贵阳医学院
摘要：可溶性髓样细胞触发受体-1（solubletriggeringreceptorexpressedonmyeloidcell-1,sTREM-1）是髓样细胞触发受体-1(triggeringreceptorexpressedonmyeloidcells-1，TREM-1)的可溶形式。TREM-1是免疫球蛋白超家族受体中的成员，主要表达于中性粒细胞、噬细胞与成熟单核细胞的表面。
sTREM-1激活以后可放大促炎性细胞因子的释放，目前多项研究表明sTREM-1在脓毒症、胸腔积液、肺炎、急性胰腺炎等免疫相关疾病的发病过程中均发挥着重要作用。
关键词：可溶性髓系细胞触发受体-1；炎症疾病
【Abstract】Solubletriggeringreceptorexpressedonmyeloidcell-1(sTREM-1)isthesolubleformoftriggeringreceptorexpressedonmyeloidcells-1(TREM-1).TREM-1isamemberofimmunoglobulinsuperfamilyreceptor,itismainlyexpressedinthesurfaceofneutrophilicgranulocyte,phagocyteandmaturemonocyte.AftersTREM-1isactivated,thereleaseofproinflammatorycytokinescanbepromoted.CurrentanumberofstudiesindicatethatsTREM-1playsanimportantroleinthepathogenesisofimmunerelateddiseasessuchassepsis,pleuraleffusion,pneumoniaandacutepancreatitis.
Keywords:Solubletriggeringreceptorexpressedonmyeloidcell-1;inflammatorydisease.
髓样细胞触发受体(triggeringreceptorsexpressedbymyeloideells,TREM)是Bouchon[1]等人于2000年率先发现的一种新型炎性反应激发受体，是免疫球蛋白超家族受体中的成员，主要表达于中性粒细胞、噬细胞与成熟单核细胞的表面。TREM-1是其中的一个激活型受体，可以增强Toll样受体（Tolllikereceptor，TIR）所介导的炎症反应，触发并扩大感染后细胞因子的级联反应。根据相关报道[2]，在脓毒症患者的血浆中、肺炎患者的肺泡灌洗液中，以及呼吸机相关性肺炎患者的呼出气体冷凝液中，均检测到sTREM-1明显升高。除此之外，在患者的尿液、胸腔积液、痰液以及脑脊液等也可通过EILSA法检出sTREM-1，因此作为诊断炎症性疾病的一个重要标志物，以及判断感染性疾病病程的重要指标，sTREM-1日益受到国内外的广泛关注。
1.髓样触发受体的生物学特性
1.1TREM-1的分子生物基础：目前TREM家族中的六个成员根据其发现的先后顺序，被命名为TREM-1~6，其中TREM-1和TREM-2的结构具有20%的同源性，而TREM-1~TREM-4的编码有潜在功能的I型跨膜球蛋白。人类的TREM-1基因位于染色体6p21，糖基化后的相对质量为30000。其结构由含有194个氨基酸残基组成“V”字形的胞外域，29个氨基酸的跨膜域以及含有5个氨基酸的胞浆域组成。跨膜域包含一个带有正电荷的赖氨酸残基，其主要参与跨膜信号转导分子DAP12上带负电荷的天冬氨酸残基偶联。按照所处位置的不同，TREM-1分为两种形式，细胞膜性以及可溶性（solubletriggeringreceptorexpressedonmyeloidcell-1,sTREM-1）。炎症反应触发以及放大的过程中，TREM-1起着重要作用。在革兰阳性细菌、革兰阴性细菌或者真菌的刺激之下，髓样细胞表面的TREM-1表达大幅上调，同时与其配体/单克隆抗体相结合，TREM-1胞尾区和DAP12以非共价键的形式结合成受体复合物（TREM-1/DAP12），导致DAP12胞内区域的ITAM酪氨酸残基磷酸化，能诱导促炎症细胞因子（如白介素6、白介素1p、粒-巨噬细胞集落刺激因子以及肿瘤坏死因子α等）和趋化因子（如白介素8单核细胞趋化蛋白1等）的持续分泌，同时促使炎症部位单核细胞、中性粒细胞生存时间延长，还能使髓过氧化物酶的释放延长。此外，可抑制白介素10表达，从而增强或放大炎性反应，导致过度炎性反应的发生。TREM一1广泛表达于皮肤、淋巴结、肺组织中，在中性粒细胞、CDl4+单核细胞、巨噬细胞、肺泡巨噬细胞、炎症肉芽肿及周围的单核细胞源性的上皮细胞高表达，在非感染性炎症或异质体肉芽肿引起的肉芽肿感染及某些特殊感染(如分枝杆菌属结核菌)中很少或不表达[3]。
1.2sTREM一1的性质和功能：以往的研究认为sTREM-1有可能是由TREM-1的mRNA剪接突变体编码而成的一种缺乏跨膜结构域的分泌亚型。然而，在近来的研究中，Gomez-Pina等人[4]认为sTREM-1是由基质金属蛋白酶水解作用，从细胞表面膜结合型的TREM-1上脱落而形成的一种缺乏跨膜域及胞内域的形式。多项研究表明，sTREM-1与感染的严重程度密切相关。sTREM-1增高可见于脓毒血症、肺部感染、细菌感染性胸腔积液、慢性阻塞性肺疾病、细菌性脑膜炎、急性胰腺炎及炎症性肠病等。Zhang等[5]经研究后报道，sTREM-1可作为重度感染合并多器官功能障碍的早期诊断标准，其敏感性及特异性分别为59．5％及93．3％。而Jiyong等[6]分析显示，sTREM-1可作为细菌感染的可靠指标，其在诊断细菌感染中的敏感性及特异性分别为82％及86％。Rivera-Chavez等[7]发现sTREM-1可作为ICU外科患者感染的早期诊断标准，当sTREM-1的含量≥230pg／ml时，诊断感染性疾病的敏感性及特异性分别为98％及91％。
2．sTREM-1与临床
2.1sTREM-1与脓毒症
脓毒症，即人体在各类致病微生物侵入情况下所产生的全身炎症反应，它具有较大的损伤性，随着病情的进一步发展，可导致严重脓毒血症、脓毒性休克以及MODS，甚至发生死亡。现阶段，脓毒症发病率逐年递增，对病人生命造成严重威胁，所以对脓毒症进行早期诊断，同时及时治疗，显得尤为重要。检测血清sTREM-1不但可以快速的鉴别脓毒症和全身炎症反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS），而且可以通过动态监测血清sTREM-1水平了解脓毒血症的严重程度，同时还可以对患者的预后作出判断。因此sTREM-1自发现以来已受到广泛的关注，并且在感染的诊断以及预后方面所具有的应用价值方面做出了许多的实验和临床研究。Zeng[8]等研究发现，通过采用ROC曲线评估sTREM-1对脓毒血症及非感染性SIRS的诊断价值发现，sTREM-1的诊断效能明显高于CRP及PCT。根据Gibat[9]等回顾性对76例可疑脓毒血症患者的研究结果表明，sTREM-1诊断脓毒症的灵敏度及特异度分别为96％及89％，均高于PCT的84％、70％，以及CRP的76％、67％。但是，又有相关研究表明，虽然sTREM-1对诊断感染的敏感性和特异性很高，但是仍然与PCT、CRP一样，对新发感染的诊断确切意义。导致这样结果的原因，可能与入选群体、样本的采集以及样本量的大小相关，不过这也说明了目前对sTREM-1的研究并不十分确切，其诊断感染的临床应用价值仍有待考察。相关研究中，将患者分为两组，即生存组和死亡组，基于28天生存率，生存组血清中的sTREM-1逐渐呈下降趋势，而死亡组血清中的sTREM-1则呈上升趋势。所有时间截点的生存组血清sTREM-1水平都低于死亡组的血清sTREM-1水平。同时，sTREM-1的水平与器官衰竭评分（SOFA）表现出明显的正相关（r=0.443，P＜0.01）。王红霞[10]等发现，脓毒血症患者早期血清中sTREM-l水平明显高于非脓毒血症组及正常对照组，死亡组显著高于存活组，提示早期监测到的sTREM-l水平可能与预后不良相关。虽然目前sTREM-1在感染性疾病中的研究取得了很大的进步，但是仍然存在着许多争议，原因可能与相关基础研究尚不够成熟有关。
2.2sTREM-1与肺炎
sTREM-1在检测肺部感染方面的价值已越来越被国内关注。血清sTREM-1检测不仅可以鉴别诊断细菌性肺炎，还能帮助判断细菌性肺炎的严重程度。通过对34例细菌性社区获得性肺炎（CAP）患者及34例非细菌感染性肺疾病患者的对比，发现CAP组血清中的sTREM-1浓度明显高于非细菌感染性肺疾病组。将19.53pg/ml作为截断点，发现诊断CAP的敏感性及特异性分别为82.6%及63%，因此，认为血清sTREM-1可作为鉴别肺部细菌感染的一项重要指标。相关研究发现，重症肺炎患者血清sTREM-1水平比非重症肺炎患者水平明显增高，故血清sTREM-1对判断细菌性肺炎的严重程度有一定的帮助。但是，血清sTREM-1并不能有效的鉴别细菌性肺部感染，尤其是对于呼吸机相关性肺炎（VAP）患者。Determann等[11]通过对机械通气患者的外周血sTREM-1检测后发现，VAP组和非VAP组血清sTREM-1水平无明显的差异，故认为血清sTREM-1对诊断VAP的价值不并大。由于肺泡灌洗能够直接获得肺内的各种炎症因子和炎症细胞，因此对肺泡灌洗液中的sTREM-1进行检测可以用于判断肺局部性炎症。有研究表明，对于社区获得性肺炎及医院获得性肺炎患者，肺泡灌洗液中的sTREM-1诊断肺炎的敏感性及特异性均高于90%，但是对呼吸机相关性肺炎患者则无统计学意义。肺炎患者的痰液中亦可检测sTREM-1，有观点认为sTREM-1能够动态反应肺炎患者的病情转归，若sTREM-1水平上升，病情加重，若下降，则病情好转，同时痰中sTREM-1水平可间接反应社区获得性肺炎的严重程度。但是目前对于痰中sTREM-1与肺炎相关性研究仍较少，有待进一步探索。
2.3sTREM-1与炎性胸腔积液
如今临床鉴别胸腔积液性质时常参考胸水常规、生化等指标，但仍常不能明确病因，尚无特异性的鉴别指标。Huang等[12]经研究后指出炎性胸水的sTREM-1浓度明显高于结核性、恶性肿瘤及漏出性胸水，同时伴有IL-lβ、TNF-α升高，Bishara等[13]发现脓胸患者的胸水中sTREM-1水平增高更为明显，诊断敏感度及特异度分别为94%及93%，ROC曲线下面积为0.966，能够特异性鉴别细菌性与非细菌性胸腔积液。同时有研究发现，对结核性及肿瘤性患者合并肺炎，其胸腔积液sTREM-1没有明显影响。因此，检测胸腔积液中sTREM-1对临床鉴别细菌感染性胸腔积液具有参考价值。
2.4sTREM-1与非感染性疾病
sTREM-1作为炎症反应过程的其中一个介质，在非感染性炎症反应中也发挥着一定的作用。有相关研究表明，在急性胰腺炎、类风湿关节炎、炎性肠病（如溃疡性结肠炎、克罗恩病）患者血清中检测到sTREM-1均有不同程度的升高，并且同疾病的活动程度或者严重程度呈正相关。以此可以了解到，sTREM-1作为炎症反应中的一部分，不仅可以被革兰氏菌、真菌、内毒素及脂多糖等刺激引发表达，其并无感染特异性，而只是某种炎症反应通道上的一员。
3.讨论
目前有关sTREM-1的研究处在初级阶段，虽然近年来国内外对它研究取得一定的成果，仍存在许多问题尚未解决，比如，sTREM-l形成过程、天然配体都仍未明确，其在炎症反应中具体促炎作用机制也不是十分清楚，目前有研究发现sTREM-l及TLR-4均在炎性反应中起着关键作用，但探索有限，两者的关系还有待进一步研究。不过随着研究工作的不断深入，研究方法的不断进步，检测方法不断完善和提高，相信这些问题最将解决，让sTREM-l在炎性反应的调控及治疗上带来突破，为临床工作提供更多的指导。
参考文献：
[1]BouehonA，FacehettiF，WeigandMA，eta1．TREM一1amplifiesinflammationandisacrucialmediatorofsepticshock[J]，Nature，2001，410(6832)：1103-1107.
[2]Phua.KoayESC，ZhangD，al.Solubletriggeringreceptorexpressedonmyeloidcells-1inacuterespiratoryinfections[J].EuropeanRespiratoryJournal，2006，28(4)：695-702.
[3]WashingtonAV。QuigleyL，McVicarDW．InitialcharacterizationofTREM—liketranscript(TLT)一1：aputativeinhibitoryreceptorwithintheTREMcluster．Blood，2002，100：3822—3824．
[4]Dei．FC，Gomez-Pinav，Loresv．eta1．ManocytesfromcysticfibrosispatientsarelockedinanIPStolerancestate：down．regulationofTREM-laspulativeunderlyingmechanism[J].PLoS,One,2008,3(7):2667
[5]ZhangJ，SheD，FengD，eta1．Dynamicchangesofserumsolubletriggeringreceptorexpressedonmyeloidcells一1(sTREM一1)reflectsepsisseverityandcanpredictprognosis：aprospectivestudy．BMCInfectDis，2011，11：53．
[6]JiyongJ，TianchaH，WeiC，eta1．Diagnosticvalueofthesolubletriggeringreceptorexpressedonmyeloidcells—linbacterialinfection：ameta—analysis．IntensiveCareMed，2009，35：587—595．
[7]Rivera—ChavezFA，MineiJP．Solubletriggeringreceptorexpressedonmyeloidcells1isanearlymarkerofinfectioninthesurgicalintensivecareunit．SurgInfect(Larehmt)，2009，10：435439．
[8]曾小莉，张绍岩，郭晶，等.可溶性髓样细胞触发受体1在脓毒症中的表达和临床意义[J].中国呼吸与危重症监护杂志，2011，10（6）：538-542.
[9]GibotS，CravoisyA，Kolopp-SardaMN，eta1．Time-courseofsTREM(solubletriggeringreceptorexpressedonmyeloidcells)-1，procalcitonin，andC-reactiveproteinplasmaconcentrationsduringsepsis[J]．CritCareMed，2005，33(4)：792-796．
[10]王洪霞，陈兵．血浆可溶性髓样细胞触发受体一l对脓毒症早期诊断的价值及预后意义[J]．中华急诊医学杂志，2011，20(8)：803—806．
[11]DetermannRM，MilloJL，GibotS，eral.Serialchangesinsolubletriggeringreceptorexpressedonmyeloidcellsinthelungduringdevelopmentventilator-associatedpneumonia[J].IntensiveCareMed，2005,31（11）：1495-1500.
[12]HuangLY,ShiHZ，LiangQL，etal.Expressionofsolubletriggeringreceptorexpressiononmyeloidcells一1inpleuraleffusion[J].ChinMedJ，2008，121(17):1656一1661.[51]BisharaJ，GoldbergE，AshkenaziS，etal.Solubletriggeringreceptorexpressedonmyeloidcells-1fordiagnosingempyema[J].AnnThoraeSuig，2009，87(l):251一254.
[13]BisharaJ，HadariN，Shalita-ChesnerM，etal.Solubletriggeringreceptorexpressedonmyeloidcells-1fordistinguishingbacterialfromasepticmeningitisinadults[J].EurJClinMicrobiolInfectDis，2007，26(9):647-650.