导读:本文包含了替莫唑胺缓释微球论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:替莫唑胺,聚乳酸-羟基乙酸共聚物,纳米缓释
替莫唑胺缓释微球论文文献综述
林和璞,徐维林,王强,张宏伟,马晓东[1]（2016）在《替莫唑胺-PLGA纳米缓释微球的制备及体外药效研究》一文中研究指出目的制备理想的可用于控制胶质瘤细胞生长进而可抑制胶质瘤的替莫唑胺-PLGA纳米缓释微球。方法用超声乳化-溶剂挥发法制备替莫唑胺-PLGA纳米缓释微球。选择测试了四种不同分子量的缓释微球的表面形态特征,并测量微球直径。检测载药量和包封率,分析制作参数、形态特征以及绘制释放曲线。结果替莫唑胺-PLGA缓释微球是一种结构稳定、大小均匀的缓释微球。分子量越大,微球直径越大。高分辨光镜及电镜观察,微球表面光滑,无裂隙,微球无明显聚集,微球大小均匀。不同分子量的TMZ-PLGA缓释微球最大载药量为10.2%,包封率都在90%以上。二氯甲烷残留量为5.70‰,达到了颅内安全应用的要求。从释放曲线可以看出,缓释系统中替莫唑胺可以持续释放2周以上,符合间质内化疗所要求的周期。结论 PLGA非常适合作为制备缓释微球的缓释载体。所制备的替莫唑胺-PLGA缓释微球符合生物力学规律,替莫唑胺虽有突释效应,但药物缓释时间可控。不同分子量及不同载药量的缓释微球均能长时间持续释放替莫唑胺。(本文来源于《国际神经病学神经外科学杂志》期刊2016年02期）
余鹏霄[2]（2015）在《替莫唑胺纳米缓释微球对大鼠胶质瘤的作用研究》一文中研究指出研究目的：研究替莫唑胺-PLGA纳米缓释微球(TMZ-PLGA-MS)于大鼠颅内释放规律。复制出较稳定Vistar大鼠C6胶质瘤模型,通过其影像学检查分析大鼠胶质瘤模型成瘤率、影像学特点。分析TMZ-PLGA-MS对载瘤大鼠生存期的作用,观察其影像学变化及肿瘤病理学变化。研究方法：采用7.5%载药量的TMZ-PLGA-MS片剂置入大鼠颅内硬膜下,不同时间点取出,利用高压液相色谱仪计算片剂中剩余的TMZ含量,绘制TMZ-PLGA-MS于颅内随时间释放曲线。利用大鼠立体定位仪将C6胶质瘤细胞植入Wistar大鼠右侧尾状核,复制出稳定的大鼠颅内胶质瘤模型。植入7天后行大鼠头颅核磁3D增强扫描,计算成瘤率,分析其影像学特点。动物模型复制完成后,随机分为五组：TMZ-PLGA-MS植入组(T1组),TMZ植入组(T2组),PLGA植入组(T3组),TMZ口服组(T4组),空白对照组(T5组),每组10只模型动物。大鼠于16天时行再次行MRI扫描,比较肿瘤体积变化,后每组随机抽取2只开颅取组织行病理学检查。剩余每组8只大鼠用于观察生存期,进行生存分析,生存曲线的绘制采用乘积极限法(Kaplan-Meier)。研究结果：高压液相色谱法可以用于TMZ-PLGA-MS颅内释放规律的检测,药物于颅内释放时间达14天以上；行大鼠核磁扫描显示52只于右侧尾状核头处出现异常信号,大鼠成瘤率达86.7%。动物模型影像学特点：右侧尾状核头出现长或等T1信号,长T2信号,增强MRI扫描提示局部病灶呈明显强化。T1至T5组组间肿瘤体积进行方差分析：T1组与其余各组差异均具有统计学意义,T2组和T5组、T4组和T5组差异具有统计学意义,其余各组间差异无统计学意义。PCNA、Ki-67免疫组化显示肿瘤细胞核呈棕色,FⅧ-Rag染色显示血管内皮细胞呈棕色,T1组与其余各组比较下调上述指标,差异均具有统计学意义。T1组至T5组中位生存时间分别为35天、26.5天、26天、27.5天、23.5天,采用时序检验,各组大鼠生存率差异具有统计学意义。结论：C6胶质瘤细胞植入于Wistar大鼠颅内尾状核头部位可以得到稳定的动物胶质瘤模型,成瘤率达到实验需求；MRI适用于观察大鼠胶质瘤模型的影像学形态,所呈现的大鼠胶质瘤模型图像比较直观、可靠；替莫唑胺-PLGA-MS颅内释放率测定可以采用高压液相色谱法,[MZ-PLGA-MS在大鼠颅内释放达14天以上,满足颅内局部间质内缓释药物用药要求；3.OTMRI以及3Dslicer技术可以用于肿瘤体积的计算。TMZ-PLGA-MS植入组与TMZ植入组、TMZ口服组、PLGA植入组以及空白对照组比较可以明显抑制大鼠胶质瘤体积的增长,更加有效的降低大鼠肿瘤组织PCNA、Ki-67指数及MVD表达,显着提高载瘤大鼠生存率,延长其生存期,说明替莫唑胺-PLGA纳米缓释微球具有颅内抗Wistar大鼠C6胶质瘤作用。(本文来源于《中国人民解放军医学院》期刊2015-05-25）
林和璞[3]（2013）在《替莫唑胺纳米缓释微球的制备及其作用的实验研究》一文中研究指出研究背景：胶质瘤是颅内最常见的原发性肿瘤，发病率高，是国人最常发生的十大肿瘤之一，胶质瘤中约70%为胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤，恶性程度高，治疗手段未取得突破性进展[1]。目前胶质瘤的治疗手段以手术治疗为主，辅以放疗、化疗、靶向治疗等综合治疗措施[2]。但是恶性胶质瘤呈浸润性生长，肿瘤组织与周围正常脑组织之间分界不清，手术完全彻底切除肿瘤的可能性较小[3]。大约超过90%的胶质瘤复发为瘤腔周围2cm内的复发,这就为控制胶质瘤生长提供了新思路，即“局部用药”，术后一定时间内维持肿瘤局部一定浓度的治疗药物可能是使肿瘤静止甚至消失、预防复发的有效方法[4]。局部缓释化疗的重点在于缓释和控释两方面，对于载体材料有较高要求。以可降解多聚体为药物载体进行颅内恶性胶质瘤化疗较为成熟的制剂是以PCPP:SA为载体的BCNU缓释剂型，具有良好的生物相容性和可降解性，无细胞毒性。该缓释剂采用聚酸酐(PCPP-SA)作为缓释载体，在应用过程中发现这类聚合物存在一定缺陷，如细胞贴附力较弱，亲水性差，酸性降解产物引起无菌性炎症，在实验及临床应用中观察到局部脑组织内炎细胞浸润及脑水肿明显，此外，在一些实验过程中发现，此类降解材料的组织相容性较差，周围疤痕组织形成明显,容易影响缓释药物的扩散,降解的碎片无法及时吸收，在瘤腔内游动,有导致脑室系统堵塞的危险[8,9]。PLGA缓释微球体系能够控制微球大小、延缓药物降解、延长药物释放时间、靶向释放、降低药物毒性和刺激性，是一种很好的缓释药物载体[10]。纳米载体在发挥其缓释功效的同时，能够进一步开放血脑屏障，纳米载体还具有靶向作用，同时纳米载体表面可携带靶向配体，利用靶向配体可增加肿瘤细胞的摄取率[11]。纳米载体穿过血脑屏障进入脑内后，药物通过扩散或载体降解的方式释放到脑组织中发挥作用，可通过纳米载体的材料和比例的变化控制纳米载体的降解时间，从而控制药物释放的速度，起到缓释或者控释的作用[12]。生物纳米囊可有效地靶向作用于胶质瘤细胞，而不作用于胶质细胞，是理想的脑肿瘤靶向载体之一[13]。纳米载体进入人体后具有被动靶向性，易被单核巨噬细胞系统吞噬而聚集于肝、脾等器官，不聚集于脑部。可以用亲水性表面活性剂修饰纳米载体，延长其体内的半衰期，可增加脑靶向性[14,15]。替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)是一种新型的咪唑四嗪类细胞周期非特异性药物，近年来在国内外临床上使用，为治疗胶质瘤带来了突破。虽然替莫唑胺的毒副作用较其他化疗药物明显减轻，但其骨髓抑制作用非常明显[16]。局部给药有以下优点：(1)直接作用于肿瘤部位，避开了血脑屏障，增加了脑肿瘤化疗药物选择范围；(2)能提高局部药物浓度，减少全身毒性作用；(3)胶质瘤常为局部复发，其90％均在原发肿瘤切除部位周围的2cm范围内复发，这就使其非常适合进行局部化疗[17]。本实验拟制备替莫唑胺-PLGA纳米缓释微球，以PLGA为载体，药物采用替莫唑胺，同时对TMZ-PLGA纳米缓释微球的制备工艺、体外释放规律及其对胶质瘤细胞的抑制作用进行研究，为胶质瘤的间质内化疗提供一条新的思路和方法，同时为提高胶质瘤病人的生存提供切实可行的治疗措施。本实验分为两部分：1.药物缓释系统的构建及参数测定2.药物缓释系统体外抗C6胶质瘤细胞的研究第一部分：药物缓释系统的构建及参数测定研究目的:本部分拟制备不同分子量的替莫唑胺-PLGA缓释微球，分析制作参数、形态特征及体外释放曲线。研究方法:用超声乳化-溶剂挥发法制备替莫唑胺-PLGA纳米缓释微球。用显微镜观察四种不同分子量的缓释微球的表面形态特征，并测量微球直径。利用高效液相色谱仪，检测载药量和包封率。利用高效液相色谱法检测微球中剩余的TMZ量，从而计算出不同时段释放药物量，绘制释放曲线。研究结果显示替莫唑胺-PLGA缓释微球的制作条件比较严格，温度控制要求高，采用超声乳化-溶剂挥发法能够获得结构稳定、大小均匀的缓释微球。分子量越大，微球直径越大。光镜及电镜观察，微球表面光滑，没有裂隙，微球聚集不明显，微球大小均匀。实验中制备的不同分子量的TMZ-PLGA缓释微球最大载药量为10.2%，所有缓释微球的包封率都在90%以上，保证药物的损失量极少。二氯甲烷残留量测定结果：样品二氯甲烷残留量为5．70‰，低于国外文献报道的3%，达到了颅内应用的要求。从替莫唑胺-PLGA缓释微球的释放曲线可以看出，缓释系统中替莫唑胺可以持续释放2周以上，符合间质内化疗所要求的周期。结论：PLGA非常适合作为制备缓释微球的载体。所制备的替莫唑胺-PLGA缓释微球符合生物力学规律，可以减轻突释效应，延长药物缓释时间。所制备的不同分子量及不同载药量的缓释微球均能长时间持续释放替莫唑胺。第二部分药物缓释系统体外抗C6胶质瘤细胞的研究研究目的：分析替莫唑胺-PLGA缓释微球在体外是否有持续抑制C6胶质瘤细胞的能力。观察缓释微球对胶质瘤细胞凋亡、坏死以及细胞活性的影响。研究方法：细胞培养并传代后，将C6细胞转移至96孔培养板内：将样品分为二组：实验组、空白对照组。试验组：加入替莫唑胺-PLGA缓释微球，按载药量分为2.5%、5%、7.5%及10%组；空白对照组：不加入任何药物。所有样品放入细胞培养箱中培养。一半样品用多参数流式细胞仪分析细胞凋亡率，另一半样品利用全自动酶标仪检测细胞活性。研究结果显示2.5%、5%、7.5%及10%TMZ-PLGA缓释微球作用于胶质瘤C6细胞后流式细胞仪检测证实各个实验组均对C6细胞有杀灭作用，并且随载药量增加效果增强。MTT法检测第1、2、3d的胶质瘤C6细胞的细胞活性，实验组与对照组进行方差分析均有显着的统计学差异。2.5%组与7.5%组、5%组与7.5%组、2.5%组与10%组、5%组与10%组有明显的统计学差异，7.5%组与10%组无明显的统计学差异。证实在一定范围内载药量越高，抑制胶质瘤细胞生长的作用越大。结论：本研究所制备的不同载药量的PLGA缓释微球均对胶质瘤C6细胞有抑制杀灭作用。载药量高的缓释微球抑制肿瘤活性的作用高于载药量低的缓释微球。载药量越高，缓释微球的突释现象越严重，药物释放周期越短。将载药量控制在7.5%左右时，既能使药物浓度维持在有效作用浓度水平，又能降低突释效应，药物释放持续时间能够满足实验需求，是一个比较合适的载药量范围。(本文来源于《中国人民解放军医学院》期刊2013-05-23）
吴自成,董军,项朝辉,周光华,黄强[4]（2010）在《替莫唑胺缓释微球治疗胶质瘤皮下移植瘤的实验研究》一文中研究指出目的观察替莫唑胺缓释微球(P-TMZ)对SHG-44人脑胶质瘤皮下移植瘤的抑瘤效应。方法将SHG-44胶质瘤细胞(1×107)注射于Balb/c裸小鼠右腋皮下,再将皮下移植瘤以组织块接种的方法皮下传代(2mm3/鼠)。待肿瘤生长至约65mm3时,将荷瘤鼠随机分为瘤内注射替莫唑胺缓释微球(P-TMZ)组、替莫唑胺(TMZ)组、P-TMZ+TMZ联合用药组、卡莫斯汀(BCNU)组、空白微球(P-0)组和生理盐水(NS)组,每组10只鼠。将P-TMZ(500mg/kg)和P-0(500mg/kg)以DMEM培养液混悬至终体积150μl,经皮多点穿刺缓慢注入肿瘤组织内;TMZ以50mg/kg灌胃,每日一次,连续5d;BCNU以40mg/kg尾静脉注射一次;NS以150μl瘤内注入。每4d测量荷瘤鼠肿瘤大小直至治疗后28d。结果 P-TMZ、P-TMZ+TMZ和BCNU组抑瘤率均明显高于P-0、NS组(P<0.01),且抑瘤效应优于TMZ组(P<0.05);TMZ组抑瘤率高于P-0、NS组(P<0.05)。结论 P-TMZ保留了TMZ的抑瘤活性,在局部应用时抑瘤效果优于TMZ。(本文来源于《苏州大学学报(医学版)》期刊2010年05期）
张煜辉,岳志健,刘建民,张翮,高申[5]（2009）在《替莫唑胺缓释微球局部植入治疗大鼠脑胶质瘤的疗效》一文中研究指出目的:研究替莫唑胺缓释微球(temozolomide/PLGA microsphere,TM-MS)局部植入对大鼠C6胶质瘤的治疗效果。方法:将C6大鼠胶质瘤细胞接种于鼠脑左侧尾状核,制备大鼠脑胶质瘤模型。分别用替莫唑胺(temozolomide,TM)口服及TM-MS肿瘤局部植入治疗,观察大鼠的一般情况、生存期、肿瘤体积大小、病理学变化;免疫组织化学染色检测胶质瘤组织中增殖细胞核抗原(proliferadion cell nuclear antigen,PCNA)蛋白的表达;TUNEL法检测胶质瘤组织细胞的凋亡。结果:TM-MS治疗大鼠的生存期较假手术组、空载体组、替莫唑胺口服组明显延长[(31.2±6.21)dvs(20.7±4.83)、(19.2±6.23)、(24.7±6.31)d;P<0.05或P<0.01]。MRI检查显示经TM-MS治疗后脑内瘤灶体积较假手术组、空载体组、替莫唑胺口服组明显缩小[(28.8±6.41)mm3vs(56.4±6.92)、(58.2±5.36)、(46.7±7.28)mm3;P<0.05或P<0.01];TM-MS治疗后肿瘤细胞PCNA表达率较假手术组、空载体组、替莫唑胺口服组显着降低[(20.2±4.33)%vs(63.2±5.91)%、(62.1±7.88)%、(41.7±6.71)%;P<0.01],细胞凋亡率也明显增高[(32.31±3.17)%vs(8.63±1.52)%、(9.25±2.31)%、(16.14±3.42)%;P<0.01]。结论:TM-MS局部植入治疗大鼠脑胶质瘤能显着抑制脑胶质瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、延长大鼠生存期,具有潜在的临床应用价值。(本文来源于《中国肿瘤生物治疗杂志》期刊2009年04期）
周光华[6]（2009）在《替莫唑胺缓释微球治疗胶质瘤的实验研究》一文中研究指出脑胶质瘤是中枢神经系统发生率最高的肿瘤,目前国内外针对恶性胶质瘤的治疗原则,还是强调以手术切除肿瘤为主的基础上,联合放疗和化疗,但疗效并不满意。近几年在胶质瘤化疗方面取得了一些新的进展,如替莫唑胺(temozolomide,TMZ)是新一代烷化剂类化疗药,以其有效(中位生存期较传统化疗者延长一个月)、低毒、使用方便(可口服)等特点,增强了我们对胶质瘤化疗的关注,为治疗恶性胶质瘤带来了新的希望。已有文献报道,胶质瘤切除后于瘤腔内放置卡莫斯汀(BCNU)缓释片可提高局部药物浓度,延缓肿瘤复发。有鉴于此,我们将TMZ制成缓释微球(P-TMZ),于肿瘤原位缓慢释放,观察其对胶质瘤的化疗疗效。第一部分替莫唑胺缓释微球对胶质瘤细胞系SHG-44体外抑瘤效应的观察目的:观察替莫唑胺缓释微球在体外对SHG-44人脑胶质瘤细胞系的抑制效应。方法:将人脑胶质瘤细胞系SHG-44复苏后接种于含10%小牛血清的DMEM培养液,传代5-6次后,取生长状态良好的肿瘤细胞,以0.25%的EDTA-胰蛋白酶消化后,用培养液稀释为1×10~4/ml,以100μl/孔接种于96孔板。设P-TMZ、TMZ、BCNU、P-0(空白微球)和空白对照五组,前四组每组设5个浓度(1μg/ml、5μg/ml、10μg/ml、20μg/ml、40μg/ml),待测药物用培养液混悬后加入相应组内(空白对照组加入等体积的DMEM培养液)。以MTT法测定替莫唑胺缓释微球对胶质瘤细胞的抑制效应,加药96h后检测不同药物浓度在570nm处的OD值,计算其IC50。结果:MTT结果显示:P-TMZ、TMZ和BCNU对SHG-44胶质瘤细胞生长的体外抑制效应明显,叁者的IC50分别为6.63±0.26μg/ml、7.98±0.24μg/ml和8.41±0.26μg/ml,均低于10μg/ml,相对于空白微球(P-0)均有显着统计学差异(P＜0.01)。结论:P-TMZ保留了TMZ的抑瘤活性,为进一步研究其体内抑瘤效应奠定了基础。第二部分替莫唑胺缓释微球治疗人脑胶质瘤皮下移植瘤的实验研究目的:观察替莫唑胺缓释微球(P-TMZ)对SHG-44人脑胶质瘤皮下移植瘤的抑瘤效应。方法:将SHG-44胶质瘤细胞(1×10~7)注射于Balb/c裸小鼠右腋皮下,二周后待皮下移植瘤生长至体积约100mm~3,取出肿瘤再以组织块接种的方法皮下传代(2mm~3/鼠),待肿瘤生长至约65mm~3时,将荷瘤鼠随机分为P-TMZ组、替莫唑胺(temozolomide,TMZ)组、P-TMZ+TMZ联合治疗组、卡莫斯汀(BCNU)组、空白微球(P-0)阴性对照组和生理盐水(NS)空白对照组,然后将P-TMZ(500mg/kg)、和P-0(500mg/kg)以DMEM培养液混悬至终体积150μl,分别经皮多点穿刺缓慢注入肿瘤组织内;TMZ50mg/kg灌胃,每日一次,连续5天;BCNU(40 mg/kg)尾静脉注射一次;NS组为NS150μl瘤内注射。每4天1次测量荷瘤鼠体重及皮下肿瘤长径和短径,计算肿瘤体积。结果:在皮下抑瘤实验中,P-TMZ、P-TMZ+TMZ和BCNU抑瘤效应明显,抑瘤率均明显高于P-0、NS(P＜0.01),叁种药物抑瘤效应亦优于TMZ(P＜0.05),TMZ具有一定的抑瘤效应,高于P-0、NS(P＜0.05)。结论:P-TMZ保留了TMZ的抑瘤活性,在皮下肿瘤局部应用时抑瘤效果优于TMZ。第叁部分替莫唑胺缓释微球治疗人脑胶质瘤颅内原位移植瘤的实验研究目的:建立人脑胶质瘤裸小鼠颅内肿瘤模型,并观察在此模型中替莫唑胺缓释微球(P-TMZ)对胶质瘤生长的抑制效应。方法:将2.0mm~3SHG-44皮下移植瘤组织块植入裸小鼠右尾状核,于接种后0d、5d、10d、15d、20d、25d处死荷瘤鼠(每次3只),解剖取全脑行连续脑轴位冰冻切片,HE染色后测量肿瘤最大层面处最短径(a)和最长径(b),根据公式计算肿瘤体积V=a~2×b/2,绘制肿瘤生长曲线。同法制作裸小鼠脑内移植瘤模型,接种后10天将动物随机分为7组,设P-TMZ组、TMZ(灌胃)组、P-TMZ+TMZ(灌胃)联合用药组、TMZ(颅内注入)组、BCNU(尾静脉注射)组、P-0组和生理盐水(NS)组,每组9只鼠。然后将P-TMZ(100mg/kg)、TMZ(50mg/kg,颅内注入)和P-0(100mg/kg)以DMEM培养液混悬至终体积20μl缓慢注入颅内肿瘤组织内,TMZ(50mg/kg,灌胃)每天灌胃一次,共5天,BCNU(40mg/kg)经尾静脉注射一次。治疗28天后处死小鼠,冰冻切片、HE染色、测量颅内肿瘤大小。结果:P-TMZ组、P-TMZ+TMZ组、BCNU组、TMZ(灌胃)组和TMZ(颅内注入)组的颅内肿瘤体积明显小于P-0组、NS组(P＜0.01);P-TMZ组、P-TMZ+TMZ组、BCNU组叁组间无明显差异(P＞0.05),但叁组抑瘤率均优于TMZ灌胃组(P＜0.01),亦优于TMZ(颅内注入)组(P＜0.05),TMZ灌胃组与TMZ颅内注入组无差异(P＞0.05)。结论:颅内治疗实验显示,P-TMZ不仅保留了TMZ的抑瘤活性,且在颅内肿瘤局部应用比TMZ口服短期(28d)抑瘤效果更好,值得进一步深入研究。(本文来源于《苏州大学》期刊2009-05-01）
张煜辉[7]（2008）在《替莫唑胺缓释微球治疗大鼠C6胶质瘤的实验研究》一文中研究指出目的:评价替莫唑胺缓释微球(TM-MS)治疗C6脑胶质瘤大鼠的有效性及安全性,研究该药有效成分治疗作用的机制,进一步研究该药与抗肿瘤血管生成药物Vatalanib联合化疗的疗效和安全性。方法:一、SD大鼠C6脑胶质瘤模型的建立:细胞培养传代C6胶质瘤细胞,取其对数期细胞,在立体定向指引下,将2×10~6个C6细胞悬液注入大鼠左侧尾状核区,观察动物接种后表现,接种后第6天行头颅MRI检查,并随机抽样处死行HE染色、免疫组化GFAP和PCNA检查,并行透射电镜检查,根据MRI、HE染色、免疫组化和透射电镜结果判定大鼠C6脑胶质瘤模型制作成功。二、TM-MS治疗C6恶性胶质瘤:1、不同剂量替莫唑胺缓释微球治疗C6胶质瘤:将荷瘤大鼠分为5组:对照组、替莫唑胺原药(TM)组、TM-MSⅠ组、TM-MSⅡ组、TM-MSⅢ组。各组化疗均在模型植入C6细胞后第6天进行,对照组切除脑肿瘤表面脑组织;TM组予以口服替莫唑胺50mg/kg/day,连服5天,并切除脑肿瘤表面脑组织;TM-MSⅠ组切除脑肿瘤表面脑组织后植入TM-MS12mg;TM-MSⅡ组切除脑肿瘤表面脑组织后植入TM-MS 16mg;TM-MSⅢ组切除脑肿瘤表面脑组织后植入TM-MS 20mg。治疗14天后分别处死各组动物(各组大鼠中一半用以观察生存期,不予处死),统计平均生存期,计算肿瘤体积和抑瘤率,行PCNA免疫组化检查,评价TM-MS疗效,并寻找合适的TM-MS用药剂量。2、根据上部分获得的TM-MS合适剂量,将TM-MS分别与植入用5-FU和替尼泊甙(VM-26)作疗效对比:将荷瘤大鼠分为4组:对照组、TM-MS组、氟尿嘧啶(FU)组和VM-26组。TM-MS组予以切除脑肿瘤表面脑组织后植入TM-MS16mg,FU组切除脑肿瘤表面脑组织后植入FU 9mg,VM-26组予以VM-26静脉微泵(替尼泊甙3.6mg微泵每日1次,连用3天)。治疗后处死(各组大鼠中一半用以观察生存期,不予以处死),统计平均生存期,计算肿瘤体积和抑瘤率,行PCNA免疫组化检查,评价化疗疗效。3、评价TM-MS间质化疗的安全性:检查间质化疗后血常规、肝肾功能的改变,通过对TM-MS周围脑组织病理学检查评价TM-MS的体内生物相容性。叁、TM-MS治疗C6脑胶质瘤大鼠的作用机制:将荷瘤大鼠分为对照组和TM-MS组。治疗方式同前,治疗14天后处死,行透射电镜检查和TUNEL法检测C6细胞凋亡情况,用Western Blot法检测P53蛋白和活化caspase-3蛋白在C6细胞凋亡信号转导途径中的表达水平。四、TM-MS与Vatalanib联合化疗治疗大鼠C6脑胶质瘤:将荷瘤大鼠分为4组:对照组、TM-MS组、Vatalanib组、联合化疗组。TM-MS组治疗方式同前;Vatalanib组从植入C6细胞后行Vatalanib治疗(Vatalanib 5mg口服1/日),治疗20天后处死;联合化疗组从植入C6细胞后开始行口服Vatalanib 5mg治疗,连续治疗20天,并在第6天时加用TM-MS行间质化疗,间质化疗14天后处死(各组大鼠中一半用以观察生存期,不予以处死)。处死大鼠前抽血查血常规、肝功、生化,评价联合化疗的安全性。统计平均生存期,计算测量肿瘤体积变化,行PCNA免疫组化检测,评价化疗对肿瘤细胞增殖能力的影响;检测VEGF和C31评价化疗对肿瘤血管生成的影响;检测ICAM-1和MMP-9的水平,评价化疗对肿瘤间质的影响。结果:一、SD大鼠C6脑胶质瘤模型的建立:本组实验10只SD大鼠有9只在肿瘤细胞种植后一周左右开始出现食欲减退,精神差、活动明显减少,皮毛粗糙,体重减轻。头颅MRI平扫和增强提示:左基底节占位,T1低信号,T2高信号,强化均匀明显,大鼠脑内占位形成。处死后标本GFAP和PCNA检查提示:GFAP在肿瘤细胞胞浆高表达提示肿瘤为神经胶质源性,PCNA在肿瘤细胞胞核高表达表示肿瘤细胞有较高的增殖能力。透射电镜检查显示:肿瘤细胞突触和微绒毛较多,是神经胶质源性肿瘤的特征之一,核内异染色质较多,表明细胞有较高的增殖能力。根据大鼠头颅MRI、免疫组化和电镜结果,说明大鼠C6脑胶质瘤模型成功建立,肿瘤种植成功率较高,达90%。二、替莫唑胺缓释微球治疗C6恶性脑胶质瘤大鼠:1、不同剂量替莫唑胺缓释微球治疗C6胶质瘤:不同对照组、TM组、TM-MSⅠ组、TM-MSⅡ组、TM-MSⅢ组的平均生存期依次为:22.2天、26.0天、26.4天、29.8天和32.4天。抑瘤率依次分别为:17.20%、35.28%、46.99%和48.94%。TM-MSⅡ、Ⅲ组与对照组相比均有明显差异(P＜0.01)。TM-MSⅡmg组与TM-MSⅢ组比较无明显差异提示:中浓度TM-MS和高浓度TM-MS相比疗效无明显差异。各组PCNA阳性率依次为63.2±5.9%、41.7±6.7%、37.5±5.8%、20.2±4.3%、18.8±3.4%。TM-MSⅠ、Ⅱ和Ⅲ组与对照组相比均有明显差异(P=0.0000),TM-MS间质化疗大鼠脑胶质瘤效果明显。TM-MSⅡ组与TM-MSⅢ组比较无明显差异(P＞0.05)提示:中浓度TM-MS和高浓度TM-MS相比疗效无明显差异,考虑高浓度TM-MS可能会对脑组织有更强的刺激,因此TM-MS间质化疗时采用16mg是较合适剂量。2、TM-MS分别与植入用5-FU和替尼泊甙(VM-26)作疗效对比结果:TM-MSⅡ组间质化疗较FU组和VM-26组疗效好,有明显差异(P＜0.01)。3、TM-MS间质化疗的安全性评价结果:TM-MSⅠ组、TM-MSⅡ组、TM-MSⅢ组的血常规、生化、肝功指标均正常,肝、肾病理切片显示未见明显坏死,炎症、水肿等病理改变。TM-MS的病理学结果提示TM-MS的生物相容性较好。叁、TM-MS治疗C6脑胶质瘤大鼠的作用机制研究结果:透射电镜显示:C6细胞体积缩小,异染色质浓缩趋边提示该肿瘤细胞发生凋亡。TUNEL法对C6细胞染色显示:对照组肿瘤凋亡细胞阳性率为8.63±1.52%,TM-MS组肿瘤凋亡细胞阳性率为26.24±2.33%,两组间有明显差异(P=0.0000)。Western Blot方法测P53和活化caspase-3结果显示:TM-MS组P53蛋白表达上调,其表达量为对照组的2倍,两组间有明显差异(P=0.0000);TM-MS组活化caspase-3蛋白表达量较对照组高,两组间有明显差异(P=0.0000);四、TM-MS与Vatalanib联合化疗治疗C6胶质瘤:对照组、TM-MS组、Vatalanib组和联合化疗组的平均生存期依次为:21.7天、28.9天、26.4天、22.3天和31.6天。抑瘤率依次分别为:53.15%、16.39%和64.40%。PCNA细胞阳性率依次为:65.2±4.5%、30.1±6.2%、42.3±5.7%、和22.1±4.6%,四组之间存在差异(P=0.0000),TM-MS组与对照组之间有显着差异(P＜0.01),Vatalanib组与对照组之间有明显差异(P＜0.05),联合化疗组与对照组之间有显着差异(P＜0.01),联合化疗组与TM-MS组之间有明显差异(P＜0.05)。四个实验组的VEGF细胞阳性率依次为:70%、60%、50%、和40%,四组之间无明显差异(P=0.5682)。各组的微血管密度依次为:23.24±2.45、18.53±1.53、12.43±0.63、和5.48±0.87个/视野,四组之间存在差异(P=0.0000),TM-MS组与对照组相比有明显差异(P＜0.05),Vatalanib组与对照组之间有明显差异(P＜0.01),联合化疗组与对照组之间有明显差异(P＜0.01)。四个实验组的肿瘤细胞ICAM-1表达存在差异(P=0.0000),Vatalanib组与对照组相比有明显差异(P＜0.01),联合化疗组与对照组之间有明显差异(P＜0.01)。各组MMP-9表达程度存在差异(P=0.0000),TM-MS组与对照组相比有明显差异(P＜0.05),Vatalanib组与对照组之间有明显差异(P＜0.05),联合化疗组与对照组之间有明显差异(P＜0.05)。联合化疗中荷瘤鼠血常规、生化、肝功指标均正常。结论:1、采用立体定向法建立SD大鼠C6脑胶质瘤模型确实可靠,该模型能较好地模拟胶质瘤颅内生长情况,适于胶质瘤间质化疗和全身化疗的实验性研究。2、替莫唑胺缓释微球间质化疗能安全有效地治疗C6脑胶质瘤大鼠。3、替莫唑胺缓释微球通过诱导肿瘤细胞发生凋亡来抑制肿瘤生长。在促进肿瘤细胞凋亡的信号转导中,P53和caspase-3是参与其发生凋亡的重要蛋白质。4、替莫唑胺缓释微球间质化疗联合Vatalanib抗肿瘤血管治疗能安全、更有效地治疗大鼠C6胶质瘤。(本文来源于《第二军医大学》期刊2008-04-01）
汤宇,尹维斌,李朝兴,王镇[8]（2006）在《聚[1,3-双(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸](20:80)-替莫唑胺长效缓释微球的制备及药物缓释性能的研究》一文中研究指出合成了聚[1,3-双(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸](20:80)(CPP-SA),并利用喷雾干燥法制备了替莫唑胺Temozolomide(TMZ)-(CPP-SA)缓释微球。通过对TMZ的不同包合方法的研究,确定了喷雾干燥法作为制备此类微球的最佳方法,获得了良好的药物缓释曲线。结果表明,微球对药物释放曲线平稳,释放时间长,能超过800h。为抗肿瘤药物TMZ的体内植入提供了有意义的理论依据。(本文来源于《离子交换与吸附》期刊2006年06期）
陈健,黄书岚,何文,代文兵,马金阳[9]（2005）在《替莫唑胺壳聚糖缓释微球的制备及体外释药特性》一文中研究指出目的:制备替莫唑胺壳聚糖缓释微球,并对其体外释药模式进行研究。方法:以替莫唑胺为模型药物,采用乳化交联法制备壳聚糖微球,两步优化法优化处方和制备工艺。通过测定微球的粒径及其分布、载药量、包封率和体外释放速度对微球进行质量评价。结果:优化工艺制得的微球平均粒径为(3.9±1.6)μm,载药量为(7.1±0.5)%(n=3),包封率为(25.0±0.8)%(n=3),体外释药特性研究具有良好的缓释特性,在0~8h符合H iguch i方程,Q=11.717+26.951t1/2(r=0.980),8~24h符合一级释放曲线,lnQ=4.37+0.007 5t(r=0.983)。结论:通过优化处方和制备工艺,采用乳化交联法可制备出以壳聚糖为载体、替莫唑胺为模型药物的缓释微球,其体外释药具有明显的缓释作用。(本文来源于《中国医院药学杂志》期刊2005年12期）
谭关子,陆利霞,熊强,熊晓辉[10]（2004）在《聚乳酸替莫唑胺缓释微球制备工艺的研究》一文中研究指出药物或功能性因子采用微囊技术包埋后,就会产生非常优越的性能:①提高药物的稳定性,防止空气、水分、光线等因素引起药物的变化:②掩盖药物的不良气味和味道:③防止药物在胃酸的作用下失活,同时减少药物对胃的刺激:④使液态药物转变为固态,便于贮存、运输和使用:⑤减少复方药物的相互作用和配伍变化:⑥赋予药物缓释、控释和靶向性能.(本文来源于《第一届全国化学工程与生物化工年会论文摘要集(下)》期刊2004-11-01）
替莫唑胺缓释微球论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
研究目的：研究替莫唑胺-PLGA纳米缓释微球(TMZ-PLGA-MS)于大鼠颅内释放规律。复制出较稳定Vistar大鼠C6胶质瘤模型,通过其影像学检查分析大鼠胶质瘤模型成瘤率、影像学特点。分析TMZ-PLGA-MS对载瘤大鼠生存期的作用,观察其影像学变化及肿瘤病理学变化。研究方法：采用7.5%载药量的TMZ-PLGA-MS片剂置入大鼠颅内硬膜下,不同时间点取出,利用高压液相色谱仪计算片剂中剩余的TMZ含量,绘制TMZ-PLGA-MS于颅内随时间释放曲线。利用大鼠立体定位仪将C6胶质瘤细胞植入Wistar大鼠右侧尾状核,复制出稳定的大鼠颅内胶质瘤模型。植入7天后行大鼠头颅核磁3D增强扫描,计算成瘤率,分析其影像学特点。动物模型复制完成后,随机分为五组：TMZ-PLGA-MS植入组(T1组),TMZ植入组(T2组),PLGA植入组(T3组),TMZ口服组(T4组),空白对照组(T5组),每组10只模型动物。大鼠于16天时行再次行MRI扫描,比较肿瘤体积变化,后每组随机抽取2只开颅取组织行病理学检查。剩余每组8只大鼠用于观察生存期,进行生存分析,生存曲线的绘制采用乘积极限法(Kaplan-Meier)。研究结果：高压液相色谱法可以用于TMZ-PLGA-MS颅内释放规律的检测,药物于颅内释放时间达14天以上；行大鼠核磁扫描显示52只于右侧尾状核头处出现异常信号,大鼠成瘤率达86.7%。动物模型影像学特点：右侧尾状核头出现长或等T1信号,长T2信号,增强MRI扫描提示局部病灶呈明显强化。T1至T5组组间肿瘤体积进行方差分析：T1组与其余各组差异均具有统计学意义,T2组和T5组、T4组和T5组差异具有统计学意义,其余各组间差异无统计学意义。PCNA、Ki-67免疫组化显示肿瘤细胞核呈棕色,FⅧ-Rag染色显示血管内皮细胞呈棕色,T1组与其余各组比较下调上述指标,差异均具有统计学意义。T1组至T5组中位生存时间分别为35天、26.5天、26天、27.5天、23.5天,采用时序检验,各组大鼠生存率差异具有统计学意义。结论：C6胶质瘤细胞植入于Wistar大鼠颅内尾状核头部位可以得到稳定的动物胶质瘤模型,成瘤率达到实验需求；MRI适用于观察大鼠胶质瘤模型的影像学形态,所呈现的大鼠胶质瘤模型图像比较直观、可靠；替莫唑胺-PLGA-MS颅内释放率测定可以采用高压液相色谱法,[MZ-PLGA-MS在大鼠颅内释放达14天以上,满足颅内局部间质内缓释药物用药要求；3.OTMRI以及3Dslicer技术可以用于肿瘤体积的计算。TMZ-PLGA-MS植入组与TMZ植入组、TMZ口服组、PLGA植入组以及空白对照组比较可以明显抑制大鼠胶质瘤体积的增长,更加有效的降低大鼠肿瘤组织PCNA、Ki-67指数及MVD表达,显着提高载瘤大鼠生存率,延长其生存期,说明替莫唑胺-PLGA纳米缓释微球具有颅内抗Wistar大鼠C6胶质瘤作用。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
替莫唑胺缓释微球论文参考文献
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[5].张煜辉,岳志健,刘建民,张翮,高申.替莫唑胺缓释微球局部植入治疗大鼠脑胶质瘤的疗效[J].中国肿瘤生物治疗杂志.2009
[6].周光华.替莫唑胺缓释微球治疗胶质瘤的实验研究[D].苏州大学.2009
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[10].谭关子,陆利霞,熊强,熊晓辉.聚乳酸替莫唑胺缓释微球制备工艺的研究[C].第一届全国化学工程与生物化工年会论文摘要集(下).2004
标签：替莫唑胺; 聚乳酸-羟基乙酸共聚物; 纳米缓释;