导读:本文包含了黄嘌呤氧化酶抑制剂论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:黄嘌呤氧化酶,高尿酸血症,抑制剂,高通量筛选
黄嘌呤氧化酶抑制剂论文文献综述
闫祯昕,尹非,李雪晨,姜楠,田金英[1]（2019）在《黄嘌呤氧化酶抑制剂筛选体系的建立》一文中研究指出目的建立黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase, XOD)抑制剂筛选体系。方法应用理化法,测定体外XOD活性、血尿酸、血清XOD活性、组织XOD活性及肝肾功能有关血液指标;病理分析肝脏肾脏的损伤情况。结果选择牛奶来源XOD 3 U·L~(-1),黄嘌呤(Xanthine, XA) 50μmol·L~(-1),37℃,pH 7.4, 20 min为XOD抑制剂体外高通量筛选的最适条件。单次灌胃次黄嘌呤联合皮下注射氧嗪酸钾诱导ICR小鼠,血尿酸水平一过性升高;以血尿酸变化曲线和血尿酸-时间曲线下面积评价急性高尿酸血症小鼠模型。ICR小鼠连续皮下注射氧嗪酸钾血尿酸平稳升高,成模率约70%;以血尿酸水平评价慢性高尿酸血症小鼠模型。上述2种模型动物的血清和组织XOD活性均未见明显变化,肝脏肾脏均未见明显损伤。结论 XOD抑制剂体外筛选方法与急性高尿酸血症小鼠模型、慢性高尿酸血症小鼠模型等体内实验方法相互验证,形成基于分子靶点XOD的抗高尿酸血症药物研发的实验体系。(本文来源于《中国药理学通报》期刊2019年10期）
周丽屏[2]（2019）在《黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的代谢机制及毒性预测研究》一文中研究指出黄嘌呤氧化还原酶抑制剂能有效抑制尿酸生成,对于治疗高尿酸血症具有显着的效果。黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的药物代谢研究不仅能够解释其在体内的转化,也能够被用来预测药物的毒性。本论文对黄嘌呤氧化还原酶抑制剂进行了药效学和代谢组学研究,并通过ProTox-II数据平台对药物及其代谢产物进行了毒性预测,从药物代谢角度对药效及安全性进行评价,对药物设计和药物改造具有指导意义。本论文研究取得了如下成果:(1)LS087药效学评价。以SPF级小鼠通过注射次黄嘌呤和氧嗪酸钾建立高尿酸血症模型,通过正常对照组、模型对照组、非布索坦给药组和LS087给药组的血清尿素氮、肌酐、尿酸水平以及肾脏、肝脏H&E、PAS、Masson染色病理结果数据对LS087进行药效学评价。结果表明非布索坦给药组(P<0.001)和LS087给药组(P<0.001)血清尿酸值较模型组显着下降,非布索坦及LS087可以降低高尿酸血症小鼠血清中尿酸水平,且效果相当。非布索坦给药组(P<0.05)和LS087给药组(P<0.01)血清尿素氮浓度水平较模型组显着下降,非布索坦及LS087均可降低高尿酸血症小鼠血清中尿素氮水平,LS087效果稍差。模型组血肌酐较正常对照组显着升高(P<0.001),非布索坦及LS087给药组与模型组相比均无显着差异。从肾脏组织病理和生化指标考察,非布索坦及LS087均具有降尿酸效果,且在一定程度上可以改善高尿酸血症小鼠的肾小管功能。(2)非布索坦和LS087代谢产物鉴定。以10 mg/kg单次给药方式分别给予大鼠口服非布索坦和LS087建立代谢产物鉴定模型,建立了一种快速、灵敏的分离测定大鼠血清和尿液中药物及其代谢产物的UHPLC-Q-TOF/MS方法。同时建立了基于UHPLC-Q-TOF/MS方法下的药物及其代谢产物结构鉴定标准数据处理流程。利用Biotransformation Mass Defects软件对非布索坦的代谢物进行预测,并将所有可能的代谢产物分子式及精确分子量信息转化为个人化合物数据库(Personal Compound Database,PCD),采集所得的MS1数据可以快速匹配自建PCD中可能的代谢产物。利用分子结构相关软件(Molecular Structure Correlator,MSC)计算了MS/MS断裂的可能性。通过标准数据处理流程,鉴定出非布索坦给药组大鼠血清中有4个I相和2个II相代谢产物,尿液中有7个I相和3个II相代谢产物。其中代谢物(M2,M5,M6,M7)目前尚未见报道。鉴定出LS087给药组大鼠血清中有4个I相和4个II相代谢产物,尿液中有5个I相和5个II相代谢产物。LS087所有代谢物均尚未见报道。(3)非布索坦和LS087代谢产物毒性预测。通过ProTox-II网络数据平台对非布索坦、LS087及其代谢产物毒性进行了预测,发现非布索坦及其所有代谢产物均预测具有肝毒性,其结果提示应对非布索坦及其代谢产物进行更深入的毒理学考察,对改造非布索坦化学结构及合成新型黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的设计具有一定的指导意义。与非布索坦相比较,LS087及LS-M2,LS-M3,LS-M5,LS-M6,LS-M7,LS-M8预测不存在潜在肝毒性。虽然LS-M1、LS-M4、LS-M9和LS-M10预测仍具有潜在的肝毒性,但由于这四种代谢产物含量非常低,其总量不足1%,我们认为LS087对肝损害患者较非布索坦具有更低的风险。LS-M1和LS-M8预测具有潜在的致癌性,未来仍需开展进一步的深入研究,以确认LS087的药物安全性。但由于LS-M1和LS-M8总量不足0.1%,因此与非布索坦相比,我们认为LS087可能是一种更安全、更有效的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。(4)非布索坦代谢机制研究。通过高尿酸血症小鼠模型,以代谢组学的方法对非布索坦的代谢机理进行研究。通过主成分及层次聚类分析,正常对照组、模型组和给药组组内聚类好,说明模型稳定性好,组间可以完全分离,表明叁组小鼠的血清代谢物谱发生了显着变化。通过数据库匹配,鉴定了16种与高尿酸血症相关的潜在生物标志物。代谢通路分析表明外源性次黄嘌呤进入小鼠体内后,嘌呤代谢被过度激活,使次黄嘌呤迅速往黄嘌呤转化,但受到非布索坦干预后,抑制了XOR的活性,使次黄嘌呤往黄嘌呤转化减弱,因此,模型对照组的次黄嘌呤显着低于非布索坦给药组,这一过程体现了非布索坦在次黄嘌呤往黄嘌呤转化阶段对XOR的显着抑制作用。研究结果为非布索坦机理的阐明及黄嘌呤氧化还原酶抑制剂药物研发提供了依据。(本文来源于《华南理工大学》期刊2019-06-05）
杨亚娟[3]（2019）在《黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇改善氧化应激介导的糖尿病动物心房重构》一文中研究指出目的心房颤动(房颤,AF)的发病机制十分复杂,包括炎症,氧化应激及钙稳态异常等。黄嘌呤氧化酶(XO)是嘌呤代谢过程的关键酶,其过度激活可使体内氧化应激水平升高。在本研究中,我们探讨了氧化应激和钙调控异常与心房电重构及结构重构的关系,以及黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇对以上病理过程的干预作用。方法本研究的动物实验部分应用了两种糖尿病动物模型:糖尿病兔模型和糖尿病大鼠模型。将90只成年大耳白兔随机分为3组:对照组(C,n=30),糖尿病组(DM,n=30)及别嘌呤醇干预组(ALLO,n=30),以四氧嘧啶溶液经兔耳缘静脉注射建立糖尿病兔模型。将成年雄性SD大鼠随机分为3组:对照组(n=30),糖尿病组(n=30)及别嘌呤醇干预组(n=30),以链脲佐菌素经大鼠尾静脉注射建立糖尿病大鼠模型。别嘌呤醇干预组在糖尿病模型建立成功后开始给药,药物干预时间为8/6周。在糖尿病兔/大鼠模型建立成功8/6周后,对各组动物进行在体心脏超声检查及血流动力学检测,取血清及组织标本,测定血清氧化应激指标,包括黄嘌呤氧化酶、一氧化氮、超氧化物歧化酶及丙二醛等。通过离体心脏灌流进行电生理研究,测定各组动物心房间传导时间,房室传导周期,心房有效不应期及房颤诱发率。通过马松染色观察心房间质纤维化水平,通过HE染色观察心房肌细胞排列情况。通过免疫组化观察心房组织XO表达情况,通过western blot法检测氧化应激(XO,Mn-SOD),心肌纤维化及其上游相关蛋白(TGF-β,p-38,P-p38,JNK,P-JNK,ERK,P-ERK)、钙通道调控蛋白(Cav_(1.2),RyR_2,SERCA_(2a),NCX,FKBP12.6,PLB,P-PLB)及线粒体代谢相关蛋白(TFAM,NRF-1,Drp-1,mfn1)表达情况。利用膜片钳技术测定左心房心肌细胞L型钙电流并利用共聚焦显微镜测定细胞内钙瞬变。为进一步研究钙信号通路上游的调控机制,通过免疫组化,western blot及PCR观察心房组织CaMKII及p-CaMKII蛋白及mRNA表达情况。培养小鼠心房肌细胞系HL-1细胞,将细胞随机分为4组:对照组,血管紧张素II(AngII)刺激组,别嘌呤醇预处理(10μM)+AngII刺激组,别嘌呤醇预处理(100μM)+AngII刺激组。通过检测HL-1细胞中ROS生成及MnSOD等蛋白表达测定各组HL-1细胞氧化应激水平,测定各组细胞CaMKII及p-CaMKII蛋白表达水平。结果超声检查及病理学研究发现,与对照组相比,糖尿病组动物左心室肥厚及心房间质纤维化程度增加,发生明显心脏结构重构。在电生理研究中,糖尿病组动物心房间传导时间及房室传导周期延长,房颤诱发率明显升高,发生明显心脏电重构。糖尿病组兔血清氧化应激指标,包括黄嘌呤氧化酶(XO)、一氧化氮(NO)及丙二醛(MDA)水平明显升高。另外,通过western blot检测蛋白表达发现,氧化应激、纤维化相关蛋白,包括XO,Mn-SOD,NF-κB,TGF-β,P-p38,P-JNK,ERK,P-ERK及线粒体合成代谢相关蛋白,包括TFAM,NRF-1,Drp-1,mfn1在糖尿病心房组织中表达水平均明显升高,应用别嘌呤醇干预可抑制心房结构重构及电重构,降低氧化应激、纤维化蛋白及线粒体合成相关蛋白表达。此外,糖尿病动物心房组织中钙通道蛋白如Cav_(1.2),NCX表达增加,L型钙电流密度及细胞内钙瞬变幅度均增大,提示糖尿病动物心房细胞内钙离子调控异常,应用别嘌呤醇干预后可改善钙离子通道重构。免疫组化及western blot显示糖尿病组动物心房组织CaMKII及p-CaMKII表达增加,应用别嘌呤醇干预后可降低其表达水平。另外,应用AngII刺激HL-1细胞后ROS生成及MnSOD表达水平有所上调,且CaMKII及p-CaMKII蛋白表达有一定程度升高,给别嘌呤醇干预后可在一定程度降低其水平。结论别嘌呤醇作为一种抗氧化剂,可通过抑制黄嘌呤氧化酶活性,减少体内活性氧的生成,抑制CaMKII活性,从而改善糖尿病兔心房结构重构及电重构,抑制细胞内钙离子调控异常,并改善线粒体代谢异常。因此,别嘌呤醇有可能成为糖尿病相关房颤的一种上游治疗方法。关于别嘌呤醇对房颤的治疗作用尚需进一步研究。(本文来源于《天津医科大学》期刊2019-05-01）
彭婷[4]（2019）在《应用黄嘌呤氧化酶抑制剂对内皮功能、氧化应激及炎症指标的影响》一文中研究指出背景:高尿酸血症与心血管疾病及慢性肾脏病的风险增加有关,但相关机制尚不清楚,可能与尿酸生成过程导致的血管内皮功能障碍、氧化应激、微炎症状态相关。本荟萃分析旨在探讨应用黄嘌呤氧化酶抑制剂能否改善血管内皮功能、氧化应激及炎症状态。方法:检索PubMed,EMBASE和Cochrane Library数据库至2018年9月25日的相关文献。按照事前制定的纳入、排除标准对上诉文献进行筛选,提取有效数据后,使用RevMan5.3软件及Stata12.0软件进行荟萃分析。结果:通过检索数据库及人工检索的方式共纳入5703篇文献,经过评价、筛选后,18篇文献被纳入本次研究。统计结果显示,应用黄嘌呤氧化酶抑制剂对肱动脉血流介导性舒张功能的结果为(10篇,549人,SMD=0.90%,95%CI:0.33%~1.46%,P=0.002,I~2=89%),有统计学意义;应用黄嘌呤氧化酶抑制剂对丙二醛及超敏C反应蛋白的结果分别为(5篇,225人,SMD=-0.15umol/L,95%CI:-0.52umol/L~0.22umol/L,P=0.44,I2=41%);(9篇,728人,SMD=-0.15mg/l,95%CI:-0.32mg/l~0.03mg/l,P=0.11,I~2=29%),均无统计学意义。结论:应用黄嘌呤氧化酶抑制剂可改善血管内皮功能,但对于改善氧化应激水平及炎症状态可能无显着效果。(本文来源于《重庆医科大学》期刊2019-05-01）
李晓雷[5]（2019）在《苯基氮杂环类黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的设计、合成及活性评价》一文中研究指出高尿酸血症(hyperuricemia)的形成是由于体内血尿酸(sUA)水平过高而产生单钠尿酸盐晶体(MSU)沉积于组织或关节,而sUA水平过高一般是由于体内嘌呤代谢紊乱引起。在人体的嘌呤代谢过程中,黄嘌呤氧化还原酶(xanthine oxidoreductase,XOR)作为嘌呤代谢的关键酶催化次黄嘌呤和黄嘌呤产生尿酸,因此,抑制黄嘌呤氧化还原酶可以有效地降低血尿酸水平,从而达到预防和治疗高尿酸血症的目的。目前,临床上可用的XOR抑制剂主要有两类:嘌呤类和非嘌呤类的XOR抑制剂。嘌呤类XOR抑制剂有别嘌醇及其代谢产物奥西嘌醇,但是这类抑制剂在患者使用过程中产生了许多不良反应,诸如肠胃不适、过敏反应、肾衰竭及超敏反应等。非嘌呤类XOR抑制剂以非布索坦及托匹司他为代表,这类抑制剂降尿酸活性优于别嘌醇,且无别嘌醇类的严重不良反应,但仍存在降尿酸效果不够理想,部分患者用药响应性差的问题,因此,XOR抑制剂还需要进一步优化与改善。本论文基于我们前期的研究结果,继续以非布索坦为先导化合物,开展me-too优化研究:1)设计并合成获得A、B、C和D四类共24个新的化合物(scifinder检索),并对所得化合物分别进行了~1H NMR、~(13)C NMR及其HRMS的结构确认;2)完成了24个化合物的体外XOR抑制活性测试,发现大多数化合物都处于纳摩尔级别。特别是化合物C_5和D_1都表现出了与非布索坦(IC_(50)=7.0 nM)相当的活性(P>0.05),其IC_(50)值分别为8.0 nM和7.2 nM。结合Docking及QSAR进行了构效关系分析与讨论,发现化合物C_5和D_1与XOR的作用模式和已报道的非布索坦与XOR的作用模式并不完全相同;3)完成了化合物C_5和D_1在急性高尿酸血症模型小鼠以及长期高尿酸血症模型小鼠的体内降尿酸活性评价,确定了化合物C_5和D_1的降尿酸能力。此外,在长期高尿酸血症小鼠模型中,相比于非布索坦,化合物C_5和D_1还表现出了一定的降尿素氮的优势(P<0.05),提示这两个化合物可能在改善肾损伤方面具备一定的额外收益,还需未来进一步系统研究与验证。(本文来源于《华南理工大学》期刊2019-04-20）
张晨辉,谢雄雄,曾金祥,谢晶,李敏[6]（2018）在《药用植物中黄嘌呤氧化酶抑制剂的研究进展》一文中研究指出黄嘌呤氧化酶是一种重要的嘌呤代谢酶,可催化次黄嘌呤转化为黄嘌呤,并进一步催化后者氧化产生尿酸。体内尿酸浓度过高时将导致高尿酸血症,进而诱发痛风,而黄嘌呤氧化酶抑制剂可降低体内该酶的活性,减少尿酸生成。本文将综述药用植物中黄嘌呤氧化酶抑制剂的研究进展,可为后续相关研究提供重要参考依据。(本文来源于《中成药》期刊2018年10期）
金伟丽[7]（2018）在《菝葜中黄嘌呤氧化酶抑制剂的筛选、结构鉴定及其抑制机理初探》一文中研究指出痛风已经成为世界上第二大代谢疾病,痛风的形成与体内的黄嘌呤氧化酶水平呈正相关,因此,黄嘌呤氧化酶抑制剂成为预防与治疗痛风的重要靶点。本试验旨在探究菝葜对黄嘌呤氧化酶的抑制效果及抑制机理。菝葜根茎用90%乙醇粗提后,依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇进行萃取,筛选出对黄嘌呤氧化酶抑制活性最高的萃取组分进行质谱鉴定,筛选出粗提物中的单体物质进行黄嘌呤氧化酶抑制活性和机理的测定。得到以下试验结果:(1)菝葜乙酸乙酯层对黄嘌呤氧化酶抑制效果最好,其抑制类型为竞争性抑制。(2)HPLC以及HPLC-MS分析结果显示,菝葜乙酸乙酯层中存在槲皮素-3-O-鼠李糖苷和绿原酸这两种物质。(3)槲皮素-3-O-鼠李糖苷对黄嘌呤氧化酶的IC_(50)值是99.216μg/mL,其抑制方式为竞争性抑制。(4)绿原酸对黄嘌呤氧化酶的IC_(50)值为99.473μg/mL,其抑制类型为非竞争型抑制。(5)槲皮素-3-O-鼠李糖苷以静态猝灭的方式猝灭黄嘌呤氧化酶分子中色氨酸残基的荧光,在与黄嘌呤氧化酶结合过程中,结合位点数为1,热力学参数ΔG、ΔH、ΔS小于零,该反应是自发进行的熵减放热反应,结合反应促使黄嘌呤氧化酶分子中的酪氨酸残基的最大发射带从284.6nm蓝移至282.4nm,酪氨酸残基周围的极性降低,疏水性增强。色氨酸残基的最大发射带从282.6nm红移至283.4nm,色氨酸周围所处的环境极性增加,疏水性降低。槲皮素-3-O-鼠李糖苷导致黄嘌呤氧化酶分子中多肽链羰基结构的重新排列,α-螺旋结构含量增加,β-折迭和无规则卷曲结构含量减少。(6)绿原酸以静态猝灭的方式猝灭黄嘌呤氧化酶分子的荧光强度。绿原酸与黄嘌呤氧化酶的结合位点数为1,结合反应导致黄嘌呤氧化酶分子中的的α-螺旋轻微增加,β-转角和无规则卷曲略微减少,酪氨酸残基周围的极性降低,疏水性增强。综上,菝葜乙酸乙酯萃取层对黄嘌呤氧化酶具有良好的抑制活性,有望成为天然黄嘌呤氧化酶抑制剂的可供原料之一。(本文来源于《江西农业大学》期刊2018-06-01）
陈丽娜,王强,刘春明[8]（2017）在《中药姜黄中黄嘌呤氧化酶抑制剂的超滤质谱筛选研究》一文中研究指出黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase,XOD)是尿酸代谢过程中一种非常重要的酶,它能催化次黄嘌呤氧化为黄嘌呤,再进一步催化黄嘌呤氧化为尿酸。当体内尿酸浓度过高时就会导致高尿酸血症,进而引起痛风发作。此外,XOD以分子氧为电子受体,通过级联反应能够生成大量活性氧,包括·O_2~-、·OH、H_2O_2、O_2等,这些活性氧与细胞损伤、炎症、癌变和衰老等密切相关[1]。因此,抑制XOD的活性,能够在一定程度上抑制上述疾病的发生和加重。在临床上,使用最多的黄嘌呤氧化酶抑制剂是别嘌呤醇,但此类药物副作用较大,因此寻找新的黄嘌呤氧化酶抑制剂药物非常重要。姜黄为姜科植物姜黄Curcuma longa L.的干燥根茎,具有抗氧化、抗肿瘤、抗艾滋病、抗老年痴呆、降血脂、消炎等多种药理作用[2]。姜黄的主要成分为姜黄素类化合物,其母体是庚烷,1,7位被芳基所取代(见图1)。姜黄素类化合物具有较好的抗氧化、抗肿瘤、抗艾滋病毒等生物活性,此外,对动脉粥样硬化、肝纤维化和急性肺损伤等疾病也有良好的药效。离心超滤质谱是利用亲和原理,将具有潜在活性的小分子化合物混合物与具有生物活性的受体混合,通过离心超滤的方法,直接从混合小分子化合物中筛选出活性单体,并进一步通过LC-MS~n对活性成分进行分离和鉴定。本实验采用离心超滤和液相色谱-质谱联用的方法,从传统中药姜黄提取物中筛选黄嘌呤氧化酶抑制剂。研究结果表明,中药姜黄中3种主要化学成分具有潜在黄嘌呤氧化酶抑制活性。采用液相色谱-串联质谱联用技术对其结构进行了鉴定,黄嘌呤氧化酶抑制活性较强的3种化合物分别是双去甲氧基姜黄素、去甲氧基姜黄素和姜黄素。本文结果为开发黄嘌呤氧化酶抑制剂提供了实验依据。(本文来源于《第叁届全国质谱分析学术报告会摘要集-分会场4：质谱在医药研究中的应用》期刊2017-12-09）
吴芳萍[9]（2017）在《黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的设计、合成与降尿酸活性评价》一文中研究指出痛风发生与发展过程中的关键酶-黄嘌呤氧化还原酶,是开发抗痛风类药物的重要靶标,抑制黄嘌呤氧化还原酶活性,能够有效降低血尿酸水平,预防和治疗痛风及高尿酸血症。目前,批准上市的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂主要有两类:1、嘌呤类的别嘌呤醇和奥西嘌呤,该类药物不良反应多且严重,如肝毒性、急性肾衰竭、再生障碍贫血以及威胁生命的超敏反应综合征等;2、非嘌呤类的非布索坦,其疗效、安全性,药代动力学性质等均优于嘌呤类,其于2009年FDA批准上市,销售额年增长率近20%,2015年的全球销售额达到2.96亿美元,提示新型非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶抑制剂具有巨大的市场需求。本论文针对上述需求,以非布索坦为先导化合物,结合现有专利保护、已知同类药物的构效关系,设计并成功获得3类新型黄嘌呤氧化还原酶抑制剂25个,其中包括23个新化合物(scifinder检索),所有新化合物的结构均经~1H NMR、~(13)C NMR、HR-MS、IR确证;对这25个化合物进行体外抑酶活性测试发现13个化合物的IC_(50)达到纳摩尔级,其中,化合物B_3、B_4和B_6的IC_(50)分别为5.7、5.7和4.2 nM,相当于或优于非布索坦(IC_(50)=5.4 nM);基于体外抑酶活性,进行了构效关系讨论和虚拟对接研究,发现已报道的非布索坦的构效关系并不完全适用于本论文的3类化合物,且这3类化合物与XOR的作用模式也与非布索坦的不完全相同;最后,采用两种高尿酸血症模型小鼠对化合物B_3和B_6进行了体内降尿酸活性测试。在急性高尿酸血症模型中,B_3在急性造模1 h后可显着降低血尿酸水平,其活性与非布索坦相当;在为期一周的长期高尿酸血症模型中,B_3能显着降低血尿酸水平,其活性同样与非布索坦相当。(本文来源于《华南理工大学》期刊2017-09-01）
刘晓然,李泰明[10]（2017）在《黄嘌呤氧化酶抑制剂在高尿酸血症治疗中的研究进展》一文中研究指出高尿酸血症通常是由嘌呤代谢紊乱导致的一种代谢性疾病,流行病学研究表明,机体高尿酸水平不仅与痛风的发生有关,也与体内多种代谢紊乱疾病等存在关联。黄嘌呤氧化酶(XOD)是有效治疗高尿酸血症的一个重要靶点,抑制黄嘌呤氧化酶的活性可以显着阻止黄嘌呤向尿酸转化,从而降低体内尿酸的水平,达到治疗高尿酸血症的目的。本文就近几年黄嘌呤氧化酶抑制剂的研究进展,对具有良好XOD抑制活性的物质进行综述。(本文来源于《轻工科技》期刊2017年09期）
黄嘌呤氧化酶抑制剂论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
黄嘌呤氧化还原酶抑制剂能有效抑制尿酸生成,对于治疗高尿酸血症具有显着的效果。黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的药物代谢研究不仅能够解释其在体内的转化,也能够被用来预测药物的毒性。本论文对黄嘌呤氧化还原酶抑制剂进行了药效学和代谢组学研究,并通过ProTox-II数据平台对药物及其代谢产物进行了毒性预测,从药物代谢角度对药效及安全性进行评价,对药物设计和药物改造具有指导意义。本论文研究取得了如下成果:(1)LS087药效学评价。以SPF级小鼠通过注射次黄嘌呤和氧嗪酸钾建立高尿酸血症模型,通过正常对照组、模型对照组、非布索坦给药组和LS087给药组的血清尿素氮、肌酐、尿酸水平以及肾脏、肝脏H&E、PAS、Masson染色病理结果数据对LS087进行药效学评价。结果表明非布索坦给药组(P<0.001)和LS087给药组(P<0.001)血清尿酸值较模型组显着下降,非布索坦及LS087可以降低高尿酸血症小鼠血清中尿酸水平,且效果相当。非布索坦给药组(P<0.05)和LS087给药组(P<0.01)血清尿素氮浓度水平较模型组显着下降,非布索坦及LS087均可降低高尿酸血症小鼠血清中尿素氮水平,LS087效果稍差。模型组血肌酐较正常对照组显着升高(P<0.001),非布索坦及LS087给药组与模型组相比均无显着差异。从肾脏组织病理和生化指标考察,非布索坦及LS087均具有降尿酸效果,且在一定程度上可以改善高尿酸血症小鼠的肾小管功能。(2)非布索坦和LS087代谢产物鉴定。以10 mg/kg单次给药方式分别给予大鼠口服非布索坦和LS087建立代谢产物鉴定模型,建立了一种快速、灵敏的分离测定大鼠血清和尿液中药物及其代谢产物的UHPLC-Q-TOF/MS方法。同时建立了基于UHPLC-Q-TOF/MS方法下的药物及其代谢产物结构鉴定标准数据处理流程。利用Biotransformation Mass Defects软件对非布索坦的代谢物进行预测,并将所有可能的代谢产物分子式及精确分子量信息转化为个人化合物数据库(Personal Compound Database,PCD),采集所得的MS1数据可以快速匹配自建PCD中可能的代谢产物。利用分子结构相关软件(Molecular Structure Correlator,MSC)计算了MS/MS断裂的可能性。通过标准数据处理流程,鉴定出非布索坦给药组大鼠血清中有4个I相和2个II相代谢产物,尿液中有7个I相和3个II相代谢产物。其中代谢物(M2,M5,M6,M7)目前尚未见报道。鉴定出LS087给药组大鼠血清中有4个I相和4个II相代谢产物,尿液中有5个I相和5个II相代谢产物。LS087所有代谢物均尚未见报道。(3)非布索坦和LS087代谢产物毒性预测。通过ProTox-II网络数据平台对非布索坦、LS087及其代谢产物毒性进行了预测,发现非布索坦及其所有代谢产物均预测具有肝毒性,其结果提示应对非布索坦及其代谢产物进行更深入的毒理学考察,对改造非布索坦化学结构及合成新型黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的设计具有一定的指导意义。与非布索坦相比较,LS087及LS-M2,LS-M3,LS-M5,LS-M6,LS-M7,LS-M8预测不存在潜在肝毒性。虽然LS-M1、LS-M4、LS-M9和LS-M10预测仍具有潜在的肝毒性,但由于这四种代谢产物含量非常低,其总量不足1%,我们认为LS087对肝损害患者较非布索坦具有更低的风险。LS-M1和LS-M8预测具有潜在的致癌性,未来仍需开展进一步的深入研究,以确认LS087的药物安全性。但由于LS-M1和LS-M8总量不足0.1%,因此与非布索坦相比,我们认为LS087可能是一种更安全、更有效的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。(4)非布索坦代谢机制研究。通过高尿酸血症小鼠模型,以代谢组学的方法对非布索坦的代谢机理进行研究。通过主成分及层次聚类分析,正常对照组、模型组和给药组组内聚类好,说明模型稳定性好,组间可以完全分离,表明叁组小鼠的血清代谢物谱发生了显着变化。通过数据库匹配,鉴定了16种与高尿酸血症相关的潜在生物标志物。代谢通路分析表明外源性次黄嘌呤进入小鼠体内后,嘌呤代谢被过度激活,使次黄嘌呤迅速往黄嘌呤转化,但受到非布索坦干预后,抑制了XOR的活性,使次黄嘌呤往黄嘌呤转化减弱,因此,模型对照组的次黄嘌呤显着低于非布索坦给药组,这一过程体现了非布索坦在次黄嘌呤往黄嘌呤转化阶段对XOR的显着抑制作用。研究结果为非布索坦机理的阐明及黄嘌呤氧化还原酶抑制剂药物研发提供了依据。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
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