导读:本文包含了糖肽类抗生素论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:黄曲霉(Aspergillus,flavus)拮抗菌,脂肽类抗生素粗提物,性质鉴定,抑菌机理
糖肽类抗生素论文文献综述
张学雯,王奕丁,李红亚,王树香,王全[1]（2019）在《黄曲霉拮抗菌B10-6-1脂肽类抗生素粗提物的性质与抑菌机理研究》一文中研究指出采用酸沉醇提法从菌株B10-6-1发酵液中提取脂肽类抗生素粗提物,采用抑菌圈法确定其最低抑菌浓度及抑菌谱,考察温度、pH、蛋白酶、金属离子、EDTA等因素对其抑菌活性的影响;通过孢子萌发法和显微观察法考察脂肽类抗生素粗提物对黄曲霉(Aspergillus flavus)菌孢子萌发和菌丝的作用。结果表明,脂肽类抗生素粗提物的最低抑菌浓度为4 g/L,在40℃,pH为8时抑菌活性最高;温度、pH、蛋白酶、金属离子、EDTA对脂肽类抗生素粗提物抑菌活性都没有较明显的影响;该粗提物抑菌谱广泛,对白菜黑斑菌、小麦纹枯菌等9株真菌都有明显抑制作用。脂肽类抗生素粗提物处理菌丝可使菌丝细胞壁出现消融,并使孢子的萌发率降低,即该物质是通过抑制黄曲霉菌孢子萌发和菌丝生长起到抑菌作用的。(本文来源于《湖北农业科学》期刊2019年14期）
管栋梁[2]（2019）在《新型糖肽及脂肽类抗生素的设计、合成与抗耐药菌活性研究》一文中研究指出抗生素是人类医学史上最伟大的发现之一,然而在不到一百年的时间里,细菌逐渐进化出了与抗生素抗衡的耐药性,并且耐药性形势愈演愈烈。近年来全世界每年有70万人死于耐药性细菌感染,如果不采取措施来遏制耐药性的进一步恶化或研发新的抗生素药物,到2050年,这一数字可能会升至1000万人,因此抗生素耐药性必将是人类现在和未来几十年面临的最大健康威胁之一。在抗生素的兵器库中,糖肽类抗生素和环脂肽多粘菌素类抗生素分别作为人类抵御顽固耐药阳性菌和阴性菌的最后一道防线,在临床上被用作严重耐药感染的紧急形势下最后的治疗手段,但是随着近年来对糖肽类抗生素甚至对多粘菌素耐药菌株的出现,这最后一道防线也变得岌岌可危,无药可用的“后抗生素时代”正在步步逼近。在此严峻形势下,对这些天然产物来源的抗生素进行合理的有效的设计改造,得到相应的安全有效的半合成衍生物变得尤为重要,例如目前新一代糖肽类抗生素特拉万星、达巴万星和奥利万星的问世,同时目前对于万古霉素等糖肽类抗生素以及多粘菌素类抗生素半合成研究热情的高涨,有利于加快新一代抗菌药物研发速度,丰富当前匮乏的抗生素研发管线,暂时应对当前严重的耐药菌感染问题。本论文的研究工作主要从叁种天然产物来源的抗生素(万古霉素、去甲万古霉素、多粘菌素B)出发,分别在新型万古霉素衍生物、新型去甲万古霉素衍生物以及新型多粘菌素B类似物这叁个章节五个课题中进行了系统的探索与研究,总共合成制备得到219个新化合物。其中第一部分研究工作——“新型万古霉素衍生物的设计、合成与药理活性研究”是全文中最主要的部分,也是研究较为深入的部分,包括从叁种不同设计策略出发的糖基化修饰的万古霉素衍生物、靶向焦磷酸部分的万古霉素衍生物、靶向细胞膜的万古霉素衍生物叁个课题。Lipid Ⅱ作为革兰氏阳性菌细胞壁主要组成部分肽聚糖的前体,被称为革兰氏阳性菌细胞壁生物合成的“阿基里斯之踵”,对细菌生存至关重要。万古霉素这类糖肽类抗生素主要的作用靶点就是Lipid Ⅱ,然而其结合部位的突变导致其与万古霉素这类糖肽抗生素的亲和力的下降正是这类细菌耐药性的主要原因,因此如何增加与耐药菌Lipid Ⅱ的结合亲和力,对于抵抗万古霉素耐药菌显得非常有意义。在万古霉素万古糖胺部位的亲脂修饰是有效提高这类万古霉素衍生物抗耐药菌活性的有效策略,研究较为广泛,但是疏水片段的引入往往也会导致半衰期的延长和积蓄毒性。因此,亲水片段常常被引入到这类亲脂-万古霉素衍生物中来调节它们的药代动力学和药效学性质。我们在糖基化修饰的万古霉素衍生物课题中,设计并合成了51个在7位氨基酸间苯二酚部位和万古糖胺部位分别修饰亲水糖结构片段和疏水片段的万古霉素类似物,并且总结完善了构效关系。其中最佳化合物展示出了在抗MRSA、VISA、VRE等耐药菌株方面优于万古霉素64-1024倍以上的活性。体内药代动力学研究表明,我们通过引入额外的糖结构片段能够有效的缩短半衰期,解决可能存在的积蓄毒性问题。而在机制方面显示额外的糖结构片段与Lipid Ⅱ末端二肽的相互作用也从一方面解释了该类化合物药效提高的可能原因。该课题提供了一种在亲脂-万古霉素衍生物上引入额外的糖基片段的设计策略,由此使得这类万古霉素衍生物具有增强的抗菌活性、最佳的药代动力学性质以及低毒性的优良类药性质。在靶向焦磷酸部分的万古霉素衍生物课题中,我们主要在万古霉素母核上增加靶向焦磷酸部分的金属螯合分子或者联合搭配亲脂以及半乳糖结构片段的修饰,共设计合成了39个该类万古霉素衍生物并总结完善了相应的构效关系。机制研究表明可能的作用机制是:在万古霉素7位氨基酸间苯二酚部位或者羧基端偶联的含有二甲基吡啶胺的构建单元能够增加这类衍生物与Lipid Ⅱ中焦磷酸部分的结合亲和力,而不影响万古霉素母核本身与Lipid Ⅱ末端二肽的结合。体外抗菌活性显示最佳化合物在抗VRE方面能达到高于万古霉素16-1024倍以上的抗菌活性。同时两个部位修饰的协同作用也被证明能更加有效的提高抗VRE活性。靶向细菌细胞膜的万古霉素衍生物的开发是对细菌行之有效的策略,而且细菌细胞膜成分复杂,对细菌生存至关重要,一般难以发生突变,降低了该作用机制下的耐药性的发生。在靶向细胞膜的万古霉素衍生物课题中,我们设计并合成了31个带有硫鎓离子的万古霉素衍生物与4个对照化合物,这种硫鎓离子修饰在之前的研究和文献中极少被报道,是一种被低估的策略。这类万古霉素衍生物显示出了无论在体内还是体外抗VRB都更加有效的抗菌活性。更加有意义的是,硫鎓离子修饰能够改变万古霉素的内在性质,调节拓宽其抗革兰氏阴性菌的活性。机制研究表明这类化合物能够增加与细菌细胞膜的相互作用,破坏细胞膜的完整性。除此之外我们也考察了这类化合物的体内药代动力学性质、稳定性、安全性,结果都证明了硫鎓离子修饰的万古霉素衍生物具有良好的成药性性质。该课题不仅提供了对付耐药性细菌感染的前景性策略,而且也进一步增加了对硫鎓离子衍生物在结构优化和新药开发应用中的了解。第二部分研究工作——“新型去甲万古霉素衍生物的设计、合成与药理活性评价”也是全文第四个课题。我们主要在去甲万古霉素的N端设计利用选择性的N端修饰的合成方法引入了一系列疏水片段以及偶联硫鎓离子的亲脂片段,其中有32个单一修饰N端氨基的去甲万古霉素衍生物。在体外抗阳性菌活性测试中,我们发现部分N端修饰的去甲万古霉素衍生物能表现出良好的抗菌活性,特别是长的烷基修饰、联苯结构修饰以及带有硫鎓离子修饰的长的烷基链和联苯结构的化合物表现出了优于万古霉素32-2048倍以上的活性,同时这些结果也证明去甲万古霉素N端也是具有良好前景的修饰位点,后续的工作将继续以此展开。第叁部分工作——“新型多粘菌素B类似物的设计、合成与药理活性评价”,也是全文的第五个课题。目前对于多药耐药严重的革兰氏阴性菌的感染已经到了无药可用的地步,多粘菌素作为治疗耐药阴性菌的最后一道防线不得不被重新启用,但是其毒性副作用较大却严重阻碍了其使用,因此我们希望对多粘菌素B进行半合成修饰,希望得到活性提高和/或毒性降低的多粘菌素B类似物。我们主要通过在2位和/或10位苏氨酸羟基位置进行半合成修饰,引入20种天然氨基酸,最后得到了52个单一位点或者双位点修饰有天然氨基酸的多粘菌素B类似物。这些类似物的体外抗阴性菌活性结果中虽然没有提高,但是却证明了这两个部位的化学修饰容忍度较大。体外细胞毒性测试结果证明修饰有亲水性极性较大的氨基酸的多粘菌素B类似物安全性更高。这也为我们后续即将在多粘菌素B上进行其他的半合成以及全合成工作方面提供了一定的指导与借鉴。综上所述,本为通过不同策略对万古霉素、去甲万古霉素、多粘菌素B进行半合成修饰的探索与研究,并得到了一系列针对耐药菌有效的具有前景的药物候选分子,为糖肽类抗生素和脂肽类抗生素药物研发提供了一定的思路。(本文来源于《中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)》期刊2019-06-01）
张学雯,张学彬,李红亚,王树香,王全[3]（2019）在《黄曲霉拮抗菌Bacillus amyloliquefaciens B10-6-1产生的脂肽类抗生素的分离和鉴别》一文中研究指出本文旨在对黄曲霉拮抗菌Bacillus amyloliquefaciens B10-6-1的脂肽类抗生素相关基因进行克隆,对其所产生的脂肽类抗生素进行组分分离,对有抑菌活性的脂肽类抗生素进行结构鉴别。以解淀粉芽孢杆菌B10-6-1基因组DNA为模板,采用PCR方法对ItuA、ItuB、ItuC、ItuD、FenA、FenB、FenD、Sfp、bmyA、bmyB、bmyC合成基因进行DNA扩增。将该菌发酵液经过离心、酸沉淀、甲醇抽提等步骤得到脂肽类抗生素的粗提物,采用高效液相色谱法分离,对收集的洗脱峰组分进行体外抑菌试验,对有抑菌活性的组分进行液质(HPLC-ESI-MS)分析。PCR扩增检测结果显示黄曲霉菌拮抗菌B10-6-1能扩增出ItuA、ItuC、ItuD、FenA、FenD、Sfp、bmyA、bmyB、bmyC合成基因,未能扩增出ItuB、FenB合成基因。高效液相色谱法收集到7种组分,体外抑菌试验证明组分5和7有抑菌活性。经液质测定,组分5和组分7分别为脂肽类抗生素C14Bacillocnycin D和C15Bacillocnycin D。本研究探明了黄曲霉菌拮抗菌B10-6-1所产生的天然抑菌活性成分,为该菌用于黄曲霉菌的生物防治奠定了理论基础。(本文来源于《菌物学报》期刊2019年04期）
王洪朋,邓晓晴,齐海娟,崔浩亮,高双双[4]（2019）在《在线净化-高分辨质谱测定动物源性食品中的糖肽类抗生素》一文中研究指出为了检测动物源性食品中糖肽类抗生素万古霉素和去甲万古霉素的残留量,采用在线净化与Q Orbitrap高分辨质谱联用技术,在优化的实验条件下,样品提取液经在线净化柱C18-XL净化,资生堂CAPCELL PAK色谱柱分离,以乙腈-0.1%甲酸溶液为流动相,进行梯度洗脱,在Full Scan/dd MS2正离子扫描模式下进行检测.结果表明,万古霉素、去甲万古霉素在0.1—50 ng·m L~(-1)质量浓度范围内呈良好线性关系(r>0.998),定量限为0.3μg·kg~(-1).对空白样品分别加标0.3、1.5、3μg·kg~(-1),回收率为80.2%—93.2%,相对标准偏差RSD为2.8%—9.4%.(本文来源于《环境化学》期刊2019年01期）
罗楚平,张婧,季冬淳,陈树桥,陈永兴[5]（2018）在《表面活性素、杆菌霉素L、罗克霉素和泛革素4种脂肽类抗生素高效制备方法及其生物学活性》一文中研究指出【目的】建立一种从枯草芽胞杆菌中高效快速制备4种脂肽类抗生素的方法,初步阐明制备脂肽类抗生素的生物学活性。【方法】通过构建脂肽类抗生素突变株,采用酸沉淀、有机溶剂抽提和固相萃取的方法从枯草芽胞杆菌Bs916及其突变株的发酵液中提纯表面活性素、杆菌霉素L、泛革素和罗克霉素4种脂肽类抗生素;运用HPLC-MS、SDS-PAGE电泳对制备脂肽类抗生素的纯度进行检测;最后采用西瓜枯萎病菌、金黄色葡萄球菌和绵羊血红细胞测定4种脂肽类抗生素的抗真菌、抗细菌和溶血活性。【结果】蛋白凝胶电泳和液相色谱联用质谱检测结果表明,制备的脂肽类抗生素均达到了电泳纯和色谱纯;生物活性分析实验结果表明,表面活性素和杆菌霉素L具有较强的溶血活性,泛革素和罗克霉素的溶血活性较弱,杆菌霉素L和泛革素具有较强的抗真菌活性,而表面活性素和罗克霉素具有较强的抗细菌活性。【结论】建立快速从芽胞杆菌中提纯4种脂肽类抗生素色谱方法,测定了4种脂肽类化合物的生物活性,为进一步探究脂肽类抗生素的构效关系、生物合成和开发应用奠定基础。(本文来源于《西南农业学报》期刊2018年11期）
汪城墙,戴莉,刘凯,杜秉海,丁延芹[6]（2018）在《多粘类芽孢杆菌脂肽类抗生素合成与分泌机制研究进展》一文中研究指出多粘类芽孢杆菌(Paenibacillus polymyxa)是一种常见的植物根际促生细菌,对植物具有直接或间接生防作用,已在控制农业病害、促进作物生长等方面广泛应用。其可抑制植物病原菌,主要通过产生多粘菌素、杀镰刀菌素等脂肽类抗生素发挥作用。关于多粘类芽孢杆菌的脂肽类抗生素合成和分泌等促生相关分子机制的研究具有重要理论和应用价值。本研究综述了多粘类芽孢杆菌的分子遗传操作体系,多粘菌素和杀镰刀菌素合成基因簇的鉴定、表达调控基因的分析和分泌机制,并从脂肽类抗生素合成和分泌机制角度展望其今后的研究趋势。(本文来源于《山东农业科学》期刊2018年09期）
乔俊卿,刘邮洲,张荣胜,刘永锋[7]（2018）在《枯草芽胞杆菌T-500产脂肽类抗生素的摇瓶发酵工艺优化》一文中研究指出[目的]枯草芽胞杆菌(Bacillus subtilis)T-500是1株对水稻纹枯病和稻瘟病均有良好防治效果的生防菌,通过优化其摇瓶发酵工艺,从而提高发酵液中脂肽类抗生素的含量,为T-500菌株生防制剂的开发提供技术支撑。[方法]以水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)为指示菌,利用酸沉淀法提取T-500菌株发酵液中的脂肽类抗生素,并进行脂肽抗生素粗提液的抑菌效果分析,筛选影响抑菌效果的发酵培养基主成分;随后通过Plackett-Burman试验设计、中心组合试验设计和响应曲面法,优化T-500菌株高产脂肽类抗生素的发酵培养基成分和发酵条件。[结果]T-500菌株高产脂肽类抗生素的最佳培养基为:黄豆饼粉7.00 g·L~(-1),蛋白胨4.92 g·L~(-1),酵母粉1.90 g·L~(-1),小麦粉5.00 g·L~(-1),玉米糊5.00 g·L~(-1),NaCl 1.00 g·L~(-1),MgSO_40.20 g·L~(-1),MnSO_45.0 mg·L~(-1),FeSO_40.5 mg·L~(-1)。最佳发酵培养条件为:装液量500 mL叁角瓶装105 mL,接种量0.87%,发酵时间41.35 h,温度28℃,转速180 r·min~(-1)。利用最佳摇瓶发酵工艺,T-500菌株所产生的脂肽类抗生素对纹枯病菌的抑菌带最宽,达(11.23±0.15)mm,菌含量达(7.41±1.18)×109CFU·mL~(-1)。经摇瓶发酵试验和抑菌活性验证,理论预测值与实际值无显着差异。质谱和色谱检测表明:优化发酵工艺后产生的Surfactin含量较基础培养基提高了48.2%,Iturin含量较基础培养基提高了180.9%;优化发酵工艺后检测到了Fengycin的产生,但优化前未发现Fengycin的产生。[结论]利用响应曲面法成功优化了枯草芽胞杆菌T-500产脂肽类抗生素的摇瓶发酵工艺;优化后,T-500产脂肽类抗生素产量增加,抑菌活性增强。(本文来源于《南京农业大学学报》期刊2018年03期）
范素芳,王丽明,李强,张冬生,孙文毅[8]（2018）在《高效液相色谱-串联质谱法测定牛乳中3种糖肽类抗生素残留》一文中研究指出建立牛乳中万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁的高效液相色谱-串联质谱测定方法。采用多反应监测模式,外标法定量。通过对不同提取溶剂的考察,选择0.1%甲酸水溶液-乙腈溶液(85∶15,V/V)作为提取溶剂;牛乳样品经超声辅助提取后,选用阳离子交换柱对万古霉素和去甲万古霉素进行净化,采用C18固相萃取柱对替考拉宁进行净化;流动相选择乙腈-0.1%甲酸水溶液体系,并采用梯度洗脱模式;分析物经反相C18色谱柱分离后,用质谱进行测定。结果表明:万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁的检出限分别为2、1、2μg/kg,定量限(limit of quantitation,LOQ)分别为4、2、4μg/kg;在LOQ、5倍LOQ和10倍LOQ 3个添加水平下,3种分析物的方法回收率为77.3%~84.5%,相对标准偏差为4.7%~7.2%。该方法可用于市售牛乳样品中糖肽类抗生素万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁的检测。(本文来源于《乳业科学与技术》期刊2018年02期）
薛婷婷,黄冬梅,娄晓祎,孙锦兰,汤云瑜[9]（2018）在《双固相萃取/高效液相色谱-串联质谱法测定鱼类中糖肽类抗生素残留量》一文中研究指出建立了鱼类中糖肽类抗生素万古霉素和去甲万古霉素残留量的双固相萃取/高效液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)检测方法。样品经0.1%甲酸水-乙腈(7:3,V/V)混合溶液提取,乙腈饱和的正己烷去脂,固相萃取柱C_(18)及PCX净化,在多反应监测(MRM)正离子模式下进行检测,使用双去氯万古霉素作为内标物,内标法定量。实验结果表明,万古霉素和去甲万古霉素在2~250 ng/mL范围内呈良好的线性关系,相关系数(r~2)大于0.99。在5,25,100μg/kg~3个添加水平下平均回收率为92.8%~96.5%,相对标准偏差为4.5%~7.0%。方法检出限(LOD)为2.0μg/kg,定量限(LOQ)为5.0μg/kg。方法适用于鱼类中糖肽类抗生素万古霉素和去甲万古霉素残留量的测定。(本文来源于《分析试验室》期刊2018年01期）
刘文[10]（2017）在《硫肽类抗生素的生物合成与分子创新》一文中研究指出硫肽类抗生素是一类富含元素硫、结构被高度修饰的聚肽类抗生素,具有包括抗感染、抗肿瘤和免疫抑制等在内的一系列十分重要的生物活性。这类抗生素源于核糖体肽的翻译后修饰,见证了自然如何以富含Ser/Thr和Cys残基的前体肽为底物创造分子复杂性的过程。基于构筑所有硫肽共有的分子骨架及其个性化修饰产生家族中不同成员的生物合成知识,过去两年中我们通过硫肽的分子创新在结构多样性的扩展、抗感染作用机制的发现和新抗生素的发展等方面做出了一些有益的尝试。(本文来源于《第十叁届全国抗生素学术会议论文集》期刊2017-11-22）
糖肽类抗生素论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
抗生素是人类医学史上最伟大的发现之一,然而在不到一百年的时间里,细菌逐渐进化出了与抗生素抗衡的耐药性,并且耐药性形势愈演愈烈。近年来全世界每年有70万人死于耐药性细菌感染,如果不采取措施来遏制耐药性的进一步恶化或研发新的抗生素药物,到2050年,这一数字可能会升至1000万人,因此抗生素耐药性必将是人类现在和未来几十年面临的最大健康威胁之一。在抗生素的兵器库中,糖肽类抗生素和环脂肽多粘菌素类抗生素分别作为人类抵御顽固耐药阳性菌和阴性菌的最后一道防线,在临床上被用作严重耐药感染的紧急形势下最后的治疗手段,但是随着近年来对糖肽类抗生素甚至对多粘菌素耐药菌株的出现,这最后一道防线也变得岌岌可危,无药可用的“后抗生素时代”正在步步逼近。在此严峻形势下,对这些天然产物来源的抗生素进行合理的有效的设计改造,得到相应的安全有效的半合成衍生物变得尤为重要,例如目前新一代糖肽类抗生素特拉万星、达巴万星和奥利万星的问世,同时目前对于万古霉素等糖肽类抗生素以及多粘菌素类抗生素半合成研究热情的高涨,有利于加快新一代抗菌药物研发速度,丰富当前匮乏的抗生素研发管线,暂时应对当前严重的耐药菌感染问题。本论文的研究工作主要从叁种天然产物来源的抗生素(万古霉素、去甲万古霉素、多粘菌素B)出发,分别在新型万古霉素衍生物、新型去甲万古霉素衍生物以及新型多粘菌素B类似物这叁个章节五个课题中进行了系统的探索与研究,总共合成制备得到219个新化合物。其中第一部分研究工作——“新型万古霉素衍生物的设计、合成与药理活性研究”是全文中最主要的部分,也是研究较为深入的部分,包括从叁种不同设计策略出发的糖基化修饰的万古霉素衍生物、靶向焦磷酸部分的万古霉素衍生物、靶向细胞膜的万古霉素衍生物叁个课题。Lipid Ⅱ作为革兰氏阳性菌细胞壁主要组成部分肽聚糖的前体,被称为革兰氏阳性菌细胞壁生物合成的“阿基里斯之踵”,对细菌生存至关重要。万古霉素这类糖肽类抗生素主要的作用靶点就是Lipid Ⅱ,然而其结合部位的突变导致其与万古霉素这类糖肽抗生素的亲和力的下降正是这类细菌耐药性的主要原因,因此如何增加与耐药菌Lipid Ⅱ的结合亲和力,对于抵抗万古霉素耐药菌显得非常有意义。在万古霉素万古糖胺部位的亲脂修饰是有效提高这类万古霉素衍生物抗耐药菌活性的有效策略,研究较为广泛,但是疏水片段的引入往往也会导致半衰期的延长和积蓄毒性。因此,亲水片段常常被引入到这类亲脂-万古霉素衍生物中来调节它们的药代动力学和药效学性质。我们在糖基化修饰的万古霉素衍生物课题中,设计并合成了51个在7位氨基酸间苯二酚部位和万古糖胺部位分别修饰亲水糖结构片段和疏水片段的万古霉素类似物,并且总结完善了构效关系。其中最佳化合物展示出了在抗MRSA、VISA、VRE等耐药菌株方面优于万古霉素64-1024倍以上的活性。体内药代动力学研究表明,我们通过引入额外的糖结构片段能够有效的缩短半衰期,解决可能存在的积蓄毒性问题。而在机制方面显示额外的糖结构片段与Lipid Ⅱ末端二肽的相互作用也从一方面解释了该类化合物药效提高的可能原因。该课题提供了一种在亲脂-万古霉素衍生物上引入额外的糖基片段的设计策略,由此使得这类万古霉素衍生物具有增强的抗菌活性、最佳的药代动力学性质以及低毒性的优良类药性质。在靶向焦磷酸部分的万古霉素衍生物课题中,我们主要在万古霉素母核上增加靶向焦磷酸部分的金属螯合分子或者联合搭配亲脂以及半乳糖结构片段的修饰,共设计合成了39个该类万古霉素衍生物并总结完善了相应的构效关系。机制研究表明可能的作用机制是:在万古霉素7位氨基酸间苯二酚部位或者羧基端偶联的含有二甲基吡啶胺的构建单元能够增加这类衍生物与Lipid Ⅱ中焦磷酸部分的结合亲和力,而不影响万古霉素母核本身与Lipid Ⅱ末端二肽的结合。体外抗菌活性显示最佳化合物在抗VRE方面能达到高于万古霉素16-1024倍以上的抗菌活性。同时两个部位修饰的协同作用也被证明能更加有效的提高抗VRE活性。靶向细菌细胞膜的万古霉素衍生物的开发是对细菌行之有效的策略,而且细菌细胞膜成分复杂,对细菌生存至关重要,一般难以发生突变,降低了该作用机制下的耐药性的发生。在靶向细胞膜的万古霉素衍生物课题中,我们设计并合成了31个带有硫鎓离子的万古霉素衍生物与4个对照化合物,这种硫鎓离子修饰在之前的研究和文献中极少被报道,是一种被低估的策略。这类万古霉素衍生物显示出了无论在体内还是体外抗VRB都更加有效的抗菌活性。更加有意义的是,硫鎓离子修饰能够改变万古霉素的内在性质,调节拓宽其抗革兰氏阴性菌的活性。机制研究表明这类化合物能够增加与细菌细胞膜的相互作用,破坏细胞膜的完整性。除此之外我们也考察了这类化合物的体内药代动力学性质、稳定性、安全性,结果都证明了硫鎓离子修饰的万古霉素衍生物具有良好的成药性性质。该课题不仅提供了对付耐药性细菌感染的前景性策略,而且也进一步增加了对硫鎓离子衍生物在结构优化和新药开发应用中的了解。第二部分研究工作——“新型去甲万古霉素衍生物的设计、合成与药理活性评价”也是全文第四个课题。我们主要在去甲万古霉素的N端设计利用选择性的N端修饰的合成方法引入了一系列疏水片段以及偶联硫鎓离子的亲脂片段,其中有32个单一修饰N端氨基的去甲万古霉素衍生物。在体外抗阳性菌活性测试中,我们发现部分N端修饰的去甲万古霉素衍生物能表现出良好的抗菌活性,特别是长的烷基修饰、联苯结构修饰以及带有硫鎓离子修饰的长的烷基链和联苯结构的化合物表现出了优于万古霉素32-2048倍以上的活性,同时这些结果也证明去甲万古霉素N端也是具有良好前景的修饰位点,后续的工作将继续以此展开。第叁部分工作——“新型多粘菌素B类似物的设计、合成与药理活性评价”,也是全文的第五个课题。目前对于多药耐药严重的革兰氏阴性菌的感染已经到了无药可用的地步,多粘菌素作为治疗耐药阴性菌的最后一道防线不得不被重新启用,但是其毒性副作用较大却严重阻碍了其使用,因此我们希望对多粘菌素B进行半合成修饰,希望得到活性提高和/或毒性降低的多粘菌素B类似物。我们主要通过在2位和/或10位苏氨酸羟基位置进行半合成修饰,引入20种天然氨基酸,最后得到了52个单一位点或者双位点修饰有天然氨基酸的多粘菌素B类似物。这些类似物的体外抗阴性菌活性结果中虽然没有提高,但是却证明了这两个部位的化学修饰容忍度较大。体外细胞毒性测试结果证明修饰有亲水性极性较大的氨基酸的多粘菌素B类似物安全性更高。这也为我们后续即将在多粘菌素B上进行其他的半合成以及全合成工作方面提供了一定的指导与借鉴。综上所述,本为通过不同策略对万古霉素、去甲万古霉素、多粘菌素B进行半合成修饰的探索与研究,并得到了一系列针对耐药菌有效的具有前景的药物候选分子,为糖肽类抗生素和脂肽类抗生素药物研发提供了一定的思路。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
糖肽类抗生素论文参考文献
[1].张学雯,王奕丁,李红亚,王树香,王全.黄曲霉拮抗菌B10-6-1脂肽类抗生素粗提物的性质与抑菌机理研究[J].湖北农业科学.2019
[2].管栋梁.新型糖肽及脂肽类抗生素的设计、合成与抗耐药菌活性研究[D].中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所).2019
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标签：黄曲霉(Aspergillus; flavus)拮抗菌; 脂肽类抗生素粗提物; 性质鉴定; 抑菌机理;