导读:本文包含了取代吲唑论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:吲唑,慢性骨髓性白血病,胃肠间质瘤,ABL激酶
取代吲唑论文文献综述
刘学松[1]（2019）在《3,6二取代吲唑衍生物作为Ⅱ型激酶抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性研究》一文中研究指出吲唑环由于其特殊的化学结构和生物学特性,而被广泛应用于药物开发中。阿西替尼是已获批上市用于治疗肾细胞癌的含有吲唑环结构的Ⅰ型多靶点激酶抑制剂,除了对VEGFR、c-KIT、PDGFR等已知靶点有抑制活性外,研究表明它对BCR-ABLT315I和c-KIT T670I突变激酶也具有一定抑制活性。基于此,本论文主要围绕克服目前临床上慢性骨髓性白血病(CML)和胃肠间质瘤(GISTs)的治疗药物出现的耐药突变的关键性问题,从阿西替尼的结构出发,利用吲唑环为母核针对两种不同激酶耐药突变设计合成了两个系列的新型Ⅱ型激酶抑制剂,并对它们进行了抗肿瘤活性的相关研究。第一部分:针对BCR-ABL T315I突变的Ⅱ型激酶抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性研究目前临床上对伊马替尼用药以后产生的ABL T315I耐药突变的药物仍有很大的需求。通过基于结构的药物设计方法和分子结合模式改变策略,我们从Ⅰ型抑制剂阿西替尼开始,获得了一个新的以吲唑环为母核的Ⅱ型ABL抑制剂CHMFL-ABL-121,其大大提高了对ABL wt和广泛的突变体包括imatinib-gatekeeper突变T315I的抑制活性,对于非活化ABL wt和T315I激酶蛋白分别表现出2 nM和0.2 nM的IC50值,并在低浓度下抑制CML细胞株的增殖,它能够剂量依赖性的抑制BCR-ABL介导的信号通路,将细胞周期阻滞在G0/G1期,并诱导细胞凋亡。在体内研究中,当CHMFL-ABL-121剂量为50 mg//kg/d时,对TEL-ABL T3 15I-BaF3细胞接种的小鼠模型的抑瘤率(TGI)为52%,并且没有观测到明显的毒性。CHMFL-ABL-121在蛋白层次和细胞层次上对ABLT315I耐药突变高度敏感,其良好的体内抗肿瘤效果使其成为抗CML治疗的潜在候选药物,特别是对那些携带多种伊马替尼耐药突变体的患者。第二部分:针对胃肠间质瘤靶点c-KIT耐药性突变T670I的Ⅱ型抑制剂合成及抗肿瘤活性研究虽然伊马替尼作为胃肠间质瘤的一线治疗药物取得了成功,但仍出现了数十种药物获得性耐药突变,其中c-KIT T670I是最常见的突变之一。功能获得突变的c-KIT激酶发挥着至关重要的病理作用,但是c-KIT wt仍有重要的生理功能,抑制c-KIT wt会带来副作用。目前虽然有激酶抑制剂能够克服c-KIT T670I,但没有一种抑制剂能取得对c-KIT wt的选择性。从阿西替尼开始,我们通过片段组合的方法,发现了新型抑制剂CHMFL-KIT-033。它可以选择性抑制c-KIT T670I耐药突变,对c-KIT wt的选择性达到12倍以上,显示了良好的针对c-KIT T670I突变驱动癌症细胞系的(GIST-T1/T670I GIST-5R)抗增殖作用,并且具有可接受的体内PK参数并显示出剂量依耐性的体内抗肿瘤作用。CHMFL-KIT-033是以吲唑环为母核的首个在c-KIT野生型与c-KIT T670I突变之间取得选择性的Ⅱ型激酶抑制剂。本研究为开发c-KIT突变体选择性抑制剂提供了概念性验证,并从理论上验证了c-KIT突变体选择性抑制剂可以提供更好的治疗窗口。(本文来源于《中国科学技术大学》期刊2019-04-20）
蔡朝庭[2]（2018）在《6-取代吲唑环的结构修饰及体外抗肿瘤活性测试》一文中研究指出吲唑和吡啶类衍生物具有广泛的药理活性,如:抗菌、抗病毒、抗炎、抗肿瘤等,作为活性部位,吲唑及吡啶类化合物在增强分子活性方面具有不可忽视的作用。本课题基于近年来单靶点抗肿瘤药物的研究工作,以吲唑为先导化合物,吡啶衍生物为分子片段,采用活性基团拼接原理,共合成了 14个吲唑脲及吲唑胺类衍生物,所合成的化合物均采用1HNMR、13CNMR及MS等手段进行了结构确认,抗肿瘤活性采用MTT法进行测试,测试细胞分别为HepG2、A549、Hela、AsPC-1;测试浓度为10μM,结果显示:目标化合物A2、A3、B5、B7、B8、B9、B10、B11的活性较为突出,在10μM条件下对A549、Hela的抑制率均为 100%;B5、B8、B10 对 AsPC-1 的抑制率为 100%;A2、B5、B7、B8、B9、B10对HepG2的抑制率同样达到了 100%。以此验证了经吲唑及吡啶衍生物拼接的吲唑脲及吲唑胺类化合物在抗肿瘤方面具有优良的活性及广泛的发展空间。(本文来源于《贵州大学》期刊2018-06-01）
李善花,黄志宁,苗方笑,郑满意,梁涵[3]（2018）在《1,3-取代吲唑类低氧诱导因子l抑制剂的设计合成及其抗肝癌活性》一文中研究指出低氧诱导因子l(HIF-1)与肿瘤细胞的生长、侵袭和耐药密切相关,在肿瘤细胞内HIF-1高度表达,因此新型的HIF-1抑制剂可作为潜在的抗肿瘤药物。本文合成了9个1,3-取代吲唑衍生物。通过蛋白质印迹(Western Blot)法及实时定量荧光PCR(Real time-PCR)等方法检测了其对HIF-1及其靶基因血管内皮生长因子(VEGF)表达水平的影响,并以3-(5'-羟甲基-2'-呋喃基)-1-苯甲基吲唑(YC-1)为阳性对照药物初步评价了其体外抗肝癌细胞增殖的生物活性。实验发现化合物7b可显着抑制HIF-1及其下游靶基因VEGF的表达,且体外抗肝癌增殖生物活性优于YC-1,半抑制浓度(IC_(50))值为10.37μmol/L。研究结果表明,3-(5'-羟甲基-2'-呋喃)-1-(1″-对甲苯磺酰基)吲唑具有靶向抑制HIF及良好的抗肝癌活性作用。(本文来源于《应用化学》期刊2018年04期）
翁运幄[4]（2013）在《取代吲唑及吲唑硼酸化合物的合成》一文中研究指出基于吲唑环的特殊性，目前在医药领域对吲唑类化合物的研究异常活跃。在吲唑类化合物的合成中，取代吲唑及吲唑硼酸是重要的中间体，而针对该类中间体的合成报道相对较少。本文主要研究取代吲唑及吲唑硼酸化合物的合成方法。取代吲唑的合成主要经过两步反应，第一步运用4种方法制备邻氟苯甲醛，第二步邻氟苯甲醛与水合肼反应生成吲唑。第一步制备邻氟苯甲醛的4种方法分别为：以邻溴代氟苯为原料，经正丁基锂锂化与DMF反应合成邻氟苯甲醛；以邻溴代氟苯为原料，经镁反应制备成格式试剂后与DMF反应合成邻氟苯甲醛；以氟代苯为原料，经锂试剂锂化与DMF反应制备邻氟苯甲醛；以邻氟苯胺为原料，经重氮化与甲醛肟反应合成邻氟苯甲醛。第二步生成吲唑的环合反应中通过改变反应条件实现了用水合肼代替危险性原料纯肼，使原料易得，反应安全性提高。同时优化了反应温度，反应时间及投料比对反应的影响，考察了不同取代基对环合反应收率的影响，发现吸电基活化反应，给电基钝化反应。探索了2-氟苯甲醛类化合物与水合肼环合反应原理。最终合成了34种带有不同取代基吲唑类化合物。在所合成的不同取代基吲唑化合物中，将10种溴代吲唑制备成相应的吲唑硼酸化合物。合成反应是在-45℃，将溴代吲唑先与正丁基锂反应制备成锂试剂，再与硼酸叁丁酯反应生成吲唑硼酸酯，水解得到不同取代基的吲唑硼酸，其中有4种吲唑硼酸未见报道。该方法制备吲唑硼酸未见文献报道。本文所合成的化合物均经过质谱、核磁、红外表征。(本文来源于《北京化工大学》期刊2013-05-15）
于海艳[5]（2007）在《3-取代吲唑衍生物互变异构反应机理的理论研究》一文中研究指出本论文分为两部分。第一部分，综述了有关量子计算化学的主要内容，简单叙述了量子计算化学研究原理、功能及其研究发展过程和量子计算化学的叁种近似计算方法：半经验量子化学计算方法、从头计算法、密度泛函理论。第二部分，采用半经验的AM1量子化学方法对一系列3—取代吲唑异构体进行初步的几何构型全自由度优化，从而得到分子的优势构象，然后在密度泛函B3LYP／6-311G~(**)木理论水平上，在气相和水相中，对吲唑、3-取代吲唑及其过渡态进行全构型几何优化，并进行零点振动能校正和频率分析。获得优化几何结构、总能量、焓、熵、吉布斯自由能和偶极距。Onsager和PCM溶剂模型用于水相计算(水溶剂效应的非传导型常数为78.39)，研究其热力学和动力学性质，进一步研究了3—取代吲唑互变异构的反应机理，提出了N(1)、N(2)、H(10)组成叁元环且迁移H(13)原子偏离分子平面60～70°的过渡态结构。探讨了不同的3-取代基团和溶剂化效应对互变异构体的几何结构、能量、电荷分布以及互变异构反应活化能的影响等。(本文来源于《苏州大学》期刊2007-05-01）
取代吲唑论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
吲唑和吡啶类衍生物具有广泛的药理活性,如:抗菌、抗病毒、抗炎、抗肿瘤等,作为活性部位,吲唑及吡啶类化合物在增强分子活性方面具有不可忽视的作用。本课题基于近年来单靶点抗肿瘤药物的研究工作,以吲唑为先导化合物,吡啶衍生物为分子片段,采用活性基团拼接原理,共合成了 14个吲唑脲及吲唑胺类衍生物,所合成的化合物均采用1HNMR、13CNMR及MS等手段进行了结构确认,抗肿瘤活性采用MTT法进行测试,测试细胞分别为HepG2、A549、Hela、AsPC-1;测试浓度为10μM,结果显示:目标化合物A2、A3、B5、B7、B8、B9、B10、B11的活性较为突出,在10μM条件下对A549、Hela的抑制率均为 100%;B5、B8、B10 对 AsPC-1 的抑制率为 100%;A2、B5、B7、B8、B9、B10对HepG2的抑制率同样达到了 100%。以此验证了经吲唑及吡啶衍生物拼接的吲唑脲及吲唑胺类化合物在抗肿瘤方面具有优良的活性及广泛的发展空间。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
取代吲唑论文参考文献
[1].刘学松.3,6二取代吲唑衍生物作为Ⅱ型激酶抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性研究[D].中国科学技术大学.2019
[2].蔡朝庭.6-取代吲唑环的结构修饰及体外抗肿瘤活性测试[D].贵州大学.2018
[3].李善花,黄志宁,苗方笑,郑满意,梁涵.1,3-取代吲唑类低氧诱导因子l抑制剂的设计合成及其抗肝癌活性[J].应用化学.2018
[4].翁运幄.取代吲唑及吲唑硼酸化合物的合成[D].北京化工大学.2013
[5].于海艳.3-取代吲唑衍生物互变异构反应机理的理论研究[D].苏州大学.2007