崔海月(延边大学中医学院吉林延吉133002)
【中图分类号】R587.1【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）52-0081-02
【摘要】糖尿病视网膜病变，以视网膜新生血管和纤维化为特征，其发生发展与细胞增殖调控失常有关。内皮素、瘦素、一氧化氮、血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子、肝细胞生长因子、转化生长因子、血管生成素、色素上皮衍生因子等细胞因子与视网膜多种细胞的生长、增殖有密切联系。研究细胞因子与糖尿病视网膜病变发生、发展的关系，为糖尿病视网膜病变的治疗、监测提供了一个新的理论依据。
【关键词】糖尿病视网膜病变细胞因子
糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy，DR)是糖尿病(diabeticmellitus，DM)最常见、最严重的眼部并发症之一[1]。近年研究发现，DR的发生发展与细胞因子和细胞表面相关分子过度表达密切相关。而且各细胞因子之间、高血糖、高血压、血流动力学异常、高级AGEs等致病因素与细胞因子之间的相互作用、相互影响，共同调控DR的发生发展。本文仅对DR和细胞因子的相关性在国内外的研究进展做一阐述。
1内皮素(ET)
ET是血管内皮细胞(VEC)分泌的迄今所知体内最强的缩血管物质。VEC损伤是增加ET释放的一个重要机制，且VEC损伤越重，其循环中ET水平增高越明显[2]。胡蜀红等[3]研究发现，DM患者血浆ET浓度明显高于对照组，表明DM患者微血管内皮有损害，其机制可能与长期高血糖直接或间接损伤血管内皮、组织缺氧以及微循环动力障碍有关。已证明ET受体在视网膜周细胞上存在。生理状态下适量的ET通过内皮细胞-周细胞间相互的作用，来调节视网膜血管的管径和局部血流量。但其过量释放必定强烈刺激视网膜周细胞收缩，引起视网膜局部血流动力学和血流量异常以及局部循环调节功能紊乱，从而促进DR的发生发展。
2瘦素(Leptin)
Leptin亦称消脂素，是一种脂肪组织特异性分泌的蛋白活性因子。Leptin属于长螺旋细胞因子家族，主要介导和调节免疫应答及炎症反应，并参与组织修复。瘦素可刺激视网膜内皮细胞STAT3，增加STAT3磷酸化，引起血管内皮上的VEGFmRNA的表达增加，诱导视网膜新生血管形成[4]。研究认为血清瘦素含量可提示DR病变的严重程度。
3一氧化氮(NO)和一氧化氮合酶(NOS)
内皮细胞分泌的NO是一种重要的血管源性舒张因子，同时还具有抗动脉粥样硬化形成、调节单核及中性粒细胞粘附等作用。NOS是NO合成过程中的关键酶，具有3种亚型，即神经型(NOS1，nNOS)、诱导型(NOS2，iNOS)和内皮细胞型(NOS3，eNOS)。DM引发的许多代谢异常，如高脂血症、自由脂肪酸过度释放、胰岛素抵抗等都影响NO的合成和降解。NO与内皮因子之间的平衡失调是DR发生发展的重要因素。研究表明，DM视网膜血管血流早期加快及通透性增高与NO增多有关，高糖对NOS同功酶具有不同作用，PKC活化能诱导iNOS表达上调，而抑制eNOS表达，其结果为产生过多的NO[5]。VEGF能通过PKC活化NOS，NO上调ICAM-1[6]。
4血管内皮生长因子(VEGF)
VEGF在DR的发生与发展中起非常关键的作用[7]。研究表明DR的房水和玻璃体中VEGF的含量明显升高，且与其严重程度密切相关[8]。缺氧是刺激VEGFmRNA表达的最强因素，视网膜组织缺氧，内皮细胞等上调VEGF的mRNA表达，VEGF合成和分泌增加，表达范围不仅在视网膜内核层及节细胞层表达增强外，在视网膜毛细血管内皮细胞和基底膜也出现明显的阳性反应。
VEGF是一种血管生成诱导剂，在DR中VEGF增高，对于RPE细胞有促有丝分裂作用，还可以增加血管通透性，造成BRB破坏，引起视网膜渗出，出血及视网膜黄斑水肿，诱导血管生成素(Angiogenin，Ang)生成增加，协同促进视网膜新生血管的形成，造成视力损害[9]。
5胰岛素样生长因子(IGF-1)
IGF-1是由70个氨基酸残基组成的具有内分泌、自分泌和旁分泌特性的一种具有胰岛素样作用的单链多肽类因子。DR时眼内IGF-1水平升高与BRB损伤有关。IGF-1可以调节VEGF的表达，并通过丝裂酶原活化蛋白激酶途径，促进新生血管形成[10]。IGF-1还可以通过激活PKC刺激葡萄糖转运至视网膜微血管内皮细胞内。
6肝细胞生长因子（hepatocytegrowthfactor，HGF）
HGF由α链和β链以二硫键连接成异二聚体，是一种间质来源的多效性蛋白质。HGF使血管内皮损害，周细胞减少，在高糖作用下多元醇旁路激活，内皮细胞内山梨醇堆积，引起BRB障碍，严重时可发生微血管闭塞。其促进新生血管形成的机制可能为：①通过胞外信号调节激酶（extracellularsignal-regulatedkinase，ERK）—信号转导和转录激活因子（Signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT）3途径刺激内皮细胞增生，通过PI3K/Akt途径发挥抗细胞凋亡作用；②诱导VEGF表达；③HGF与受体结合作用于血管内皮细胞，发挥其促进细胞运动、生长、形态发生等作用，促进毛细血管样导管形成。
7转化生长因子-β(TGF-β)
转化生长因子是一类多功能多肽类生长因子，几乎体内的每个细胞都产生TGF并存在其受体。TGF分为两种亚型TGF-α和TGF-β，其中TGF-β对细胞的生长、分化和免疫功能都有着重要的调节作用。
8血管生成素（Ang）
Ang家族是一类促血管生成因子，包括Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4，均与内皮细胞上的Tie-2受体结合，参与生理性及病理性的血管生成，其中与DR关系较为密切的是Ang-1、Ang-2。研究表明，Ang-1与Ang-2均表达于视网膜神经节细胞层和内核层。DM病程为3个月的大鼠视网膜中，Ang-1、Ang-2的表达较正常对照组分别增加了2.5倍和30倍[11]。但亦有研究认为，DR时Ang-1表达无显著变化。普遍认为，DR时视网膜中Ang-2的表达增加[12]。Ang-1可参与血管生成，维持血管稳定[18]，抑制炎症、渗出及白细胞黏附[19]。Ang-1还可通过PI3K/Akt途径上调凋亡抑制因子survivin的表达，促进caspase-9和（或）Bad(bcl-2associateddeath)的磷酸化而参与抗凋亡途径，同时，对内皮细胞无促有丝分裂作用，并不导致内皮细胞增殖。Ang-2可促进血管出芽，导致周细胞丧失，增加血管通透性[5]。因此认为Ang1/2比例失调，Ang2表达明显增多，促进DR的发生、发展。
9色素上皮衍生因子(pigmentepithelimn-derivedfactor，PEDF)
PEDF被认为是最有效的天然的血管抑制因子，也被证明与主要的血管刺激因子VEGF之间存在一种互逆的调节[13]。在DR中，高糖和缺氧使眼内PEDF水平下降。细胞培养研究表明，PEDF可以保护周细胞免受AGEs的损伤；AGEs或ROS可抑制视网膜周细胞内PEDFmRNA的表达，造成PEDF水平下降，而PEDF水平的下降又可进一步加剧氧化应激诱导的周细胞凋亡及功能障碍，继而促进DR的发展。
结语
DR的发病是一个非常复杂的病理过程，细胞因子作用研究为解释眼部疾病提供新思路。细胞因子可能通过多种途径、多种因素共同参与DR的发生、发展。因此，随着多种细胞因子在DR发生机制中相互依存、相互影响研究，必将为DR的预防及治疗带来重大突破，最大限度地维持DR患者的视力。
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