导读:本文包含了促有丝分裂作用论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:线粒体钙离子,有丝分裂,细胞周期,能量代谢
促有丝分裂作用论文文献综述
赵海鑫[1]（2019）在《线粒体钙瞬变调控有丝分裂进程及其作用机制研究》一文中研究指出细胞所处内环境瞬息万变,细胞无时无刻不需要改变自身能量状态以适应各种环境的改变。因此,细胞有必要进化出一种特殊机制用来精确地调整能量的供求关系。细胞周期是一个高度有序的生物学事件。研究表明,该过程需要消耗大量的能量,尤其是DNA合成时期以及染色体分离时期是细胞周期中两个十分耗能的时期。随着研究的不断深入,越来越多的证据表明能量代谢调控途径与细胞周期调控途径两者是高度协调整合的。但是细胞是如何感知自身能量状态并及时调整能量产生从而保障细胞周期的正常进程,这其中涉及的分子机制并不十分清楚。钙离子是生物体内一类作用广泛的信号分子,在细胞的能量代谢调控方面发挥着重要作用。胞浆内钙离子的升高会促进线粒体钙离子的摄入,从而激活一系列叁羧酸循环及电子传递链上代谢酶的活性,进而提高线粒体产生ATP以及氧化呼吸的能力。早期的研究结果表明,当细胞经历有丝分裂期时,胞浆钙离子浓度会在某一时刻突然升高,被称为“钙瞬变”,该过程被认为参与调控有丝分裂中后期转化的过程。但是线粒体内钙离子是否会响应这种钙瞬变并同样参与有丝分裂进程的调控,以及这种钙瞬变的上游启动信号,目前仍然一无所知。为了研究线粒体内钙离子浓度在细胞周期中的变化情况,我们构建了携带有线粒体定位的钙离子荧光探针4mt-GCaMP6的HeLa细胞,利用活细胞动态成像技术对细胞周期中线粒体钙的浓度进行实时监测发现,大部分细胞经历有丝分裂期时,线粒体钙离子水平会突然快速增加,我们称之为“线粒体钙瞬变”。进一步的研究结果表明,这种线粒体钙瞬变是由线粒体内一种钙离子单向通道分子MCU所介导发生的。通过基因沉默技术干涉MCU能够导致有丝分裂细胞线粒体有氧呼吸水平显着降低,细胞处于能量衰竭状态,这导致细胞微管解聚异常、着丝粒间张力不足、纺锤体检查点持续激活,从而显着延长细胞分裂进程。有意思的是,这种线粒体钙瞬变主要发生在有丝分裂期,表明MCU介导的线粒体钙信号是有丝分裂细胞的一种特殊能量供给机制。为了进一步探究有丝分裂期线粒体钙瞬变与细胞内能量状态之间的关系,我们通过同时监测细胞内ATP的水平与线粒体钙的变化后发现:线粒体钙瞬变现象的发生受到细胞自身能量状态的控制。当细胞进入有丝分裂期时,细胞内ATP水平会迅速下降,细胞进入急性能量短缺状态。此时,这种急性的能量短缺能够迅速被细胞能量感受器AMP依赖的蛋白激酶AMPK感应。激活的AMPK一方面促进胞浆钙库释放钙离子,另一方面AMPK会转位至线粒体内,使MCU的57位丝氨酸发生磷酸化并活化,促使钙离子快速进入线粒体,帮助细胞加速能量供应。综上所述,我们的研究意外地发现MCU介导的线粒体钙瞬变参与调控有丝分裂进程,为细胞有丝分裂期供能,并且该过程的发生受到细胞自身ATP水平的控制。因此,本研究揭示了一种依赖于AMPK和MCU的有丝分裂期线粒体钙信号调控途径,是一种线粒体响应细胞急性能量需求的适应性产能方式。(本文来源于《军事科学院》期刊2019-05-30）
李燕[2]（2019）在《Ubqln4在细胞有丝分裂期的功能和长链非编码RNA SNHG6在胃癌的作用机制研究》一文中研究指出细胞有丝分裂是一个复杂但有序精巧的过程。细胞通过有丝分裂将其携带的遗传信息准确传递给子代细胞。真核细胞中有多种蛋白质翻译后修饰类型,常见的包括泛素化、磷酸化与去磷酸化、糖基化与去糖基化等。翻译后修饰可以通过引起蛋白质在结构、活性及细胞定位等方面的改变参与到细胞内几乎每一项生命活动中。在众多翻译后修饰中,磷酸化修饰是研究最为广泛的。围绕着细胞周期相关蛋白的一系列磷酸化和去磷酸化事件构成了细胞周期调控的磷酸化网络。Ubqln4,又名AIUp,是Ubiquilins(Ubqlns)蛋白家族成员。Ubqlns蛋白家族在蛋白结构上具有两个重要的结构域:即氨基端的可以和蛋白酶体结合的泛素样结构域(Ubiquitin-like UbL)、羧基端的可以与泛素分子结合的泛素相关结构域(ubiquitin-associate UBA)。借助这两个结构域,Ubqlns蛋白可以作为一个穿梭转运体,将特定的泛素化修饰后的底物蛋白转运至蛋白酶体。最新的研究揭示,Ubqln4可以被ATM磷酸化,并将泛素化的MRE11蛋白从受损的染色体上去除,从而参与同源重组介导的DNA损伤修复的早期步骤。目前关于Ubqln4基因功能的研究较少。我们证实Ubqln4可以诱导胃癌细胞周期阻滞及衰老,为了进一步明确Ubqln4的作用机制,我们通过免疫沉淀联合质谱分析鉴定Ubqln4在细胞内的相互作用蛋白。对质谱鉴定到的329个蛋白进行功能注释分析显示,Ubqln4的潜在互作蛋白集中在核糖体通路、系统性红斑狼疮信号通路、蛋白酶体通路及内质网蛋白加工信号通路等。我们还证实Ubqln4可以负向调控p21的E3连接酶RNF114,并通过此作用促进p21蛋白在胃癌细胞的积累,进而介导Ubqln4在胃癌细胞的抑癌作用。Ubqln4可以诱导胃癌细胞发生周期阻滞,但是具体的机制未探讨明确。基于此,我们通过细胞周期同步化分离各周期时相的细胞,检测Ubqln4表达水平的变化。我们发现Ubqln4在有丝分裂期的电泳条带迁移率低于其他细胞周期时相。我们进一步通过免疫沉淀纯化有丝分裂期的Ubqln4蛋白,通过Western blot检测丝氨酸/苏氨酸磷酸化显示,Ubqln4在有丝分裂期的电泳迁移率降低是由于发生磷酸化修饰引起。细胞周期同步化处理结合Western blot证实,Ubqln4的磷酸化修饰随着有丝分裂期的开始而出现,伴着有丝分裂期的结束而消失。激酶抑制剂筛选结合体外激酶实验证实,Ubqln4在有丝分裂期的磷酸化修饰依赖于激酶CDK1-Cyclin B,并且Ubqln4与细胞周期激酶PLK1存在相互作用。蛋白半衰期检测及泛素化实验证实Ubqln4促进PLK1与泛素结合,进而通过蛋白酶体途径降解并且Ubqln4与PLK1的相互作用依赖于其UBA结构域与STI1-2结构域。为了找寻Ubqln4磷酸化修饰的位点,我们利用细胞周期同步化-免疫沉淀-质谱分析流程,结合Ubqln4蛋白截短体区域筛选,初步将Ubqln4的磷酸化位点锁定在133-160位氨基酸内的总计11个丝氨酸/苏氨酸上。为了明确Ubqln4对细胞周期的影响,我们构建RFP-H2B-HeLa细胞系作为工具细胞,并通过Time-Lapse活细胞实时监测细胞周期进程的实验方案,证实Ubqln4可以延长细胞有丝分裂时长并影响细胞出有丝分裂期。综上,我们阐明了 Ubqln4在胃癌细胞调控p21的具体机制,首次发现了 Ubqln4在细胞有丝分裂期的磷酸化现象,并证实CDK1是介导其磷酸化修饰的激酶;发现了 Ubqln4对PLK1蛋白酶体降解途径的调控以及Ubqln4对细胞周期的影响,本文的研究为揭示Ubqln4在细胞周期方面的生物学作用打下了良好的基础,对后续Ubqln4基因功能的深入研究具有重要意义。胃癌是人类常见癌症之一,在2018年,全球预计有103万例新增胃癌病例及78万例死亡病例,分别占新增癌症病例的5.7%、癌症死亡病例的8.2%,其发病率和死亡率分别位居全部癌症的第六位和第五位。有近半数的新发病例和超过半数的死亡病例发生在亚洲。越来越多的LncRNAs相关的功能研究显示,LncRNAs在胃癌发生发展的基因调控网络中具有重要作用,LncRNAs可以参与肿瘤增殖、侵袭转移等众多过程。SNHG6,也称为U87HG,最早是由leichang等人在肝癌组织中测序得到并发现其在肝癌组织中表达量高于癌旁正常组织,其表达水平与肝癌患者的临床分期、门静脉肿瘤血栓密切相关。SNHG6可以作为潜在的致癌基因在肝癌的增殖与耐药等方面发挥作用。然而,SNHG6在其他肿瘤发生中的作用机制并不清晰。在本研究中,我们首先通过对公共数据库Oncomine的数据分析发现,SNHG6在胃癌组织中的表达水平高于其在胃正常组织中的表达水平。我们利用胃癌患者临床血清样本对SNHG6的表达水平进行验证,发现胃癌患者血清样本中SNHG6的表达水平显着高于其在正常健康人群血清样本中的表达。我们对五种胃癌细胞系及胃黏膜永生化细胞中SNHG6的表达水平进行检测,结果显示SNHG6在胃癌细胞中也呈现高表达。我们分别选取高表达SNHG6的胃癌细胞系(MGC-803及MKN45)与低表达SNHG6的胃癌细胞系(SGC-7901),通过慢病毒感染在体外成功构建敲降SNHG6和过表达SNHG6的胃癌细胞系。通过CCK-8与克隆形成实验检测敲降/过表达SNHG6对胃癌细胞增殖活性与克隆形成能力的影响,结果显示,敲降SNHG6可以显着抑制胃癌细胞的体外增殖能力与克隆形成能力,反之,过表达SNHG6可以促进胃癌细胞的增殖能力与克隆形成能力;我们进一步通过裸鼠皮下成瘤实验检测敲降SNHG6后胃癌细胞在裸鼠体内成瘤能力的改变,结果显示,敲降SNHG6的胃癌细胞在裸鼠体内的成瘤能力显着低于对照细胞。SAβ-gal染色显示,敲降SNHG6可以诱导胃癌细胞发生衰老。qPCR及Western blot实验证实,敲降SNHG6可以促进p21的mRNA水平和蛋白水平表达升高。我们进一步通过Western blot实验发现,敲降SNHG6可以激活ERK1/2,JNK及p38信号通路并且抑制EZH2的表达。EZH2对p21的转录具有抑制作用。我们分别利用ERK1/2,JNK及p38通路抑制剂处理SNHG6敲降的胃癌细胞发现:抑制JNK通路几乎阻断了 SNHG6敲降所引发的p21蛋白的积累;抑制p38途径并未影响SNHG6敲降所引起的p21的变化;ERK途径的阻断产生了与JNK途径阻断后相反的效果。在SNHG6对p21的调控方面,JNK通路的激活可能占主导地位。综上所述,我们的研究提示SNHG6可能通过影响胃癌细胞的增殖、衰老过程而在胃癌发生发展相关的基因调控网络中扮演一定角色,研究初步提示了 SNHG6与p21的调控关系,为SNHG6更深入的机制研究奠定了一定的基础。(本文来源于《北京协和医学院》期刊2019-04-01）
常艳,郭赛赛,李佩瑶,许钰铃,李慧艳[3]（2019）在《囊泡运输蛋白SNAP23对肿瘤细胞有丝分裂的调控作用》一文中研究指出目的研究囊泡运输蛋白SNAP23对肿瘤细胞有丝分裂的调控作用,为基于其细胞周期调控的抗肿瘤治疗策略提供理论基础。方法在HEK293T细胞中过表达细胞周期重要激酶CDK1的激活形式或灭活形式,检测二者是否会使SNAP23发生磷酸化修饰,并在肿瘤细胞中用两条不同序列的siRNA敲低SNAP23,采用Time lapse活细胞成像技术检测敲低SNAP23对有丝分裂期进程的影响,利用TCGA数据库分析SNAP23在肿瘤和癌旁组织的表达差异。结果 SNAP23能被激活形式的CDK1激酶复合体磷酸化,而不能被灭活形式的CDK1激酶复合体磷酸化;与对照敲低组比较,在肿瘤细胞中敲低SNAP23(SNAP23敲低组)可引起细胞有丝分裂的明显阻滞(P<0.01),其有丝分裂的前中期时间显着延长(P<0.01);TCGA数据库分析表明,与癌旁组织相比,SNAP23的mRNA表达量在胆管癌中明显升高(P<0.01)。结论囊泡运输蛋白SNAP23能被有丝分裂期重要激酶CDK1激酶复合体磷酸化,并调控肿瘤细胞的有丝分裂期进程。结合数据库分析,提示SNAP23的异常表达可能通过调控肿瘤细胞的细胞周期参与肿瘤的发生发展。(本文来源于《国际药学研究杂志》期刊2019年03期）
王咏红,申晨[4]（2018）在《TLR4在Hela细胞有丝分裂中的定位特点及其与微管的相互作用研究》一文中研究指出目的 Toll样受体4(toll like receptor 4,TLR4)是固有免疫的重要成员,主要在吞噬细胞表面发挥免疫应答作用。然而,TLR4在非专职吞噬细胞的细胞表面定位较少,主要定位在细胞内。同时,TLR4在肿瘤组织表达较高,可能参与了细胞增殖的调控,然而其在细胞周期中的分布特征尚不清楚。方法本研究采用免疫荧光染色结合激光共聚焦显微镜观察的方法对TLR4在宫颈癌上皮细胞系(Hela)的亚细胞定位进行了探讨;通过免疫荧光共定位实验探讨TLR4与微管蛋白的亚细胞定位的一致性;并应用免疫共沉淀实验研究TLR4与微管蛋白之间可能的相互作用。结果本研究发现TLR4主要在细胞浆内呈现点状/细颗粒样分布;进一步观察发现TLR4在细胞有丝分裂的过程中显示出纺锤体的形态。随后,通过免疫荧光共定位实验证实TLR4与微管蛋白的亚细胞定位较为一致;同时,免疫共沉淀实验证实TLR4与微管蛋白能够以蛋白复合体存在。结论本研究结果提示TLR4可能通过对有丝分裂中纺锤体功能的调控参与细胞周期和细胞增殖的过程,为进一步揭示TLR4参与细胞周期和调控细胞增殖的生物学功能拓展了思路。(本文来源于《标记免疫分析与临床》期刊2018年10期）
曾立勇[5]（2016）在《科研人员揭示Y型周期蛋白家族在胚胎发育和乳腺干细胞有丝分裂期干性维持中的关键作用》一文中研究指出2016年5月20日,PLo S Genetics在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所曾艺研究组和朱学良研究组的合作研究的成果——"Essential Roles of Cyclin Y-Like 1 and Cyclin Y in Dividing Wnt-Responsive Mammary Stem/Progenitor Cells",揭示了Y型周期蛋白家族在小鼠乳腺干细胞有丝分裂期干性维持中的关键性作用。干细胞的自我更新中,至少一个子代细胞的(本文来源于《生命的化学》期刊2016年03期）
阚金耀[6]（2016）在《基于有丝分裂调控基因MAD2/CDC20研究砷类中药对急性髓系白血病细胞作用的机制》一文中研究指出目的:本课题探讨“砒霜”的主要成分叁氧化二砷(As2O3)对急性髓系白血病细胞HL-60 MAD2、CDC20 mRNA表达的影响,为研究白血病发生发展机制及治疗提供更加广阔的思维空间。方法:CCK-8法检测不同浓度的叁氧化二砷对HL-60细胞株增殖抑制的影响;倒置显微镜下观察正常细胞及用药后细胞的形态并进行拍照;Real-Time PCR技术检测用药前后HL-60细胞MAD2、CDC20 mRNA表达情况。结果:不同浓度叁氧化二砷对HL-60细胞株的增殖有不同程度的抑制作用,且随浓度的增加抑制率也相应提高;分别选用4μmol/L、8μmol/L和10μmol/L的叁氧化二砷作用于HL-60细胞株24小时,MAD2、CDC20 mRNA表达均不同程度的下降。各实验组与对照组、各实验组间比较,MAD2、CDC20 mRNA表达量差异均有统计学意义(P<0.05)。结论:叁氧化二砷可抑制HL-60细胞株增殖,可使MAD2、CDC20 mRNA表达相应下降。(本文来源于《山东中医药大学》期刊2016-05-20）
汤荟[7]（2016）在《MDM2在高糖诱导的足细胞有丝分裂灾难中的作用及机制》一文中研究指出足细胞损伤和丢失是糖尿病肾病(DN)发病机制的关键环节,然而高糖诱导足细胞损伤和丢失的具体机制尚未完全阐明。研究表明,作为终末分化细胞,足细胞一旦重新进入细胞周期发生有丝分裂将走向死亡一即有丝分裂灾难。MDM2是一种E3泛素连接酶,可通过多种信号通路调控细胞周期和有丝分裂。既往研究发现MDM2在肾小管及肾小球足细胞有表达,但其在肾脏疾病相关的细胞周期及有丝分裂异常中的作用尚未见报道。本研究采用临床DN患者肾活检标本、DN小鼠模型和条件永生化足细胞为研究对象,研究足细胞有丝分裂灾难在DN进程中的病理生理意义并探讨MDM2在足细胞有丝分裂灾难发生中的关键作用,以期为DN的早期防治提供新的理论依据。第一部分MIDM2参与诱导高糖环境下足细胞有丝分裂灾难目的：(1)观察MDM2在DN患者、DN模型小鼠肾小球及高糖环境下足细胞的表达情况;(2)观察体内及体外高糖环境中足细胞有丝分裂情况并探究MDM2在其中所起的作用。方法：(1)通过单次腹腔注射STZ建立DN小鼠模型;(2)利用共聚焦显微镜及免疫荧光双标法检测MDM2表达水平与DN小鼠足细胞标志分子Synaptopodin的共定位情况；(3)通过透射电镜观察DN患者足细胞超微结构；(4)通过慢病毒转染敲低MDM2在体外人足细胞的表达；(5)采用Western blot方法检测MDM2及有丝分裂标志分子Aurora B和p-H3-ser10蛋白在高糖环境下足细胞的表达,以及敲低MDM2后有丝分裂标志分子的表达变化；(6)通过流式细胞术检测高糖以及MDM2敲低对足细胞细胞周期的影响；(7)使用鬼笔环肽染色F-actin及LDH细胞毒性活性检测试剂盒检测高糖环境下体外培养人足细胞的损伤以及敲低MDM2后对足细胞损伤的影响。结果：(1)DN患者和STZ诱导的DN模型小鼠肾小球中MDM2表达水平升高,且MDM2与DN小鼠足细胞标记蛋白synaptopodin共定位增加：(3)DN患者肾活检标本中,存在发生异常有丝分裂的足细胞,且在体外高糖环境下增殖细胞标志Ki67、有丝分裂标志分子Aurora B和p-H3-ser10表达上调,S期和G2/M期细胞增多,说明体外足细胞在高糖刺激下重新进入细胞周期并发生有丝分裂；(3)在体外高糖环境下足细胞MDM2表达增多,敲低MDM2可减轻高糖所致的Ki67、Aurora B和p-H3-ser10表达上调,并可减轻高糖所致的G2/M期细胞比例增加;(4)在体外培养足细胞中敲低MDM2可部分逆转高糖所致的足细胞F-actin排列异常及LDH释放增多,从而减轻足细胞损伤。结论：(1)DN小鼠和体外高糖环境下的人足细胞中存在足细胞有丝分裂异常并伴随MDM2表达增加；(2)敲低MDM2可抑制高糖诱导的足细胞有丝分裂灾难从而减轻足细胞损伤。第二部分高糖环境下MDM2参与介导足细胞有丝分裂灾难的可能机制目的：(1)探究高糖环境下MDM2是否通过p53依赖途径介导足细胞有丝分裂灾难：(2)探究高糖环境下MDM2是否通过非p53依赖途径介导足细胞有丝分裂灾难。方法：(1)通过Western blot方法检测nutlin3a对足细胞p53的表达水平及高糖诱导的足细胞损伤标志分子Desmin表达上调的影响,从而判断p53是否是介导MDM2诱导的足细胞有丝分裂灾难的下游因子;(2)通过免疫荧光及Western blot方法观察Numb和NICD在DN小鼠肾小球中的表达情况；(3)检测Numb.NICD及其下游分子Hes1在高糖环境下足细胞的表达情况,以及敲低MDM2后Numb、 NICD以及其下游分子Hes1的表达变化；(4)通过siRNA敲低足细胞中NICD的表达,并采用Western blot方法检测有丝分裂标志分子Aurora B和p-H3-ser10蛋白的表达,以判断NICD是否是介导MDM2诱导的足细胞有丝分裂灾难的下游因子。结果：(1)在体外,nutlin3a干预可影响足细胞P53及MDM2的表达,但对高糖诱导的足细胞损伤无明显影响;(2)STZ诱导的1型糖尿病肾病模型小鼠肾小球中Numb表达水平降低,而DN小鼠肾皮质NICD表达水平升高；(3)在体外人足细胞中敲低MDM2基因表达可引起Numb、NICD及其下游分子Hes1的表达变化;(4)在体外永生化足细胞中敲低NICD基因表达可减轻足细胞有丝分裂灾难。结论：(1)MDM2通过非p53途径介导高糖诱导的足细胞有丝分裂灾难：(2)高糖环境下足细胞中Numb-Notch1是MDM2的下游通路,MDM2可能通过此通路介导高糖诱导的足细胞有丝分裂灾难。(本文来源于《华中科技大学》期刊2016-05-01）
王易龙[8]（2015）在《EWSR1在有丝分裂中的作用机制研究》一文中研究指出尤因肉瘤断点区域1蛋白(Ewing sarcoma breakpoint region 1 protein,EWSR1)是TET家族成员,属于RNA结合蛋白。TET家族蛋白除了可以直接结合RNA外,TET家族蛋白还可以结合DNA,也可以作为转录辅助因子直接与转录因子结合,参与包括基因表达调控、mRNA剪切编辑、信号通路调节、DNA修复等生物学过程。研究人员最早发现EWSR1是因为在尤因肉瘤和原始神经外胚层肿瘤相关亚型中发现22号和11号染色体的断点区产生了一个杂交转录本(t(ll;22)(q24;q12))。尤因肉瘤是发生在儿童和年轻成人中的第二常见的骨肉瘤,尤因肉瘤可以发生在任何年龄,但发病高峰期是在30岁以前,约5%的成人和10-15%的儿童发生此类肉瘤,并且没有性别差异。尤因肉瘤的治疗包括化疗、放疗和手术治疗,但不幸的是,肿瘤的预后很差,大量病例伴随着原发性肿瘤和肿瘤转移。超过90%的尤因肉瘤发生EWSR1与ETS家族基因FLI1和ERG的易位。这些易位形成的融合蛋白可以靶向细胞生长、增殖、衰老、以及肿瘤发生相关的基因,从而改变细胞的命运,导致增殖异常,产生不同类型的肿瘤。因此,关于EWSR1功能的研究主要集中在其与多种转录因子易位形成融合蛋白从而参与恶性肿瘤的发生发展的过程。EWSR1定位于染色体22q12.2上,编码含656个氨基酸,包括N端的转录激活结构域和C端的RNA结合结构域,C末端最后18个氨基酸是其核定位序列。EWSR1有6个不同的转录剪切本,经实验证实的仅有2个。EWSR1在进化上高度保守的,广泛表达于大多数组织和细胞中。EWSR1主要定位于细胞核,但是也可以定位在胞浆和细胞表面。后来有研究表明EWSR1在不同的细胞类型和不同细胞时期存在动态的亚细胞定位,在细胞分裂的不同时期出现动态分布。在细胞核内,EWSR1通过与转录因子TFIID、RNA聚合酶II(RNAP II)、转录激活子或抑制子相互作用参与转录调节过程,EWSR1可以与RNA和DNA结合发挥功能。EWSR1可以直接与剪切子结合影响剪切。EWSR1还通过结合非编码RNA调节基因表达。除了核内的功能,近年来开始有研究人员关注EWSR1的其他功能。EWSR1可能抑制微管解聚,影响细胞周期进程。EWSR1缺失导致有丝分裂缺陷和纺锤体异常,细胞凋亡增加。进一步研究表明EWS/FLi1结合并抑制EWSR1功能,EWSR1影响Aurora B在分裂后期中央区的定位从而使胞质分裂失败导致非整倍体产生。然而,EWSR1参与有丝分裂进程的分子机制还不完全清楚。本研究从ewsr1特异性的时空表达模式出发,检测了ewsr1的动态定位对细胞周期的影响,并围绕着ewsr1对纺锤体微管乙酰化的动态调节开展了分子机制的研究。我们的研究表明ewsr1在m期高表达,随着m期比例的增高,ewsr1呈全细胞分布的比例也增高,提示ewsr1在m期发挥重要作用。用nocodazole处理使细胞同步化到m期后释放,流式细胞术检测表明干涉ewsr1抑制细胞离开g2/m期,间接免疫荧光实验表明,干涉ewsr1延迟细胞离开m期。我们进一步统计了m期前中期和后末期细胞的比例,发现干涉ewsr1主要延迟细胞离开m期前中期的时间。接着我们通过time-lapse实验观察发现干涉ewsr1使细胞有丝分裂时间延长,并且主要使分裂前中期时间延长,而不影响后期时长。回转ewsr1-sirna不敏感的gfp-ewsr1可以逆转细胞延迟离开g2/m期的表型,并且逆转干涉ewsr1对细胞分裂前中期的延迟作用。为了更好地了解ewsr1调控细胞有丝分裂的机制,我们采用间接免疫荧光实验确定ewsr1在细胞周期各个时相的定位。在间期,ewsr1主要定位在细胞核;当细胞核膜破裂,细胞进入分裂前期时,ewsr1呈现全细胞分布;在细胞分裂中期、后期和末期,ewsr1定位在纺锤体上。用含taxol的pem处理明确了ewsr1与纺锤体的共定位。外源gfp-ewsr1也定位在纺锤体上,干涉ewsr1后ewsr1在纺锤体上的定位消失。随后,我们用免疫共沉淀实验检测到当细胞同步化到m期时ewsr1与纺锤体微管组分α-tubulin存在相互作用,而在非同步化的细胞中不存在相互作用。gstpull-down实验表明ewsr1与α-tubulin存在直接相互作用。回转ewsr1核定位序列缺失的ewsr1-sirna不敏感的myc-ewsr1Δnls质粒能够逆转干涉ewsr1对有丝分裂的延迟作用,用rna聚合酶ii的抑制剂α-amanitin抑制细胞转录活性不影响干涉ewsr1对有丝分裂进程的影响。提示ewsr1在有丝分裂中的作用不依赖于其核内的功能。微管再生实验表明干涉ewsr1抑制纺锤体微管的形成,而冷处理实验表明干涉ewsr1使纺锤体微管更不稳定,增加了微管对冷处理的敏感。bubr1和mad2是有丝分裂检查点sac蛋白复合体的重要组分,当微管与着丝粒结合拉着染色体排列到赤道板上,并达到一定张力时,bubr1和mad2信号失活,apc/c激活,染色体分离。我们的结果表明干涉ewsr1不影响bubr1和mad2在着丝粒上的定位。并且干涉ewsr1不改变aurorab分裂前期和中期的定位,表明aurorab不参与ewsr1对有丝分裂前中期的调控。微管组分α-Tubulin K40位的乙酰化与微管稳定性有密切关系。Western Blot实验表明在细胞同步化到M期时,过表达EWSR1促进α-Tubulin的乙酰化,干涉EWSR1抑制α-Tubulin的乙酰化,但是当细胞没有做同步化处理的时候,干涉EWSR1并不影响α-Tubulin的乙酰化。间接免疫荧光实验表明,干涉EWSR1抑制细胞分裂前期和中期α-Tubulin的乙酰化,而不影响其他时期,并且排除了染色体排列异常和MG132自身对乙酰化的影响。过表达核定位序列缺失的Myc-EWSR1ΔNLS仍能促进α-Tubulin的乙酰化,而α-amanitin处理细胞后干涉EWSR1仍能够抑制α-Tubulin的乙酰化,表明EWSR1的转录活性不影响α-Tubulin的乙酰化。干涉EWSR1不影响α-Tubulin的去酪氨酸化和多聚谷氨酸化修饰。HDAC6和SIRT2是已知的α-Tubulin去乙酰化酶。用HDAC6特异性抑制剂Tubacin抑制HDAC6活性或siRNA干涉HDAC6后再干涉EWSR1对α-Tubulin的乙酰化的抑制作用减弱。干涉SIRT2再干涉EWSR1仍能够抑制α-Tubulin的乙酰化,表明EWSR1通过HDAC6影响α-Tubulin的乙酰化而非SIRT2。Tubacin抑制HDAC6活性可以逆转干涉EWSR1对有丝分裂染色体排列异常和多极纺锤体的影响。免疫共沉淀表明EWSR1可能通过抑制HDAC6在纺锤体微管上的结合从而促进α-Tubulin的乙酰化。综上所述,我们的研究提示EWSR1在有丝分裂进程和纺锤体动态性调控中发挥重要作用,EWSR1通过HDAC6影响微管乙酰化,改变纺锤体动态性,从而影响有丝分裂进程。我们的研究进一步明确了EWSR1在有丝分裂进程中的作用,为靶向有丝分裂的肿瘤药物研发提供新的思路。(本文来源于《中国人民解放军军事医学科学院》期刊2015-05-10）
隋江东[9]（2015）在《APE1促进DNA-PKcs介导hnRNPA1磷酸化及其在有丝分裂期端粒保护中的作用》一文中研究指出研究背景细胞在有丝分裂的过程中,端粒不仅能够阻止核酸酶对染色体的降解,而且可以通过抑制DNA损伤反应(DNA damage reaction,DDR)防止亲代细胞染色体末端相互融合以及非整倍体子代细胞的产生,从而预防由于基因组不稳定性引起亲代和/或子代细胞衰老、凋亡或癌变等严重后果的发生。端粒功能的维持依赖于端粒相关结合蛋白,其中hn RNPA1(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A1)的作用尤为重要。为了阻止端粒单链DNA被误识别为损伤的DNA而诱发DDR,hn RNPA1能够开启端粒单链DNA上RPA(replication protein A)向POT1(protection of telomeres 1)转换,进而有效地抑制DDR通路上游的关键激酶ATR(ataxia-telangiectasia and Rad3-related)被RPA激活。近年研究发现hn RNPA1是DNA-PKcs(DNA-dependent protein kinase catalytic subunit)的磷酸化底物,且DNA-PKcs缺失会导致大量端粒融合的现象,因而我们推测DNA-PKcs可能通过调控hn RNPA1活性发挥了端粒保护作用。此外,DNA-PKcs作为DNA依赖性蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase,DNA-PK)的催化亚基是DNA双链断裂修复(double strand break repair,DSBR)中关键的限速酶,而大量研究证据表明脱嘌呤脱嘧啶核酸内切酶/氧化还原因子(Apurinic aprimidinic endonuclease 1,APE1)从基因转录水平或翻译后修饰水平可调控大量DSBR相关蛋白的表达及其活性,进而既保持了染色体的完整性又确保了基因组的稳定性,但是APE1是否调控DNA-PKcs蛋白激酶进而促进其对端粒的保护作用仍不清楚。本研究拟利用人工合成的端粒单链DNA、hn RNPA1纯化蛋白、特异性抑制剂和基因敲除细胞株,通过运用蛋白功能位点突变、GST-pulldown、磁珠pulldown法和染色体定向荧光原位杂交等技术,以期研究双功能蛋白APE1调控DNA-PKcs蛋白激酶的分子机制,并进一步探讨有丝分裂过程中DNA-PKcs磷酸化hn RNPA1的调控机制及其在介导端粒单链DNA上RPA向POT1转换过程中的重要作用,最终阐明“APE1—DNA-PKcs—hn RNPA1”调控通路对有丝分裂期端粒的保护作用,为揭示细胞端粒的保护机制具有重要意义。研究目的1.研究APE1氧化还原功能调控DNA-PKcs激酶活性的分子机制;2.探讨DNA-PKcs在有丝分裂期磷酸化hn RNPA1的调控机制;3.探明磷酸化的hn RNPA1促进端粒单链DNA上RPA向POT1转换的调节作用及其对有丝分裂期端粒的保护作用。研究内容和方法1.APE1氧化还原功能对DNA-PKcs激酶活性的影响:以APE1稳定敲低型和氧化还原缺失型细胞株为主要研究对象,同时通过Western blot、免疫荧光共聚焦显微镜、DNA末端连接活性分析和免疫共沉淀的实验方法观察APE1及其氧化还原功能对DNA-PKcs的蛋白表达、激酶活性及NHEJ修复活性的调控作用,旨在为研究APE1氧化还原功能的生物学新效应提供理论基础。2.DNA-PKcs激酶介导有丝分裂期hn RNPA1磷酸化的机制研究:利用底物磷酸化抗体、特异性激酶抑制剂、功能位点突变的hn RNPA1表达载体以及纯化蛋白等,通过运用细胞周期同步法、Western Blot、免疫共沉淀和GST-pulldown的实验方法揭示DNA-PKcs与hn RNPA1相互结合的结构域,以及细胞内DNA-PKcs结合并磷酸化hn RNPA1的影响因素,旨在为诠释DNA-PKcs与hn RNPA1之间相互作用的分子机制提供实验依据。3.hn RNPA1磷酸化促进其对有丝分裂期端粒的保护作用:以hn RNPA1敲除及其功能突变的细胞系为主要研究对象,同时辅以特异性激酶抑制剂,人工合成的端粒单链DNA和肽核酸端粒荧光原位杂交探针等手段和工具,以期回答磷酸化hn RNPA1对端粒单链DNA上RPA向POT1转换的调控及其在有丝分裂期端粒保护中的作用,旨在系统性地阐明hn RNPA1在端粒相关蛋白网络中的调控轴。研究结果1.APE1氧化还原功能对DNA-PKcs激酶活性的影响:APE1与DNA-PKcs可形成蛋白复合物,并且APE1氧化还原功能功能并不调控DNA-PKcs的转录表达,而是影响DNA-PKcs激酶活性及其NHEJ修复活性。2.DNA-PKcs激酶介导有丝分裂期hn RNPA1磷酸化的机制研究:在G2/M期的细胞中,hn RNPA1与DNA-PKcs之间的亲和力以及hn RNPA1磷酸化水平均最高,且DNA-PKcs磷酸化hn RNPA1的位点是第95位和192位丝氨酸;通过结构域图谱测绘分析发现hn RNPA1主要结合DNA-PKcs的PIKK调控结构域,而DNA-PKcs主要与hn RNPA1的RRMs结构域相互结合;进一步发现磷酸化模拟突变型hn RNPA1结合端粒单链DNA的亲和力明显高于DNA-PKcs,导致端粒单链DNA对DNA-PKcs与hn RNPA1相互结合具有拮抗作用。3.hn RNPA1磷酸化促进其对有丝分裂期端粒的保护作用:磷酸化模拟突变型hn RNPA1结合端粒单链DNA的亲和力以及促进端粒单链DNA上RPA向POT1转换的能力均明显高于去磷酸化突变型hn RNPA1;DNA-PKcs及其激酶活性可调控hn RNPA1结合端粒单链DNA的亲和力以及hn RNPA1取代端粒单链DNA上RPA的能力,并且DNA-PKcs敲除细胞内过表达酸磷酸化模拟突变型hn RNPA1蛋白会逆转DNA-PKcs敲除导致hn RNPA1取代RPA能力下降的效应;通过端粒荧光原位杂交技术发现有丝分裂期hn RNPA1敲除后导致端粒区DDR,而hn RNPA1磷酸化会削弱有丝分裂期细胞内DDR;进一步发现hn RNPA1敲除细胞或表达去磷酸化突变型hn RNPA1的细胞中有丝分裂期出现异常端粒的百分比均高于野生型细胞或表达磷酸化模拟突变型hn RNPA1的细胞。结论1.双功能蛋白APE1通过与DNA-PKcs相互结合进而从翻译后修饰的水平调控DNA-PKcs的激酶活性及其功能,且该调控过程依赖于APE1 redox功能。2.细胞在有丝分裂过程中,DNA-PKcs与hn RNPA1之间的亲和力最强,通过DNA-PKcs的C末端PIKK调控结构域与hn RNPA1的RRMs结构域相互结合。3.DNA-PKcs的PIKK结构域具有底物磷酸化的功能,可对位于hn RNPA1的RRMs结构域内第95和192位丝氨酸进行磷酸化修饰。4.hn RNPA1在有丝分裂期发生过度磷酸化以后,可高效地募集至端粒单链DNA上。5.细胞在有丝分裂过程中,过度磷酸化的hn RNPA1通过高效地移除端粒单链DNA上单链结合蛋白RPA,以及有效地促进POT1与端粒单链DNA结合,进而避免DDR通路上游的关键激酶ATR被RPA激活。6.过度磷酸化的hn RNPA1能够充分地抑制有丝分裂期端粒区域的DDR,并且有效地防止端粒融合、丢失等异常情况的发生。(本文来源于《第叁军医大学》期刊2015-05-01）
彭诗韵[10]（2014）在《有丝分裂相关蛋白Aurora-A、TPX2、FBXW7在皮肤恶性黑色素瘤发病机制中的作用研究》一文中研究指出目的：恶性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）是一种恶性肿瘤起源于表皮黑素细胞，恶性水平较高。近年来的很多研究发现，在细胞的有丝分裂过程当中，起重要调节作用的蛋白质的异常表达可能在恶性肿瘤的发生及发展过程中同时发挥了重要作用。本实验主要通过免疫组织化学方法(immunohistochemistry, IHC)研究Aurora-A、TPX2、FBXW7在皮肤MM、混合痣中的表达情况，探讨它们在皮肤癌变过程中的意义及相关性。方法：分别收集我院皮肤科门诊、皮肤科住院部、烧伤整形科住院部MM患者17例，以20例混合痣患者作为对照，所有组织经石蜡包埋切片后行HE染色证实为MM和混合痣。上述标本分为2组，即MM组和混合痣组，两组标本均采用免疫组织化学(immunohistochemistry, IHC)(EliVisionTMplus二步法)分别检测MM组及混合痣组中Aurora-A、TPX2、FBXW7的表达情况及表达强度。最后通过SPSS17.0统计软件，采用四格表Fisher确切概率法及pearson相关性检验对两实验组中Aurora-A、TPX2、FBXW7表达的差异性及相关性进行统计分析。结果：1.Aurora-A蛋白免疫组化染色的着色颗粒主要分布于细胞的胞浆内，其在MM组的阳性表达率为76.47%，混合痣的阳性表达率为10.00%。MM组和混合痣组Aurora-A蛋白的阳性率表达具有显着性统计学意义（P＜0.01）,MM组Aurora-A蛋白的阳性表达率明显高于混合痣组。2. TPX2蛋白免疫组化染色的着色颗粒主要分布于细胞的细胞核，其在MM组的阳性表达率为82.35%，混合痣的阳性表达率为5.00%。MM组和混合痣组TPX2蛋白的阳性率表达具有显着性统计学意义（P＜0.01）,MM组TPX2蛋白的阳性表达率明显高于混合痣组。3.免疫组化染色FBXW7蛋白染色颗粒主要分布在细胞核，MM组中阳性表达率为29.41%，而混合痣组中阳性表达率为85.00%。FBXW7蛋白在MM组和混合痣组的阳性率表达具有显着性统计学意义（P＜0.01）,FBXW7蛋白在MM组阳性表达明显低于混合痣组（P＜0.01）。结论：1. Aurora-A在MM中的阳性表达率明显高于混合痣，提示Aurora-A的高表达可能在MM的发生发展过程中起到重要作用。2. TPX2在MM中的阳性表达率明显高于混合痣，提示TPX2的高表达可能在MM的发生发展过程中起到重要作用。3. FBXW7在MM中的阳性表达率明显低于混合痣，提示FBXW7的低表达也可能在MM的发生发展过程中起到重要作用。4. Aurora-A与TPX2的表达呈显着正相关关联；Aurora-A与FBXW7的表达呈负相关关系；TPX2与FBXW7的表达无明显相关关系。叁者在MM中均呈现出特异性的高表达或低表达，提示叁者可能在皮肤MM的产生及发展过程中起到了重要作用。(本文来源于《泸州医学院》期刊2014-04-01）
促有丝分裂作用论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
细胞有丝分裂是一个复杂但有序精巧的过程。细胞通过有丝分裂将其携带的遗传信息准确传递给子代细胞。真核细胞中有多种蛋白质翻译后修饰类型,常见的包括泛素化、磷酸化与去磷酸化、糖基化与去糖基化等。翻译后修饰可以通过引起蛋白质在结构、活性及细胞定位等方面的改变参与到细胞内几乎每一项生命活动中。在众多翻译后修饰中,磷酸化修饰是研究最为广泛的。围绕着细胞周期相关蛋白的一系列磷酸化和去磷酸化事件构成了细胞周期调控的磷酸化网络。Ubqln4,又名AIUp,是Ubiquilins(Ubqlns)蛋白家族成员。Ubqlns蛋白家族在蛋白结构上具有两个重要的结构域:即氨基端的可以和蛋白酶体结合的泛素样结构域(Ubiquitin-like UbL)、羧基端的可以与泛素分子结合的泛素相关结构域(ubiquitin-associate UBA)。借助这两个结构域,Ubqlns蛋白可以作为一个穿梭转运体,将特定的泛素化修饰后的底物蛋白转运至蛋白酶体。最新的研究揭示,Ubqln4可以被ATM磷酸化,并将泛素化的MRE11蛋白从受损的染色体上去除,从而参与同源重组介导的DNA损伤修复的早期步骤。目前关于Ubqln4基因功能的研究较少。我们证实Ubqln4可以诱导胃癌细胞周期阻滞及衰老,为了进一步明确Ubqln4的作用机制,我们通过免疫沉淀联合质谱分析鉴定Ubqln4在细胞内的相互作用蛋白。对质谱鉴定到的329个蛋白进行功能注释分析显示,Ubqln4的潜在互作蛋白集中在核糖体通路、系统性红斑狼疮信号通路、蛋白酶体通路及内质网蛋白加工信号通路等。我们还证实Ubqln4可以负向调控p21的E3连接酶RNF114,并通过此作用促进p21蛋白在胃癌细胞的积累,进而介导Ubqln4在胃癌细胞的抑癌作用。Ubqln4可以诱导胃癌细胞发生周期阻滞,但是具体的机制未探讨明确。基于此,我们通过细胞周期同步化分离各周期时相的细胞,检测Ubqln4表达水平的变化。我们发现Ubqln4在有丝分裂期的电泳条带迁移率低于其他细胞周期时相。我们进一步通过免疫沉淀纯化有丝分裂期的Ubqln4蛋白,通过Western blot检测丝氨酸/苏氨酸磷酸化显示,Ubqln4在有丝分裂期的电泳迁移率降低是由于发生磷酸化修饰引起。细胞周期同步化处理结合Western blot证实,Ubqln4的磷酸化修饰随着有丝分裂期的开始而出现,伴着有丝分裂期的结束而消失。激酶抑制剂筛选结合体外激酶实验证实,Ubqln4在有丝分裂期的磷酸化修饰依赖于激酶CDK1-Cyclin B,并且Ubqln4与细胞周期激酶PLK1存在相互作用。蛋白半衰期检测及泛素化实验证实Ubqln4促进PLK1与泛素结合,进而通过蛋白酶体途径降解并且Ubqln4与PLK1的相互作用依赖于其UBA结构域与STI1-2结构域。为了找寻Ubqln4磷酸化修饰的位点,我们利用细胞周期同步化-免疫沉淀-质谱分析流程,结合Ubqln4蛋白截短体区域筛选,初步将Ubqln4的磷酸化位点锁定在133-160位氨基酸内的总计11个丝氨酸/苏氨酸上。为了明确Ubqln4对细胞周期的影响,我们构建RFP-H2B-HeLa细胞系作为工具细胞,并通过Time-Lapse活细胞实时监测细胞周期进程的实验方案,证实Ubqln4可以延长细胞有丝分裂时长并影响细胞出有丝分裂期。综上,我们阐明了 Ubqln4在胃癌细胞调控p21的具体机制,首次发现了 Ubqln4在细胞有丝分裂期的磷酸化现象,并证实CDK1是介导其磷酸化修饰的激酶;发现了 Ubqln4对PLK1蛋白酶体降解途径的调控以及Ubqln4对细胞周期的影响,本文的研究为揭示Ubqln4在细胞周期方面的生物学作用打下了良好的基础,对后续Ubqln4基因功能的深入研究具有重要意义。胃癌是人类常见癌症之一,在2018年,全球预计有103万例新增胃癌病例及78万例死亡病例,分别占新增癌症病例的5.7%、癌症死亡病例的8.2%,其发病率和死亡率分别位居全部癌症的第六位和第五位。有近半数的新发病例和超过半数的死亡病例发生在亚洲。越来越多的LncRNAs相关的功能研究显示,LncRNAs在胃癌发生发展的基因调控网络中具有重要作用,LncRNAs可以参与肿瘤增殖、侵袭转移等众多过程。SNHG6,也称为U87HG,最早是由leichang等人在肝癌组织中测序得到并发现其在肝癌组织中表达量高于癌旁正常组织,其表达水平与肝癌患者的临床分期、门静脉肿瘤血栓密切相关。SNHG6可以作为潜在的致癌基因在肝癌的增殖与耐药等方面发挥作用。然而,SNHG6在其他肿瘤发生中的作用机制并不清晰。在本研究中,我们首先通过对公共数据库Oncomine的数据分析发现,SNHG6在胃癌组织中的表达水平高于其在胃正常组织中的表达水平。我们利用胃癌患者临床血清样本对SNHG6的表达水平进行验证,发现胃癌患者血清样本中SNHG6的表达水平显着高于其在正常健康人群血清样本中的表达。我们对五种胃癌细胞系及胃黏膜永生化细胞中SNHG6的表达水平进行检测,结果显示SNHG6在胃癌细胞中也呈现高表达。我们分别选取高表达SNHG6的胃癌细胞系(MGC-803及MKN45)与低表达SNHG6的胃癌细胞系(SGC-7901),通过慢病毒感染在体外成功构建敲降SNHG6和过表达SNHG6的胃癌细胞系。通过CCK-8与克隆形成实验检测敲降/过表达SNHG6对胃癌细胞增殖活性与克隆形成能力的影响,结果显示,敲降SNHG6可以显着抑制胃癌细胞的体外增殖能力与克隆形成能力,反之,过表达SNHG6可以促进胃癌细胞的增殖能力与克隆形成能力;我们进一步通过裸鼠皮下成瘤实验检测敲降SNHG6后胃癌细胞在裸鼠体内成瘤能力的改变,结果显示,敲降SNHG6的胃癌细胞在裸鼠体内的成瘤能力显着低于对照细胞。SAβ-gal染色显示,敲降SNHG6可以诱导胃癌细胞发生衰老。qPCR及Western blot实验证实,敲降SNHG6可以促进p21的mRNA水平和蛋白水平表达升高。我们进一步通过Western blot实验发现,敲降SNHG6可以激活ERK1/2,JNK及p38信号通路并且抑制EZH2的表达。EZH2对p21的转录具有抑制作用。我们分别利用ERK1/2,JNK及p38通路抑制剂处理SNHG6敲降的胃癌细胞发现:抑制JNK通路几乎阻断了 SNHG6敲降所引发的p21蛋白的积累;抑制p38途径并未影响SNHG6敲降所引起的p21的变化;ERK途径的阻断产生了与JNK途径阻断后相反的效果。在SNHG6对p21的调控方面,JNK通路的激活可能占主导地位。综上所述,我们的研究提示SNHG6可能通过影响胃癌细胞的增殖、衰老过程而在胃癌发生发展相关的基因调控网络中扮演一定角色,研究初步提示了 SNHG6与p21的调控关系,为SNHG6更深入的机制研究奠定了一定的基础。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
促有丝分裂作用论文参考文献
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