车燕芳李璇（常熟市第二人民医院内科江苏常熟215500）
【中图分类号】R593.22【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）47-0450-02
【摘要】目的观察来氟米特联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的疗效。方法观察来氟米特联合甲氨蝶呤治疗53例类风湿性关节炎的前后临床症状实验指标的改善情况，并观察不良反应。结果甲氨蝶呤联合来氟米特治疗类风湿性关节炎疗效好，起效快，不良反应较以往的联合方案无明显增加。结论甲氨蝶呤联合来氟米特方案，疗效确切，值得推广应用，应该注意监测药物的不良反应。
【关键词】类风湿性关节炎甲氨蝶呤来氟米特疗效
类风湿性关节炎（RA）是一种以慢性，对称性，进行性多关节炎为主要临床表现的系统性疾病，随着病情的发展可出现软骨和骨结构的破坏，如不及时治疗，部分患者出现关节功能障碍，甚至致残，严重影响生活质量。目前多主张多种药物早期联合治疗，在多种联合方案当中，甲氨蝶呤联合来氟米特的方案颇受关注。我院2010年03月年-2011年05月门诊及住院的53例患者应用上述联合方案治疗，取得了满意的疗效，现结果报道如下。
1资料和方法
1.1一般资料
53例患者，其中男性14例，女性39例，年龄24-68岁，平均年龄48.5岁；病程3-80月，平均25.3月；所有患者均符合1987年美国风湿病协会制定的类风湿性关节炎的分类标准[1]，且均处于疾病的活动期，并排除严重的心、肺、肝、肾等重要脏器损伤、血液系统病变等。符合下列5项中的4项者诊断为活动性RA：（1）休息中关节中等度疼痛；（2）晨僵>1h；（3）≥3个关节肿胀；（4）关节压痛≥5个关节；（5）血沉≥28mm/h。
1.2方法
口服来氟米特每天20mg（商品名：爱诺华，苏州-长征欣凯制药有限公司生产），甲氨蝶呤口服7.5mg-15mg，每周一次。所有患者在治疗初期酌情给以非甾体类抗炎药物治疗或者小剂量激素治疗。同时补充叶酸，钙剂，维生素D，胃粘膜保护剂等。对所有患者进行适当的健康教育，以提高患者治疗的依从性。
1.3观察指标
治疗前以及治疗后8周和24周分别观察并记录患者肿胀关节数，压痛关节数，晨僵时间，同时检测血沉，C反应蛋白（CRP），期间定期检测血尿常规，肝肾功能，并观察药物的不良反应给以相应处理。
1.4统计学处理
采用SPSS13.0软件进行数据分析，计量资料采用均数±标准差表示，治疗前后的各项数值比较采用配对数据t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1症状、体征、实验室指标改善情况
治疗后8周患者的肿胀关节数、压痛关节数、晨僵时间较治疗前显著减少（均P<0.01），血沉和CRP亦显著降低（均P<0.05）。治疗后24周患者的肿胀关节数、压痛关节数、晨僵时间、血沉、CRP减少更加明显，与治疗后8周相比，肿胀关节数、压痛关节数、CRP差异有统计学意义（均P<0.05），详见表1。
表1RA患者治疗前后症状、体征、实验室指标比较
2.2不良反应观察
主要观察到的不良反应为患者纳差、恶心、消化不良、皮疹、脱发、白细胞减少、肝功能受损，血压升高等。治疗过程当中均给以相应处理，停药治疗的患者后未列入统计资料中。其中2例在治疗10周左右出现白细胞减少，用甲氨蝶呤，使用升白细胞药物治疗后恢复正常。其中3例患者在20周以后出现持续的白细胞减少，给以停用甲氨蝶呤，并加用升白细胞药物治疗，白细胞上升不理想，后停用来氟米特治疗。2例患者在6周左右出现轻度肝功能损害（ALS、AST值升高，<正常值3倍），给以保肝治疗后好转，继续药物治疗。1例患者治疗7周左右出现严重肝功能损害，停用甲氨蝶呤和来氟米特，并给以保肝药物治疗后恢复正常。1例患者严重脱发，停用甲氨蝶呤。1例患者出现皮疹瘙痒症状，给以对症处理后症状好转，继续药物治疗。
3讨论
类风湿性关节炎的病理基础是滑膜炎和血管炎，滑膜炎的持续存在导致关节导致软骨和骨侵蚀，导致关节畸形，在我国仍是致残率较高的疾病。研究表明，在RA发病的前两年是关节侵蚀的关键期，现在研究认为早期联合应用慢作用药物，可控制关节的进一步破坏，改善患者预后。甲氨蝶呤（MTX），一种应用最广的治疗类风湿性关节炎的基础用药，通过抑制二氢叶酸还原酶，使嘌呤合成受抑制，从而抑制胸腺嘧啶的合成，减少中性粒细胞趋化作用，抑制炎性细胞因子的释放。小剂量甲氨蝶呤即可明显改善关节症状和各项临床指标。不良反应有厌食，恶心，呕吐，脱发，白细胞或血小板减少，药物性间质性肺炎等，肝肾功能损害等。
来氟米特（LEF）是一种相对低毒具有抗细胞增殖和免疫抑制作用的免疫调节药，已被美国食品药品管理局批准为第一个口服治疗RA的药物。研究表明，其作用机制为抑制细胞粘附和酪氨酸激酶的活性，从而影响细胞激活过程中信息的传导，其活性代谢产物A771726通过抑制线粒体中二氢乳酸脱氢酶的活性，选择性的阻断嘧啶的从头合成途径，从而干扰嘧啶代谢，阻断T细胞和B细胞增殖，减少免疫球蛋白的生成。另外学者们还发现来氟米特能够抑制滑膜内巨噬细胞炎症介质的产生。由于两药作用于免疫过程的不同环节，从作用机制上有协同免疫抑制作用。有研究显示，两者合用可以使RA滑膜组织中的TNF-a，IL-1，IL-6，以及COX1，COX2和NK-KB的表达减少，从而起到抗炎和改善病情的作用[2]。国内杨德才等[3]研究认为，来氟米特联合甲氨蝶呤，其疗效优于单独使用来氟米特，但在胃肠道反应以及肝脏的毒性方面更严重。而国外有研究认为来氟米特的肝毒性并不比其他缓解病情抗风湿药物更严重[4]。但两药的联合使用，会加重其副作用，随着疗程的延长，不良反应也增加[5]，我们观察的病例中，尤其白细胞减少和肝酶升高较多见。近期已有较多的报告认为MTX联合LEF，较以往常用的甲氨蝶呤联合柳氮磺胺吡啶片方案起效快，副作用无明显增加[6-7]。我们的临床观察中也发现前者的起效快，作用更强。近期有报道经MTX等多种风湿药物治疗无效的难治性RA，采用LEF联合MTX治疗，同样也显示较好的疗效和安全性[8]。故在密切监测药物副作用的前提下，该方案是值得临床推广应用。
参考文献
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