细胞同纤维母细胞相互作用的人体细胞和小鼠细胞基础模型,结果显示,纤维母细胞的CM可促进肿瘤细胞生长,且其效果同纤维母细胞的数量呈正相关,而肿瘤细胞CM对纤维母细胞的影响没有数量依赖性,在其同纤维母细胞数量比为1:5时,纤维母细胞有较好的存活率。进一步基于直接共培养体系,本文探究了肿瘤细胞同纤维母细胞之间的相互作用关系,实验结果显示,纤维母细胞同肿瘤细胞之间无直接竞争关系,纤维母细胞可促进肿瘤细胞的生长而自身生长速度降低甚至停止生长,加入单核细胞可轻微抑制肿瘤细胞的生长且改善纤维母细胞的生长速度。为探究上述相互作用的机制及细胞基因表达的变化,开展了肿瘤细胞同纤维母细胞的非接触共培养,并首次发现了部分细胞因子如CCL5、TIMP-1、CXCL2/3等的表达改变,Western-blot及PCR结果显示共培养可促进肿瘤的转移和纤维母细胞的激活,细胞因子的改变可能同纤维母细胞的激活及肿瘤细胞上皮细胞到间叶细胞的转变有关。为探究纤维母细胞对肿瘤细胞耐药性的影响,本文基于交换CM实验,发现当纤维母细胞数量超过肿瘤细胞数量一半时,会显着提高结直肠癌肿瘤细胞对5-FU的耐药性。最后,基于肿瘤细胞和纤维母细胞直接共培养实验,加入单核细胞可使肿瘤细胞生长速度略微下降,而纤维母细胞改善自身生长速度。直接共培养体系中加入5-FU和单核细胞,肿瘤细胞生长速度仍高于单独培养的肿瘤细胞,但纤维母细胞的生长速度也有所改善。实验结果显示结直肠癌肿瘤细胞同纤维母细胞比例可能是肿瘤细胞耐药的一个生物标志物。综上,本研究建立了卡培他滨及其代谢产物在生物基质中的快速定量方法,发现了卡培他滨所致消化道不良反应患者的差异性内源性代谢物,异甘草酸镁作为护肝药物的效果优于谷胱甘肽,并探究了结直肠癌肿瘤细胞同相应基质细胞的相互作用及其对肿瘤细胞生长和耐药的影响,实验结果对进一步提高结直肠癌的治疗效果具有重要意义。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
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