导读:本文包含了组蛋白去甲基化酶论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:肿瘤,DNA脱甲基化,组蛋白脱甲基酶类,KDM5A
组蛋白去甲基化酶论文文献综述
冯同富,李力[1]（2019）在《组蛋白赖氨酸去甲基化酶KDM5A在肿瘤中的研究进展》一文中研究指出组蛋白甲基化修饰是当前表观遗传学研究的重要内容之一。组蛋白的甲基化由组蛋白甲基化酶和组蛋白去甲基化酶动态调节。组蛋白赖氨酸去甲基化酶5A[lysine(K)demethylase 5A,KDM5A]是组蛋白去甲基化酶家族的重要成员,它可以特异性去除组蛋白H3第4位赖氨酸上的二甲基和叁甲基(H3K4me2/3),从而介导基因沉默,并调节细胞功能。KDM5A可以直接或间接地保持肿瘤细胞干性,抑制细胞代谢和分化,促进肿瘤细胞增殖、转移和耐药,因此其与多种肿瘤的发生、发展及耐药密切相关,有望成为肿瘤诊断和治疗的新的潜在靶点。(本文来源于《肿瘤》期刊2019年11期）
张安柳,唐顺芳,李昌哲,赵华,李军[2]（2019）在《亚砷酸钠对人正常肝细胞H3K9me2及组蛋白去甲基化酶JHDM2B的影响研究》一文中研究指出目的砷可引起组蛋白修饰模式改变,进而调控基因的转录表达,参与砷毒作用过程。组蛋白甲基化是一个可逆的修饰过程,其动态平衡受到组蛋白甲基转移酶和组蛋白去甲基化酶的调控。本研究通过研究亚砷酸钠对人正常肝细胞(L-02细胞)组蛋白H3K9me2及组蛋白去甲基化酶JHDM2B的影响,为完善砷中毒的表观遗传调控机制提供新思路。方法常规培养L-02细胞,以0、5、10、20μmol·L~(-1)的亚砷酸钠染毒细胞24 h,采用MTT法检测细胞存活率;荧光定量PCR(qRT-PCR)法检测细胞中的JHDM2B mRNA转录水平;免疫印迹法(Western-blot)法检测JHDM2B蛋白表达和H3K9me2的修饰水平;利用pcDNA3.1-JHDM2B质粒瞬时转染L-02细胞,过表达JHDM2B后再用20μmol·L~(-1)亚砷酸钠染毒细胞24 h,分析比较pcDNA3.1-JHDM2B质粒转染对染砷L-02细胞JHDM2B mRNA、蛋白表达以及H3K9me2修饰水平的影响。结果随着染砷浓度增加,细胞存活率逐渐降低,差异有统计学意义(P<0.05);与空白对照组比较,10、20μmol·L~(-1)剂量组JHDM2B mRNA转录水平、蛋白表达水平以及H3K9me2修饰水平均降低,差异均有统计学意义(P<0.05);L-02细胞过表达JHDM2B后,与空白对照组比较,JHDM2B mRNA转录水平明显增加(P<0.05),蛋白表达水平明显降低(P<0.05),H3K9me2总体修饰水平无明显变化;与染砷组(20μmol·L~(-1)NaAsO2)比较,JHDM2B过表达联合染砷组JHDM2B mRNA转录水平明显增加(P<0.05),蛋白水平无明显变化,H3K9me2总体修饰水平显着增加(P<0.05)。结论亚砷酸钠可导致L-02细胞JHDM2B的表达水平下降,而组蛋白H3K9me2修饰水平亦降低;pcDNA3.1-JHDM2B质粒转染L-02细胞后未见JHDM2B蛋白的高表达,亦未见H3K9me2修饰水平的明显改变,提示在L-02细胞中JHDM2B可能不参与亚砷酸钠致组蛋白H3K9me2的去甲基化修饰作用。(本文来源于《中国毒理学会第九次全国毒理学大会论文集》期刊2019-09-17）
孟庆超,彭晓东,金燕[3]（2019）在《组蛋白去甲基化酶JMJD2C在肿瘤发展中的作用》一文中研究指出肿瘤是目前致死率最高的疾病之一,同时,研究癌细胞形成与发展的具体机制仍是亟待解决的一大难题。该过程涉及到多种异常因子所介导的细胞功能紊乱。研究发现异常的组蛋白翻译后修饰,如乙酰化、甲基化与泛素化等可促进肿瘤发生。其中,去甲基化酶的编码基因JMJD2C已被视为新型的致癌基因。该基因表达产物能够靶向组蛋白赖氨酸残基上特异性位点而逆转甲基化效应,由此干扰下游基因转录,从而参与维持肿瘤细胞,甚至包括肿瘤干细胞生长过程,并促进侵袭与转移。本文就组蛋白去甲基化酶JMJD2C在食管癌、乳腺癌、结肠癌等多种肿瘤发展中的作用作一综述,旨在更深入了解其功能,并为肿瘤治疗提供新思路。(本文来源于《生命的化学》期刊2019年03期）
郑立欣[4]（2019）在《组蛋白伴侣分子CHAF1A和组蛋白去甲基化酶JARID1B介导胃癌发生的机制》一文中研究指出研究背景胃癌是常见的恶性肿瘤之一,其发病率在全球居于第四位。早期诊断和干预有助于提高患者的治愈率,延长患者的生存期。研究胃癌发生机制,挖掘潜在的生物标志物,对于胃癌的早期诊断和防治工作具有十分重要的意义。幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori),感染是导致胃癌的危险因素。中国胃癌高发区的成人幽门螺杆菌感染率在60%以上。幽门螺杆菌作为病原性环境因素与胃粘膜组织宿主因素相互作用,可诱发细胞内基因表达调控紊乱,增加胃癌发生的风险度。肿瘤具有遗传学和表观遗传学的双重基础。表观遗传学调控在人类肿瘤发生发展中的作用越发受到人们的关注。组蛋白伴侣分子的表达异常与肿瘤的发生发展密切相关。组蛋白伴侣分子主要参与组蛋白的折迭、转运、组装和移除等过程,此外,还可通过与转录因子或表观遗传修饰相关蛋白结合等方式参与基因的转录或转录后调控,进而调控生物体内基因表达,影响相关的细胞生物学过程。目前研究发现,组蛋白伴侣分子CHAF1A作为染色质组装因子-1(CAF-1)的核心成分,可以通过与组蛋白甲基转移酶SETDB1、组蛋白去乙酰化酶或转录因子Gfi1等相互作用,调节基因表达。CHAF1A的表达异常与多种肿瘤发生发展相关。通过对GEO数据库中CHAF1A的表达进行筛查,我们发现胃癌组织中存在CHAF1A的表达上调。本研究旨在探究胃癌中CHAF1A表达变化的具体机制及其在胃癌发生中的生物学功能。组蛋白去甲基化酶在肿瘤的发生和发展的过程中有重要的作用。JARID1B是JMJC组蛋白去甲基化酶家族的成员之一,可以通过调控H3K4甲基化程度,调节细胞增殖、分化和凋亡等生物学过程。JARID1B在许多肿瘤中存在表达上调,介导肿瘤的发生和侵袭转移过程。目前研究发现,JARID1B在胃癌中表达上调。我们实验室前期数据分析也发现高表达JARID1B的胃癌患者预后较差。然而,JARID1B在胃癌中表达上调的机制目前尚不明确。本研究旨在进一步探究胃癌中JARID1B异常表达的机制以及其在胃癌发生中的作用。研究目的(一)探讨组蛋白伴侣分子CHAF1A在胃癌发生中的作用与机制。(二)探讨组蛋白去甲基化酶JARID1B表达上调促进胃癌细胞增殖的机制。方法和结果(一)组蛋白伴侣分子CHAF1A通过与转录因子TCF4结合共同靶向于c-MYC和CCND1启动子区促进其表达,促进异常增殖介导胃癌发生。转录因子Sp1可在转录水平调控胃癌细胞中CHAF1A的表达,而幽门螺杆菌感染可以通过Sp1促进CHAF1A的上调。1.通过对GEO数据库(GSE27342、GSE63089、GSE13195和GSE2685)进行分析,发现CHAF1A在胃癌中表达明显上调。实时定量PCR分析发现胃癌细胞中CHAF1A的表达明显升高,其中低分化的HGC-27和MGC-803细胞系中CHAF1A的表达更高。实时定量PCR、Western-blot实验和免疫组化分析均发现胃癌组织中CHAF1A的表达明显高于癌旁组织。Kaplan-Meier plotter数据库结果发现CHAF1A高表达的胃癌患者其总体存活率相对较低。2.体外克隆形成和CCK8(细胞活性和毒性检测)实验发现干扰CHAF1A可以抑制胃癌细胞的增殖,CHAF1A高表达的结果与之相反。裸鼠皮下成瘤实验发现CHAF1A高表达可以促进体内胃癌细胞的增殖。3.通过GEO数据库(GEO63089)分析发现胃癌标本中CHAF1A的表达与增殖相关基因c-MYC和CCND1存在明显正相关,实时定量PCR对临床标本的检测与数据分析的结果一致。实时定量PCR和Western-blot实验结果发现,高表达CHAF1A之后,细胞内c-MYC和CCND1的表达明显上调,而CHAF1A干扰后c-MYC和CCND1的表达明显下调。4.通过免疫沉淀(Immunoprecipitation,IP)和免疫共沉淀(Co-Immunoprecipitation,Co-IP)实验发现CHAF1A与Wnt信号通路中的转录因子TCF4存在互相结合。双荧光素酶实验结果显示,CHAF1A可以增强TCF4对下游基因的转录调控介导Wnt信号通路的转录活性。染色质免疫共沉淀技术(Chromatin Immunoprecipitation,ChIP)实验证实CHAF1A与TCF4 的结合可以靶向在c-MYC和CCND1的启动子区。5.通过PROMO 3.0数据库对CHAF1A启动子区的分析发现,其启动子区存在多个转录因子Sp1的结合位点。GEO数据库对胃癌标本的分析显示CHAF1A的表达与Sp1存在明显正相关,实时定量PCR对临床标本的分析证实了CHAF1A的表达与Sp1的正相关关系。实时定量PCR和Western-b1ot实验显示,干扰Sp1后CHAF1A的表达明显下调。双荧光素酶实验显示,干扰Sp1后CHAF1A启动子区的活性明显下降,Sp1高表达后CHAF1A启动子区的活性明显上调。ChIP实验证实Sp1可以结合到CHAF1A的启动子区。6.通过GEO数据库(GSE27411)分析发现,与未感染幽门螺杆菌的组织相比,幽门螺杆菌感染的胃组织中CHAF1A的表达明显上调。免疫组化和实时定量PCR的分析发现,CHAF1A在幽门螺杆菌感染的胃炎标本中的表达明显高于未感染组。实时定量PCR与Western-b1ot结果显示,幽门螺杆菌感染可促进胃癌细胞中CHAF1A的表达。实时定量PCR结果显示幽门螺杆菌感染可促进CHAF1A的表达,而在此基础上干扰Sp1则抑制CHAF1A的表达上调。(二)幽门螺杆菌通过抑制miR-29c上调JARID1B的表达,促进胃癌细胞增殖。1.通过Kaplan Meier plotter数据库分析发现JARID1B高表达的胃癌患者其总体存活率较低。2.实时定量PCR发现,幽门螺杆菌感染的胃炎组织相较于未感染组织中JARID1B的表达上调。不同的幽门螺杆菌菌株感染AGS和BGC-823,在感染时长不同的情况下均可促进JARID1B表达。Western-blot实验同样显示幽门螺杆菌感染可以促进胃癌细胞中JARID1B的表达。小鼠动物实验中,低剂量MNU处理组小鼠JARID1B表达轻微上调,低剂量MNU和幽门螺杆菌灌胃联合处理组小鼠JARID1B表达明显上调。3.通过 TargetScan 筛选出可能调控 JARID1B 的 miR-29c、miR-29b 和miR-29a。GEO数据库(GSE51306)进一步筛选显示幽门螺杆菌感染可导致胃上皮细胞中miR-29c的表达明显下调,而miR-29b和miR-29a的表达变化无统计学意义。实时定量PCR实验发现,miR-29c的表达在幽门螺杆菌感染的胃炎标本中明显下调,同时幽门螺杆菌可以抑制胃癌细胞中miR-29c的表达。4.Western-blot实验结果显示miR-29c的类似物(mimics)抑制JARID1B的表达,而转染miR-29c抑制物(inhibitors)的胃癌细胞中JARID1B的表达上调。实时定量PCR结果也显示miR-29c的类似物可以明显抑制JARID1B的表达。双荧光素酶实验发现,miR-29c的类似物可明显抑制JARID1B的3'UTR活性。实时定量PCR检测发现,幽门螺杆菌感染可以诱导细胞内JARID1B的表达上调,而在此基础上转染miR-29c的类似物会使JARID1B的表达上调受到抑制。5.体外克隆形成和EdU实验分析发现,与对照组相比,干扰JARID1B可抑制细胞增殖,幽门螺杆菌感染可以促进胃癌细胞的增殖。与幽门螺杆菌单独处理组相比,幽门螺杆菌感染联合JARID1B干扰处理的细胞增殖能力下降。6实时定量PCR与Western-blot实验结果显示,在胃癌细胞AGS和BGC-823中干扰JARID1B后CCND1表达明显下调。GSE63089的标本数据分析显示JARID1B表达与CCND1呈明显正相关。研究结论(一)组蛋白伴侣分子CHAF1A在胃癌中表达上调并促进胃癌细胞的增殖。即CHAF1A与转录因子TCF4结合共同靶向于c-MYC和CCND1启动子促进其转录,促进细胞异常增殖介导胃癌发生。CHAF1A的表达受到转录因子Sp1的转录调控,幽门螺杆菌可以通过Sp1促进CHAF1A的表达。本部分揭示了组蛋白伴侣分子CHAF1A在胃癌发生过程中的功能与调控机制。初步判断CHAF1A可以作为干预胃癌的潜在靶点。(二)胃癌中JARID1B的高表达与胃癌患者的不良预后相关。幽门螺杆菌可以通过抑制miR-29c促进胃癌细胞中JARID1B的表达,JARID1B可上调CCND1的表达,促进胃癌细胞的异常增殖。(本文来源于《山东大学》期刊2019-05-22）
肖丽容,侯宸,郑仕洁,郭波,陈大年[5]（2019）在《组蛋白甲基化酶抑制剂对人淋巴瘤Raji细胞生存、凋亡及细胞周期的影响》一文中研究指出目的研究组蛋白甲基化酶Zeste基因增强子同源物2 (enhancer of zeste homolog 2, EZH2)的3种抑制剂(UNC1999、DZNep及GSK343)对人B细胞非霍奇金淋巴瘤Raji细胞的影响。方法 PCR扩增EZH2基因16(Y641)和18(A677)外显子,Sanger测序检测其突变情况;蛋白质免疫印迹法(Western blot)检测正常成年人淋巴细胞及Raji细胞EZH2的表达;使用不同浓度的UNC1999、DZNep及GSK343处理Raji细胞,CCK-8技术检测Raji细胞的生存情况;流式细胞术检测Raji细胞的凋亡情况和细胞周期变化;Western blot检测药物处理后EZH2及H3K27 me3的表达。结果 Sanger测序显示Raji细胞不携带EZH2基因Y641和A677突变位点。Western blot显示,相比正常成年人淋巴细胞,Raji细胞EZH2蛋白高表达。CCK-8法结果显示UNC1999、DZNep及GSK343对Raji细胞均有抑制生存的作用, DZNep抑制能力最弱。流式细胞术凋亡检测显示UNC1999、DZNep及GSK343促进Raji细胞的凋亡,UNC1999作用强于GSK343与DZNep;3种抑制剂均阻滞Raji细胞于G_1/G_0期,UNC1999组细胞周期阻滞最显着。Western blot显示UNC1999和GSK343抑制EZH2组蛋白甲基化酶的活性,降低H3K27 me3的表达。结论 EZH2抑制剂可通过降低H3K27 me3的表达抑制Raji细胞生存,促进细胞凋亡,改变细胞周期。UNC1999作用效果优于GSK343及DZNep,且EZH2抑制剂对Raji细胞的作用不依赖于EZH2的突变。(本文来源于《四川大学学报(医学版)》期刊2019年03期）
马帅[6]（2019）在《组蛋白去甲基化酶PHF8激活ATR信号通路的分子机理研究》一文中研究指出目的:复制压力(replication stress)是内源性DNA损伤的主要来源,可能导致正常细胞突变累积,引起细胞衰老或者癌变。肿瘤细胞中,若复制压力不能有效缓解,肿瘤细胞会进入有丝分裂崩溃(mitotic catastrophe)状态,致使细胞死亡。因此,了解复制压力应答的分子机制,对于认识基因组稳定性和肿瘤治疗具有重要的生物学意义和临床意义。ATR是复制压力应答最重要的激酶,它能够被招募到裸露的单链(ssDNA)区域激活细胞周期检查点和缓解复制压力。ATR的这一特征使得ATR自身和其底物CHK1成为抗肿瘤的重要靶点。但关于ATR活化的分子机理仍有很多未知需要探索。蛋白质(包括组蛋白)翻译后修饰如磷酸化、泛素化和乙酰化在ATR激活过程中,起着很重要的作用,但是蛋白质甲基化是否参与以及如何调节ATR活性,尚未有相关报道。基于以上认识,该研究拟从组蛋白甲基化酶和去甲基化酶对ATR激活的功能筛选入手,以组蛋白去甲基化酶PHF8为研究对象,深入探索复制压力下ATR激活的分子机制,以期为复制压力异常相关疾病如肿瘤等提供可以靶向的酶分子或蛋白质结合位点。结果:1、PHF8能够影响ATR信号通路的激活。通过利用高通量筛选能够影响ATR信号通路激活的去甲基化酶以及甲基转移酶,找到了组蛋白去甲基化酶PHF8能够影响ATR下游底物RPA32其磷酸化形式pS33 foci的形成。进一步通过添加喜树碱(CPT)与羟基脲(HU)药物处理造成复制叉崩溃或停滞引起ATR信号激活发现,敲低PHF8影响ATR信号的活化,同时利用CRISPR/Cas9系统敲除PHF8也得到同样的结论。2、PHF8与TopBP1物理上存在相互作用。通过SILAC(细胞培养条件下稳定同位素标记技术)鉴定到与PHF8相互作用蛋白复合物中含有TopBP1,利用免疫共沉淀实验技术发现PHF8与TopBP1在多种肿瘤细胞系中存在相互作用,并且二者相互作用不依赖于DNA和RNA的。高盐离子洗脱也不能破坏二者相互作用。3、PHF8通过其C端22个保守的氨基酸与TopBP1的BRCT 7+8结构域存在直接的相互作用。构建TopBP1的缺失体以及PHF8的截短体,通过Co-IP实验进一步找到二者相互作用的区域。利用表面等离子共振技术(SPR)以及体外GST-pull down进一步观察到BRCT 7+8与22aa存在很强的相互作用。免疫荧光实验发现二者存在共定位。4、PHF8与TopBP1的相互作用以及其去甲基化酶活性能够促进ATR信号的活化。挽救实验发现在敲低PHF8之后,过表达野生型的PHF8(WT)能够重新促进ATR信号的激活,而过表达缺失22aa的PHF8(Δ22aa)则没有这个功能;过表达以及挽救实验发现酶活性丧失的PHF8(H247A)不能促进ATR下游底物的活化。5、PHF8通过去甲基化酶活性以及相互作用的22aa影响TopBP1在停止或崩溃的复制叉处的募集。敲低以及敲除PHF8导致TopBP1的foci形成数目减少,并且挽救实验发现只有野生型的PHF8能够重新促进TopBP1的募集,而酶活性突变以及缺失与TopBP1相互作用的22aa的PHF8没有这个功能。6、PHF8与TopBP1在乳腺癌组织中同时高表达会导致乳腺癌病人预后不良。7、PHF8的缺失使乳腺癌细胞对PARP抑制剂更敏感。细胞的活力测定以及小鼠荷瘤实验发现,缺失PHF8的乳腺癌细胞对PARP抑制剂Rucaparib更加敏感,而缺失PHF8导致在Rucaparib的作用下肿瘤生长速度减慢。结论:综上所述,本课题发现组蛋白去甲基化酶PHF8能够影响ATR信号的激活。接下来我们发现PHF8和TopBP1在体内、体外存在相互作用,并且PHF8是通过其C端的22个保守的氨基酸与TopBP1的BRCT 7+8结构域相互作用。PHF8负责与TopBP1相互作用的22aa以及它的去甲基化酶活性都能影响ATR信号的活化,并且PHF8与TopBP1相互作用的部分以及它的去甲基化酶活性也影响了TopBP1的募集;在临床组织样本分析中,我们发现PHF8与TopBP1在乳腺癌中的高表达会导致患者严重的不良预后;PHF8的缺失使乳腺癌组织更容易对临床靶向药PARP抑制剂敏感。该研究赋予了组蛋白去甲基化酶PHF8在复制叉停滞、崩溃过程中能够通过促进ATR信号的激活来促进复制叉的稳定,不仅使我们对ATR信号通路活化的调控过程有了新的了解,而且为PHF8在癌症的治疗中提供可能的靶点和治疗方向。(本文来源于《天津医科大学》期刊2019-05-01）
黄双占[7]（2019）在《拟南芥组蛋白H3K4去甲基化酶JMJ17在干旱胁迫和脱落酸应答途径中的功能研究》一文中研究指出气候变化正在加剧全球干旱,严重威胁着粮食安全。由于植物是着地固定生长,不能主动逃避环境危害,为了生存植物进化出复杂且精细的调控机制来减少干旱危害。因此解析植物的抗旱分子机制对于培育新的抗旱品种有重要的指导意义。组蛋白的修饰是生物表观遗传调控的一种重要方式,组蛋白的修饰改变了染色质的构型,进而影响基因转录。本研究发现拟南芥中的一个组蛋白H3第4位赖氨酸(H3K4)去甲基化酶,JMJ17,在干旱胁迫和脱落酸(ABA)应答途径中行使重要功能。本研究分析了组蛋白的去甲基化在干旱胁迫和ABA应答中的作用,阐明了H3K4去甲基化酶JMJ17调控干旱胁迫和ABA应答的分子机制。本研究利用分子生物学、生物化学和生物信息分析等方法,系统地分析了组蛋白去甲基化酶JMJ17在干旱胁迫和ABA应答过程中的调控作用。主要的研究结果如下:(1)利用亚细胞定位和时空特异性表达分析,发现JMJ17定位于细胞核,并在拟南芥的根、胚轴、花等部位均有表达。(2)与野生型相比,jmj17突变体表现出抗旱表型和对ABA敏感表型。(3)利用体内、体外酶活实验,我们发现JMJ17有组蛋白去甲基化酶的活性,能够有效地降低H3K4me1/2/3水平。同时发现,JmjC中与亚铁离子结合的保守氨基酸对JMJ17的去甲基化酶活性是必需的。保守氨基酸位点发生突变的回补系材料(JMJ17[H79A/E81A]),其叶片失水率以及干旱后存活率均与jmj17-1突变体相近,说明JMJ17的去甲基化作用对植物干旱胁迫应答是必需的。(4)jmj17-1单突变体与野生型的表型无显着差异,而jmj17-1 jmj14-1 jmj16-1叁突变体表现出更大的莲座叶以及更早的开花表型,说明JMJ17与JMJ14、JMJ16可能在拟南芥生长发育过程中存在着功能冗余。(5)利用ChIP-seq和RNA-seq分析,发现在干旱胁迫后,与野生型相比,jmj17突变体中部分胁迫应答基因的转录水平与H3K4me3水平均显着上升,说明在干旱胁迫下JMJ17能影响H3K4me3水平同时还影响基因的表达。(6)我们构建了jmj17-1 ost1-3双突变体,发现双突变体在干旱胁迫下表型与ost1-3表型一致,结合ChIP-qPCR分析结果,发现在干旱胁迫应答过程中OST1在JMJ17的遗传学下游行使功能。(7)我们构建了jmj17-1 abi5-7双突变体,发现在ABA介导的种子萌发及幼苗生长抑制过程中,双突变体表现出与abi5-7突变体相似的ABA低敏表型,结合ChIP-qPCR的结果表明:在ABA介导的种子萌发及幼苗生长抑制过程中,JMJ17调控ABI5位点的H3K4me3水平进而影响其表达。(8)利用免疫共沉淀、双分子荧光互补等实验,我们证实JMJ17在体内与WRKY40互作;对ABA处理后的材料进行RNA-seq分析,发现与野生型相比,jmj17和wrky40突变体中的差异表达基因有显着的重迭,同时在含有ABA的培养基上,双突变体和各单突变体的种子萌发和幼苗生长表型相近,暗示JMJ17和WRKY40在同一条途径中调控ABA应答。综上所述,本研究结果表明组蛋白去甲基化酶JMJ17,通过调控OST1,ABI5等胁迫应答基因的H3K4me3水平影响这些基因的表达,在干旱胁迫和ABA应答途径中行使负调控作用。(本文来源于《东北师范大学》期刊2019-05-01）
李晓萌[8]（2019）在《组蛋白去甲基化酶JMJD1A和染色质重塑蛋白ATRX在结直肠癌中的共同作用探讨》一文中研究指出结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是仅次于肺癌,肝癌,胃癌之下世界致死率第四高的癌症。其发生发展错综复杂的分子机制仍然没有完全阐明,新的观点发现癌症的特征在于基因突变和表观遗传变化的组合,目前表观遗传调节因子在结直肠癌科学研究中引起了极大关注。含有Jumonji C结构域的1A(Jumonji C domain-containing 1A,JMJD1A)是一种组蛋白去甲基化酶和表观遗传调节因子,它属于组蛋白去甲基化酶中的赖氨酸脱甲基酶3(KDM3)家族,也称为KDM3A。这种酶能减少组蛋白H3上的二甲基化赖氨酸9(H3K9me2)的甲基,使其逐渐转化为单甲基化和非甲基化的形式,以激活靶基因表达,通过控制Wnt/β连环蛋白(Wnt/β-catenin)介导的转录在决定结直肠癌的致癌潜力中起关键作用。本研究在已有研究的基础上,首先应用生物信息学技术分析在人结肠直肠癌组织及细胞中JMJD1A的m RNA和蛋白质表达情况,得到结果JMJD1A水平升高与更具攻击性的结直肠癌表型相关。进而在人结直肠癌细胞HCT116中下调JMJD1A,结果发现仅导致了细胞可忽略的生长缺陷,但肿瘤细胞克隆形成的活性却显着降低了。在此基础上通过RNA全转录组鸟枪测序技术,通过对所得转录组数据的进一步分析,分析JMJD1A的下调在HCT116细胞中导致的多样变化,其中包括抑制MYC和MYCN调节通路及对TP53肿瘤抑制反应的激活等。在此过程中我们发现一个编码染色质重塑的α-地中海贫血/智力迟钝综合征X连锁基因(α-thalassemia/mental retardation syndrome X-linked,ATRX)受到JMJD1A的调控。通过进一步的荧光素酶报告基因实验发现非催化失活突变体JMJD1A能激活ATRX启动子,同时也影响组蛋白H3的赖氨酸9上的二甲基化水平。同时分析发现ATRX在人类结直肠肿瘤中也有着显着的过表达,并其高表达与疾病复发和致死率增加相关。我们进一步在人结直肠癌细胞HCT116中下调ATRX,所得结果与下调JMJD1A相似,且能同时降低肿瘤细胞的生长和克隆形成的活性。整个过程我们通过探讨JMJD1A及ATRX在结直肠癌中潜在的共同作用,旨在从表观遗传学方面探讨结直肠癌发生发展的分子调控机制,为结直肠癌的早期诊断及药物研发提供新的证据和理论依据。1材料与方法1.1数据库分析应用Oncomine(www.oncomine.org)下载并分析组织微阵列数据。人类蛋白质图谱(www.proteinatlas.org,The Human Protein Atlas)作为生存数据的来源,其相应的RNA测序数据源自癌症基因组图谱(www.cancergenome.nih.gov,The Cancer Genome Atlas,TCGA)。应用Cbioportal(www.bioportal.org)分析评估来源于TCGA的ATRX和JMJD1A在结直肠腺癌中共表达的临时RNA测序数据。1.2肿瘤样本收集和细胞培养共收集32例来自俄克拉荷马大学健康医学中心(The University of Oklahoma Health Science Center,OUHSC)组织标本库的结直肠癌患者肿瘤及相应癌旁病理组织,人结直肠癌细胞HCT116,SW480,DLD-1,HT-29及人肾上皮细胞293T均来源于美国组织培养库(American Type Culture Collection,Manassas,VA,USA),均采用DMEM培养液(配制比例:100%DMEM+10%胎牛血清)37℃,5%CO2恒温培养。1.3蛋白表达测定NE-PER?核蛋白-胞浆蛋白抽提试剂盒分离核蛋白与胞浆蛋白,Western Blot法测定蛋白表达水平。组织微阵列(tissue microarray,TMA)技术及免疫组化染色分析蛋白质表达差异。1.4构建靶向基因沉默细胞株sh RNA介导的基因沉默逆转录病毒表达载体p SIREN-Retro Q由原Clontech公司(Takara Bio USA,Inc.CA,USA)构建。对照组sh RNA序列为5'-CAACAAGA TGAAGAGCACCAA-3',JMJD1A sh RNA#1序列为5'-GCAGGTGTCAATAGTGA TA-3',sh RNA#2序列为5'-GTAGACCTAGTT AATTGTA-3',ATRX sh RNA#1序列为5'-GGTGTTATGATCATAGGCTAT-3',sh RNA#3序列为5'-GGATTCAACCTCTTGAGGATA-3'。磷酸钙沉淀法进行细胞转染,病毒在包装、收集、浓缩后感染HCT-116细胞,使用含有嘌呤霉素(Puromycin)2μg/ml的DMEM培养液筛选。1.5细胞生物学行为分析实验于96孔板培养不同浓度的细胞,使用PrestoblueTM试剂对JMJD1A或ATRX沉默稳定表达的人结肠癌HCT-116细胞进行细胞存活率分析(Cell Viability Assay)。于6孔板中培养不同浓度的细胞进行克隆形成实验(Clonogenic Assay)。1.6 RNA测序及转录组分析TRIzol试剂提取JMJD1A沉默稳定表达的人结肠癌HCT-116细胞总RNA,使用Qiagen RNeasy Mini Kit提纯。使用新一代测序(next-generation sequencing,NGS)技术在俄克拉荷马Nathan卓越衰老生物学休克研究中心(Oklahoma Nathan Shock Center of Excellence in the Biology of Aging,Oklahoma City,OK,USA)的靶向DNA甲基化和线粒体异质性实验室(the Targeted DNA Methylation and Mitochondrial Heteroplasmy Core,TDMMHC)进行进行RNA测序(RNA sequencing,RNA-Seq)。所得数据导入excel数据表,并制成维恩图(Venn diagram)。应用Ingenuity?Pathway Analysis软件(IPA?,QIAGEN)进行经典信号通路分析(Canonical Pathway)及上游调节因子分析(Upstream Regulator Analysis)。1.7靶基因鉴定ATRX启动子荧光素酶报告基因重组质粒p GL2-Basic由Promega公司(Promega Corp,Madison,WI,USA)构建,与JMJD1A野生型及突变型稳定表达质粒通过磷酸钙沉淀法共转染至293T及HCT-116细胞,行荧光素酶报告基因实验(Luciferase reporter assay)及染色质免疫沉淀实验(chromatin immunoprecipitation assay,Ch IP),对产物进行PCR扩增及琼脂糖凝胶电泳。1.8数据分析使用SPSS18.0软件统计和分析原始数据,数据图表采用Graph Pad Prism7软件制作。使用事后Dunnett's或Tukey's多重比较检验的单因素或双因素方差分析(ANOVA)评估统计学显着性。应用未配对t检验(Student’s t test)或时序检验(log-rank test),P<0.05为具有统计学意义。2结果2.1 JMJD1A在人结直肠癌细胞系及人结直肠癌组织中的表达情况根据开源数据分析显示,JMJD1A在结直肠癌中显着过表达(P<0.05),且与更具侵袭性的肿瘤表型相关,高JMJD1A m RNA水平与存活率降低显着相关(P=0.0132)。Western Blot检测JMJD1A在人结直肠癌细胞系HCT-116、SW480、DLD-1及HT-29中的均有表达,分离HCT-116及DLD-1细胞核质蛋白,测得JMJD1A在细胞质及细胞核内均可测及,结直肠癌患者肿瘤及癌旁组织的组织微阵列结果与此一致,且在肿瘤中观察到JMJD1A显着过表达。2.2 JMJD1A对人结直肠癌细胞系HCT-116生物学行为的影响细胞增殖试验显示JMJD1A表达的下调对HCT116细胞生长仅具有可忽略的影响(P=NS sh RNA#1与对照组相比,P<0.05 sh RNA#2与对照组相比),但是显着降低了其克隆形成活性。2.3 JMJD1A沉默稳定表达的人结肠癌HCT-116细胞转录组分析HCT-116细胞中由于JMJD1A表达的下降,同时有281个基因上调>1.5倍,192个基因下调>1.5倍。JMJD1A的下调刺激了TP53和TGFβ1调节途径,使MYC和MYCN通路受到抑制,其中受到促进最显着的上游调节因子通路是PPARA。2.4鉴定ATRX为潜在的JMJD1A靶基因转录组分析显示HCT-116中sh RNA#1或sh RNA#2诱导的JMJD1A下调分别导致ATRX m RNA水平降低2.6倍或3.5倍,且在JMJD1A下调的细胞中ATRX蛋白表达水平也降低。开源数据分析进一步显示,JMJD1A和ATRX的m RNA水平在结直肠癌和癌旁组织之间呈正相关(r=0.17,P=0.0087)。为JMJD1A-ATRX轴的设想提供进一步的证据,将ATRX启动子荧光素酶报告基因重组质粒及JMJD1A野生型共转染293T细胞或HCT-116细胞后,与对照组相比荧光素酶活性显着升高(P<0.0001),JMJD1A突变型与对照组相比荧光素酶活性则下降(P<0.01)。此外染色质免疫沉淀显示,野生型JMJD1A过表达的293T细胞中,与对照组相比,出现了可预期的与组蛋白H3K9me2形成交联体的ATRX启动子DNA的减少,但与组蛋白H3K36me2交联的DNA表达量没有变化。突变型过表达的细胞中组蛋白H3的赖氨酸9上的二甲基化水平提高了。2.5 ATRX在人结直肠癌细胞系中的表达情况及其对人结肠癌细胞HCT-116生物学行为的影响开源数据分析显示,ATRX m RNA在结直肠肿瘤中显着过表达(P<0.05)。高ATRX表达水平更多出现在在复发(P=0.01)与死亡(P=0.017)患者中。细胞增殖试验显示ATRX表达的下调使得HCT116细胞生长显着减少(P<0.0001),且显着降低了其克隆形成活性。3结论3.1 JMJD1A在人结直肠癌细胞系及人结直肠癌组织中显着过表达,其表达水平与肿瘤侵袭性和患者死亡率相关,表示其在肿瘤的发展中有一定作用。3.2 JMJD1A表达的下降能降低人结直肠癌细胞的克隆形成活性,表明JMJD1A预计以肿瘤促进的方式影响HCT-116细胞的生理功能。3.3 JMJD1A多效性的影响HCT116结肠直肠癌细胞的基因表达程序,可能是结直肠癌致癌潜能的决定因素。3.4 JMJD1A可以刺激ATRX基因转录,其与ATRX启动子之间有相互作用,并且通过涉及H3K9me2减少的机制对其进行诱导,表明JMJD1A与ATRX对结直肠癌有共同调节作用。3.5 ATRX在结肠直肠癌中过表达,其表达水平与该疾病较差的预后正相关。ATRX的下调导致HCT116细胞生长和克隆形成活性显着降低,因此ATRX对结直肠癌形成有促进作用。(本文来源于《吉林大学》期刊2019-05-01）
张赟恺[9]（2019）在《组蛋白去甲基化酶Kdm5b和RNA结合蛋白Rbm25在免疫炎症中的作用和机制研究》一文中研究指出炎症反应是机体应对外来病原体或内部组织细胞受损等不利因素的应激生命过程,是机体清除有害刺激和启动治愈过程的应对措施。炎症反应根据其作用的特点和方式,分为急性炎症反应和慢性炎症反应。前者在病原体急性感染或机体组织损伤的早期发生,而后者指持续的、相对低水平的炎症反应,由多种细胞参与,表现为组织破坏和修复的同时发生,可由急性炎症反应转化而来。炎症反应是多种疾病如病原体感染和自身免疫性疾病的共同病理过程,其失调影响疾病的进程和转归。巨噬细胞和树突状细胞作为重要的天然免疫细胞,分泌多种细胞因子,能够快速的触发天然免疫应答,介导急性和慢性炎症反应。天然免疫细胞活化不足,机体便不能有效的抵抗外界病原体,而过度或持续激活则会引发过强的炎症反应或慢性炎症迁延,导致一系列免疫病理损伤和自身免疫性疾病,因此巨噬细胞和树突状细胞介导的天然免疫应答和炎症反应必须受到严密的调控,然而关于炎症反应的精细调节机制尤其是转录水平的调节尚有很多未解之处。我们课题组聚焦研究天然免疫细胞及其介导的炎症反应在感染性疾病和炎症性疾病中的作用,以及机体如何精细调控天然免疫细胞的活化和功能。本课题就组蛋白去甲基化酶(Histone demethylase,HDM)Kdm5b(lysine demethylase 5B)和RNA结合蛋白Rbm25(RNA binding motif protein 25)在天然免疫细胞介导的炎症触发和消退中的作用和分子机制展开探索。巨噬细胞和树突状细胞通过其上表达的模式识别受体如Toll样受体(Toll like receptors,TLRs)识别病原体来源的病原相关分子模式(Pathogen-associated molecular patterns,PAMPs),启动天然免疫应答反应,快速触发炎症反应以抵御病原体的入侵。机体如何在有效清除感染的同时避免因过度的炎症反应而造成组织损伤,尚需深入阐明。在第一部分研究中,我们通过对重要的组蛋白H3K4去甲基化酶家族成员进行功能筛选,发现组蛋白去甲基化酶Kdm5b对于TLRs诱导的IL-6、TNF-α和IFN-β等多种细胞因子的产生是必需的。利用Kdm5b的siRNA和Kdm5b基因敲除小鼠(Kdm5b-KO),发现Kdm5b的表达下调或缺失均能降低巨噬细胞和树突状细胞TLR配体刺激产生的多种炎症因子。在内毒素休克模型中,Kdm5b敲除小鼠血清中IL-6、TNF-α、IFN-β、IL-1β、IL-12p70的水平较野生型小鼠显着降低,Kdm5b敲除小鼠肺部的炎症细胞浸润和损伤减轻。Kdm5b缺陷显着抑制小鼠巨噬细胞中TLR诱导的NF-κB通路的活化,而过表达Kdm5b能够剂量依赖性地促进NF-κB报告基因活性。机制研究发现Kdm5b能够抑制天然免疫负向调控分子NLRC5的诱导表达。巨噬细胞活化后,Kdm5b能特异性地结合到NLRC5的启动子区,通过其H3K4去甲基化酶活性,降低启动子区H3K4me3的水平,从而抑制NLRC5的转录和表达,上调NF-κB活化水平,最终促进炎性细胞因子和I型干扰素的产生。该研究揭示了组蛋白去甲基化酶Kdm5b促进天然免疫细胞介导的炎症反应的表观调控作用,丰富了天然免疫应答的内源性表观调节机制,为内毒素休克和感染性疾病的治疗提供了新的潜在靶点。天然免疫细胞上的模式识别受体除了识别PAMPs,也能识别损伤、凋亡或坏死细胞释放的细胞内容物,即损伤相关分子模式(Damage-assoicated molecular patterns,DAMPs),触发内源性炎症。上述内源性刺激介导的天然免疫细胞持续过度活化会引起病理性的内源性炎症,造成机体组织的免疫病理破坏,导致以类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)为代表的多种慢性炎症性疾病。在第二部分的研究中,我们通过分析RA患者以及胶原诱导的关节炎(Collagen-induced arthritis,CIA)小鼠滑膜组织的基因芯片检测结果,鉴定到RNA结合蛋白Rbm25(RNA binding motif protein 25)在RA患者和CIA小鼠中表达显着降低。LPS刺激也诱导巨噬细胞中Rbm25的表达降低。利用siRNA干扰Rbm25表达后,巨噬细胞中IL-1?、IL-6、IL-23、GM-CSF等多种细胞因子的mRNA和蛋白水平的表达显着增加,而这些细胞因子对于RA疾病中Th17细胞的分化和功能,以及成纤维样滑膜细胞(Fibroblast-like synoviocytes,FLS)的增殖和活化至关重要。此外,用Rbm25干扰的巨噬细胞的上清液培养成纤维样滑膜细胞发现可以促进其增殖,在FLS细胞中干扰Rbm25的表达亦能够促进其炎症介质和基质金属蛋白酶(MMP)包括MMP3、MMP9和MMP13的产生。机制研究发现Rbm25并不影响MAPK和NF-?B的活化,亦不影响上述细胞因子mRNA的降解。对Rbm25干扰的巨噬细胞进行全转录组分析,发现多个免疫基因及表观修饰分子的可变剪切发生外显子跳跃(Skipped exon,SE)。生物信息分析发现发生外显子跳跃的基因主要是发挥基因转录及转录调节相关功能。进一步研究表明Rbm25控制重要表观调控分子NCOR1和NCOR2的转录本的可变剪切,预计影响其免疫活化功能从而下调免疫应答的活化,抑制炎症反应。当某些因素导致Rbm25的表达下降,就会引起巨噬细胞的过度活化,炎症消退障碍,参与慢性炎症性疾病的发生发展。而Rbm25抑制巨噬细胞介导的炎症反应的具体分子机制,包括Rbm25所作用的可变剪切的靶mRNA以及该可变剪切体的免疫学功能,还有待于进一步的深入研究。上述两部分的工作揭示了组蛋白去甲基化酶Kdm5b和RNA结合蛋白Rbm25在天然免疫应答和炎症反应中的调控作用,阐述了炎症反应的转录水平的新型调节机制,丰富了感染性疾病和慢性炎症性疾病的发生机理。(本文来源于《中国人民解放军海军军医大学》期刊2019-05-01）
侯高超[10]（2019）在《组蛋白去甲基化酶LSD1在直肠癌干性维持中的调控作用》一文中研究指出目的:1.分析组蛋白去甲基化酶LSD1在直肠癌肿瘤干细胞(CSCs)干性维持中的调控作用。方法:1.首先建立直肠癌细胞CACO2-LSD1敲降稳定细胞系,然后采用Q-PCR检测直肠癌细胞CACO2中LSD1 mRNA的表达情况,并对mRNA进行定量分析;采用经Western Blot检测直肠癌细胞CACO2中LSD1蛋白表达情况,并对蛋白灰度值进行定量分析。2.其次采用克隆成球实验检测LSD1对直肠癌CACO2干细胞特性的影响;采用Aldeflour试剂盒,通过流式细胞仪检测直肠癌CACO2干细胞比例;采用Transwell实验检测LSD1对体外侵袭能力的影响。结果:1.Q-PCR检测直肠癌细胞CACO2中LSD1 mRNA的表达情况,并对mRNA进行定量分析,结果显示:结果显示CACO2-1(LSD1敲降组)的LSD1mRNA表达显着受到抑制,差异具有统计学意义;经Western Blot检测LSD1蛋白,并对蛋白灰度值进行定量分析,结果显示CACO2-1(LSD1敲降组)的LSD1蛋白表达显着受到抑制,差异具有统计学意义。2.通过克隆成球实验检测LSD1对直肠癌CACO2干细胞特性的影响,发现CACO2-1(LSD1敲降组)与CACO2-2(LSD1抑制剂-RN1组)克隆成球能力显着低于荧光对照组,差异具有统计学意义;使用Aldeflour试剂盒,通过流式细胞仪检测干细胞比例,发现CACO2-1(LSD1敲降组)与CACO2-2(LSD1抑制剂-RN1组)干细胞比例显着低于荧光对照组,差异具有统计学意义;通过Transwell检测LSD1对体外侵袭能力的影响,发现CACO2-1(LSD1敲降组)与CACO2-2(LSD1抑制剂-RN1组)体外侵袭能力显着低于荧光对照组,差异具有统计学意义。结论:LSD1在直肠癌CSCs表型,干性维持及自我更新调控中发挥重要作用,及与经典的直肠癌肿瘤干细胞标志物ALDH1表达密切相关,抑制LSD1可能是直肠癌靶向治疗的潜在分子靶点之一,我们对直肠癌CSCs表观遗传调控机制的研究将有利于寻找新的药物靶点,为进一步设计和合成新型LSD1家族组蛋白去甲基化酶抑制剂的研发提供了有意义的实验参考,为寻求新的直肠癌治疗策略提供依据。(本文来源于《河南科技大学》期刊2019-05-01）
组蛋白去甲基化酶论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
目的砷可引起组蛋白修饰模式改变,进而调控基因的转录表达,参与砷毒作用过程。组蛋白甲基化是一个可逆的修饰过程,其动态平衡受到组蛋白甲基转移酶和组蛋白去甲基化酶的调控。本研究通过研究亚砷酸钠对人正常肝细胞(L-02细胞)组蛋白H3K9me2及组蛋白去甲基化酶JHDM2B的影响,为完善砷中毒的表观遗传调控机制提供新思路。方法常规培养L-02细胞,以0、5、10、20μmol·L~(-1)的亚砷酸钠染毒细胞24 h,采用MTT法检测细胞存活率;荧光定量PCR(qRT-PCR)法检测细胞中的JHDM2B mRNA转录水平;免疫印迹法(Western-blot)法检测JHDM2B蛋白表达和H3K9me2的修饰水平;利用pcDNA3.1-JHDM2B质粒瞬时转染L-02细胞,过表达JHDM2B后再用20μmol·L~(-1)亚砷酸钠染毒细胞24 h,分析比较pcDNA3.1-JHDM2B质粒转染对染砷L-02细胞JHDM2B mRNA、蛋白表达以及H3K9me2修饰水平的影响。结果随着染砷浓度增加,细胞存活率逐渐降低,差异有统计学意义(P<0.05);与空白对照组比较,10、20μmol·L~(-1)剂量组JHDM2B mRNA转录水平、蛋白表达水平以及H3K9me2修饰水平均降低,差异均有统计学意义(P<0.05);L-02细胞过表达JHDM2B后,与空白对照组比较,JHDM2B mRNA转录水平明显增加(P<0.05),蛋白表达水平明显降低(P<0.05),H3K9me2总体修饰水平无明显变化;与染砷组(20μmol·L~(-1)NaAsO2)比较,JHDM2B过表达联合染砷组JHDM2B mRNA转录水平明显增加(P<0.05),蛋白水平无明显变化,H3K9me2总体修饰水平显着增加(P<0.05)。结论亚砷酸钠可导致L-02细胞JHDM2B的表达水平下降,而组蛋白H3K9me2修饰水平亦降低;pcDNA3.1-JHDM2B质粒转染L-02细胞后未见JHDM2B蛋白的高表达,亦未见H3K9me2修饰水平的明显改变,提示在L-02细胞中JHDM2B可能不参与亚砷酸钠致组蛋白H3K9me2的去甲基化修饰作用。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
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