导读:本文包含了拷贝数突变论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:喉肿瘤,线粒体DNA,D-loop区基因突变,临床病理特征
拷贝数突变论文文献综述
向元俤,张碧波,吴娟,李春丽,雷兰英[1]（2018）在《喉癌中线粒体DNA拷贝数和D-loop区基因突变与临床病理的相关性》一文中研究指出目的探讨喉癌线粒体DNA(mitochondrial DNA,mt DNA)拷贝数和D-loop区基因突变与临床病理特征的相关性。方法收集武汉市第一医院诊治的40例喉癌患者,取mt DNA的CoxⅡ和核DNA的β-actin为目的片段进行实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,qRT-PCR)扩增,对mt DNA D-loop区进行测序。结果喉癌组织中mt DNA拷贝数(0. 925±0. 136)高于其对应癌旁组织(0. 815±0. 096),两者差异有统计学意义(P <0. 05)。mt DNA拷贝数与患者淋巴结转移相关(P <0. 05),但与患者性别、吸烟、饮酒、肿瘤分期以及肿瘤分化无关。40例喉癌中有21例(52. 50%) mt DNA D-loop区共检测17个突变位点、34个突变;发现86个多态性位点;且mt DNA D-loop区基因突变与患者淋巴结转移和肿瘤分化程度相关(P均<0. 05),其与患者性别、吸烟、饮酒以及肿瘤分期无关。结论喉癌组织中mt DNA拷贝数高于其对应癌旁组织,且mt DNA Dloop区存在高频基因突变,提示mt DNA拷贝数变化以及D-loop区基因突变与喉癌的发生、发展密切相关。(本文来源于《临床与实验病理学杂志》期刊2018年12期）
罗艳卓[2]（2018）在《无EGFR和ALK基因突变肺腺癌中基因组拷贝数和基因表达综合分析》一文中研究指出研究背景与目的在中国和许多国家,肺癌的死亡率是所有癌症中最高的,每年全世界大约有138万人死于肺癌。在我国,肺癌位居全国癌症发病首位。肺癌在组织学上分为四类:肺腺癌(LUAD)、肺鳞癌(LUSC)、大细胞肺癌和小细胞肺癌。肺腺癌是一种起源于腺体的上皮癌,是非小细胞肺癌(NSCLC)中最常见的病理亚型,即使从未吸烟的人也会患肺腺癌。由于肺腺癌是一种高异质性肿瘤,有多种分子、临床和病理学特征,因此其致癌驱动因子的发现提高了我们对肺腺癌生物学的理解。对肺腺癌分子变异的认识促进了针对这些变异的个体化疗法,并引领了“个性化”肿瘤医学的新时代。例如,带有表皮生长因子受体基因(EGFR)激活突变的肺腺癌患者使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的效果比无EGFR基因突变患者的效果好,间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排是TKI克里唑替尼对肺腺癌治疗效果的最佳预测因子。这些事实表明,治疗效果与特异性肿瘤基因组变异的存在有关。但是,有EGFR基因突变或ALK基因融合的患者只占肺腺癌患者的叁分之一,说明了理解无EGFR基因突变或ALK基因融合肺腺癌的遗传基础的必要性。肺腺癌发生的潜在分子机制尚不清楚,而肺癌的异质性也让我们很难理解这种疾病。有EGFR或ALK变异的肺腺癌患者是否具有不同于没有这些变异的患者的独特遗传特征,还不得而知。而且,对肺癌,尤其是无EGFR基因突变或ALK基因融合肺腺癌中的重点基因的拷贝数和基因表达的相关性了解很少。另外,由于肺腺癌的发生和发展是由基因与基因之间的相互作用及调控失调引起的,因此明确调控通路中的治疗靶点有助于深刻理解肺腺癌的病因和发病机理。这些肺癌相关基因是否影响细胞功能,以及如何协调以影响细胞功能,尚未得到广泛研究。基于EGFR突变或ALK融合癌基因的靶向治疗已成为某些肺腺癌(LUAD)患者的标准治疗方法,但是,大多数LUAD患者并没有EGFR基因突变或ALK基因融合,而且其癌基因变异的特征仍有待明确。在本研究中,我们回顾性地分析了肺腺癌和肺鳞癌患者的基因组测序数据。我们对23个首席候选基因的肿瘤基因组变异进行评估,以探讨这两种肺癌类型之间的异同点。并进一步评估了十例显微切割的、无EGFR基因突变或ALK基因融合的肺腺癌中的这些候远基因的拷贝数。同时进一步探索了一些基因的拷贝数和基因表达之间的关联。本研究显示,在无EGFR基因突变或ALK基因融合的肺腺癌中,PTEN在基因组DNA和mRNA水平上的变化一致。这些结果提供了一个验证肺癌变相关分子的方法,并为肺腺癌治疗靶点的确定提供了依据。材料和方法标本是从2009年1月至2012年6月在佳木斯大学附属第一医院接受初次手术的十名肺腺癌患者身上采集的,包括来自同一名患者的肿瘤组织和远离肿瘤的正常组织。用手术切除的肺组织获取原发肺腺癌和远离肿瘤的正常肺组织标本,并保存为福尔马林固定的石蜡切片,用于生物标志物和病理分析。对从临床分子诊断实验室获取的肺癌标本进行EGFR基因突变和ALK基因融合检测。从福尔马林固定的石蜡组织切片中提取基因组DNA和总RNA。采用实时荧光PCR技术、用人EGFR基因突变检测试剂盒分析EGFR基因突变。采用多路一步法RT-PCR技术、用人ALK基因融合检测试剂盒检测ALK基因融合变异。在7500实时PCR系统上完成RT-PCR,并通过对PCR和RT-PCR产物进行直接测序确认EGFR基因突变和ALK基因融合不存在。分析基因拷贝数和基因表达,用ArcturusPixCell II系统(Thermo Fisher Scientific)和奥林巴斯IX-50显微镜从靶组织切片中激光捕获显微切割细胞(5 × 103),用 PicoPure RNA 提取试剂盒(Thermo Fisher Scientific)提取RNA,并用RT-PCR法扩增。用PicoPure DNA分离试剂盒(Thermo Fisher Scientific)从显微切割组织中提取基因组DNA。用NanoDrop 2000分光光度计(Thermo Fisher Scientific)测量浓度。拷贝数的定量分析是用(QIAGEN qBiomarker拷贝数PCR检测法在7500实时PCR系统(Thermo Fisher Scientific)上完成。每个标本的相对基因拷贝数计算为:2 × T拷贝数(肿瘤拷贝数/MRef拷贝数)/N拷贝数(同一患者的远离肿瘤的正常组织的拷贝数/MRef拷贝数)。基因表达的定量 PCR(qPCR)用 Power SYBR Green Master Mixture(Thermo Fisher Scientific)由7500实时PCR系统来完成。逆转录用随机六聚体引物和SuperScriptⅡ逆转录试剂盒(Thermo Fisher Scientific)来完成。倍数变化是用△ △Ct法来计算。相对基因表达检测的内源参照基因为GAPDH。我们对公共数据集进行综合分析,以评估23个肺癌相关基因的基因组学变异。本研究使用的所有数据集均来自公开的数据来源,包括Broad(哈佛-麻省理工学院Broad研究所)和MSKCC(纪念斯隆凯特林癌症中心),或来自各种计划,包括TCGA(癌症基因组图谱计划-癌症基因组)和TSP(肿瘤测序计划)。肺腺癌和肺鳞癌患者肿瘤组织的全基因组外显子组或靶向测序数据及人口统计信息提取自以前的研究(所有测序数据均已在线存储)。用c-Bioportal完成23个肺癌相关基因(用QIAGEN在人肺癌拷贝数PCR芯片中挑选出来的)的跨癌症变异的整合。用cBioPortal癌症基因组网站(网址http://www.cbioportal.org)完成数据挖掘,以测定与这些基因的变异有关的情况的发生率。肿瘤组织和远离肿瘤的正常对照组织之间的基因拷贝数差异用非参数曼-惠特尼U检验来分析。肿瘤组织和远离肿瘤的正常对照组织之间的基因表达差异用配对双样本t检验来分析。DNA拷贝数和基因表达水平之间的关联用皮尔逊相关性检验来评估。用标准错误发现率(FDR)和Bonferroni校正法分析肿瘤基因组变异。P<0.05时有统计学显着性,所有统计检验均为双侧检验。用SPSS 24,R软件包和GraphPad Prism 6.0完成分析。结果1.肺癌相关基因的体细胞变异分析CCND1、CSMD1、EGFR、EMSY、MYC、PDGFRA、PIK3CA、PTPRD、RB1、REL和ZNF217,表现出多种变异(同时发生扩增、缺失和突变)。在肺鳞癌中只有MYC基因有多种变异,而在肺腺癌中CCND1、EMSY、PIK3CA和ZNF217基因均有多种变异。肺腺癌中CCND1、PIK3CA、FGFR1、REL和ZNF217基因扩增的频率高于肺鳞癌,肺鳞癌的EMSY、PDGFRA和REL基因突变频率高于肺腺癌。2.无EGFR基因突变或ALK基因融合肺腺癌患者的临床病理学特征这些患者包括5名男性和5名女性,平均年龄55岁(范围:46～72岁)。其中6名患者从未吸过烟,4名患者吸烟。这些患者的肿瘤均为EGFR基因突变和ALK基因融合阴性。病理分期为“肿瘤Ⅱ期”(n=7)和“肿瘤Ⅲ期”(n=3),以“中等分化”级别为主(n=5)。6名患者的肿瘤侵犯局部淋巴结。3.肺腺癌患者的肿瘤和对应正常肺组织的基因拷贝数的对比定量与正常肺组织相比,23种基因中大多数的拷贝数变异没有显着变化。叁种抑癌基因(PTEN、RB1和PTPRD)和一种致癌基因(HMGA2)在肺腺癌组织中的拷贝数较低(P<0.05)。4.肺腺癌患者肿瘤组织中低拷贝数基因的拷贝数与mRNA水平之间的关联肿瘤组织与正常组织中的mRNA水平比较结果显示,抑癌基因PTEN和RB1的表达水平明显较低(P<0.05)。抑癌基因PTPRD和致癌基因HMGA2,肺腺癌肿瘤组织与正常组织中的基因表达没有显着差异(PTPRD:n=6,P=0.506;HMGA2:n=8,P=0.462)。虽然肿瘤组织中的 PTEN 和 RB1mRNA水平都有所降低,但只有PTEN基因的拷贝数与表达相关(R2=0.827,P=0.003)。5.无EGFR基因突变或ALK基因融合肺腺癌中基于拷贝数的肺癌相关基因相互关系EMSY 与 CCND1、EMSY 与 PIK3CA、CCND1 与 CDKN2A 以及 CCND1与PIK3CA之间的相关性较强(均为P<0.001)。EMSY与CCND1、EMSY与PIK3CA以及CCND1与PIK3CA之间呈正相关(矩阵值均>0.9)。CDKN2A基因起肿瘤抑制作用,与CCND1呈负相关(矩阵值=-0.927,P<0.001)。结论我们对公共数据集进行分析,以评估23种肺癌相关基因的基因组变异,并查找肺腺癌和肺鳞癌的病因和发病机理。我们还评估了无EGFR基因突变或ALK基因融合肺腺癌患者的手术切除肿瘤和远离肿瘤的正常肺组织的肿瘤基因组学特征,并评估了这些候选基因之间可能存在的关系。我们的研究结果对无EGFR基因突变或ALK基因融合肺腺癌的分子分层和治疗靶点有重要意义。这些信息也推动了我们对与肿瘤基因组拷贝数变异和基因表达有关的肺癌发生的理解,有助于确定肺腺癌患者的个性化治疗策略。在为无EGFR基因突变或ALK基因融合的肺腺癌患者制定治疗策略时应优先考虑PTEN-PIK3CA 和 RB1-CCND1 通路。(本文来源于《山东大学》期刊2018-10-01）
王鹏姣[3]（2018）在《食管鳞癌基因组拷贝数改变和多基因热点突变与临床病理因素的相关性研究》一文中研究指出第一部分浅表食管鳞癌的全基因组拷贝数分析及其与肿瘤转移的相关性研究目的:浅表食管鳞癌(Esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)是一类预后较好的ESCC。内镜下黏膜切除术(Endoscopicmucosalresection,EMR)因其更安全和更好的保留食管结构,而作为浅表ESCC主要的治疗方式。然而,一部分接受EMR的浅表ESCC患者会因发生转移而导致预后不良,需要进一步接受外科手术治疗等。因此发现能够评估浅表ESCC转移风险的生物标记物是十分重要的。本研究的目的是通过全基因组拷贝数分析,找到能够识别高转移风险的浅表ESCC中拷贝数改变(Copy number alteration,CNA)。方法:本研究收集了于2004年到2010年期间在中国医学科学院肿瘤医院接受外科手术治疗的T1NOMO期ESCC病例38例。该38例样本中包括19例在术后五年内发生了转移和19例在术后五年内未发生转移的病例。使用Affymetrix OncoScan FFPE基因芯片技术对38例ESCC的样本进行全基因组拷贝数检测。并使用荧光定量PCR验证Oncoscan基因芯片的检测结果的一致性。结果:1.本研究发现了 39个基因CNAs的组合能够识别浅表ESCC的转移风险。使用非监督聚类对该39个基因的CNAs进行聚类,以区分浅表ESCC的预后状态,具有较高的准确性,其中有2个实际发生转移的患者和5个实际未发生转移的患者被误判。该39个基因包括FGF4、MRAS和CHEK1基因等。2.在全部检测样本中,分析发现了 28个显着的重复发生的CNAs,包括16个扩增和 12 个缺失。其中最显着的分别是 llq13.3(FGF4),3q28(TP63),14q21.1(FOXA1),8q24.21(MYC)的扩增和 9p21.3(CDKN2A),22q11.23(GSTT1),3p13(MITF),2q22.1(LRP1B)的缺失。3.在转移组样本中,分析发现了 8个显着的重复发生的CNAs,包括4个扩增和4个缺失。在未转移组样本中,分析发现了 14个显着的重复发生的CNAs,包括12个扩增和2个缺失。通过转移组与未转移组比较发现,3p26.33(SOX20T)、8q24.21(MYC)和14q21.1(FOXA1)的扩增以及3p12.1(GBE1)的缺失仅在转移组中发现为重复发生的CNAs。结论:通过拷贝数分析发现,39个基因CNAs的组合可能可以作为评估浅表ESCC转移风险的工具,除此之外还发现了3p26.33(SOXOTT)、8q24.21(MYC)和14q21.1(FOXA1)的扩增以及3p12.1(GBE1)的缺失浅表ESCC转移可能是驱动事件。第二部分靶向测序检测食管鳞癌中44个常见突变基因的热点突变及其与临床病理因素的相关性研究目的:相对于传统的化疗,癌症的靶向治疗特异性更强。识别癌症的靶向治疗的治疗靶点依赖于对癌症分子机制的了解及分子改变的发现。为了提高对食管鳞癌(Esophageal Squamous Cell Carcinoma,ESCC)的遗传学改变的理解,目前已有多项针对ESCC的全基因组或全外显子组二代测序研究的开展。虽然这些研究已经阐明了 ESCC的突变特征及在ESCC发生发展中起重要作用的基因,但是目前能够转化到ESCC临床应用中的基因组合十分有限。本研究的目的是尝试建立用于为ESCC患者提供预测预后及治疗靶点的生物标记物组合。方法:本研究纳入了从2004年到2009年于中国医学科学院肿瘤医院接受ESCC的外科手术治疗的119例ESCC病例,全部病例均有五年随访资料。根据已经发表的论文及 COSMIC(Catalogue of Somatic Mutations in Cancer)数据库,我们初步确立了 44个在ESCC中高突变频率的基因组合,包括了细胞周期调控基因、组蛋白修饰物基因和NOTCH信号通路基因等。进一步设计成针对Ion Torrent平台的测序引物。使用Ion Torrent PGM平台对119例ESCC病例的福尔马林固定石蜡包埋的组织进行靶向测序检测。结果:1.每个样本中平均突变个数是3个(0个-13个)。靶向测序结果中最常见的突变特征是发生在CpG二联核苷酸上的C>T转换。2.119例样本中,共发现389个突变,其中包括21个重复发生的突变和255个仅发生了一次的突变。本队列高突变频率的基因依次为TP53基因(54.6%),其次是KMT2C(40.3%)、NOTCH1(35.3%)、PIK3CA(10.9%)、FAT1(10.1%)、CSMD3(9.24%)、FAT2(9.24%)和 KMD2T(9.24%)等。3.本研究中共检测到了 112个致病性或可能致病性的突变,以及160个意义不明的突变。在119例样本中,有14例患者可能可以作为潜在的靶向治疗的受益者。可以作为治疗靶标的重复发生的突变包括EGFR p.L858R(2/119)、BRCA2 p.R2842H(2/119)、PIK3CAp.E542K(4/119)、PIK3CAp.E545K(4/119)和 PIK3CAp.H1047R(2/119)。4.肿瘤的分化程度、KMT2C基因突变和ZNF750基因突变与ESCC的预后显着相关。这叁个预后特征被进一步构建了一个预后的线阵图(C指数为0.673)和一个随机生存森林模型(预测错误率为0.3484),用于预测ESCC预后。结论:在本研究中,有11.8%(14/119)的ESCC患者可能可以接受靶向治疗的受益者。KMT2C基因突变和ZNF750基因突变是ESCC的预后影响因素。我们尝试初步建立了一个可以为ESCC患者提供预测预后及指导治疗的多基因组合。(本文来源于《北京协和医学院》期刊2018-04-01）
邱碧原[4]（2018）在《基于单细胞全基因组扩增的同时检测基因点突变与染色体拷贝数变异的高通量测序方法的建立与评估》一文中研究指出目的:通过活检废弃卵裂球胚胎结合分离外周血单个白细胞,进行单细胞全基因组扩增。研究高通量测序文库构建方法对DNA高通量测序测序覆盖度、敏感性、特异性等的影响;研究不同测序深度及获取数据量对DNA高通量测序测序覆盖度、敏感性、特异性等的影响;建立基于单细胞全基因组扩增的基因点突变及染色体拷贝数变异的高通量测序方法,优化单细胞全基因组扩增产物高通量测序流程。以达到在同一个检测体系中同时完成染色体病及单基因遗传病的诊断。为染色体病及单基因遗传病的胚胎植入前诊断提供更为全面、经济及准确的方法。方法:在体视镜下分离已知致病突变位点的β地中海贫血患者外周血单个白细胞、活检废弃卵裂球胚胎。随后进行单细胞全基因组扩增,以单细胞全基因组扩增产物作为模板,对HBB基因目标区域进行PCR扩增。采用两种方法构建高通量测序文库:(1)单细胞全基因组扩增产物及PCR产物按1:99;3:97;5:95及10:90的比例混合后,再构建高通量测序文库;(2)单细胞全基因组扩增产物及PCR产物分别构建高通量测序文库,两种测序文库按1:99;3:97;5:95及10:90的比例混合。0.1×、2×测序深度下进行高通量测序。通过比较各检测方案的目标致病突变检测效率、染色体覆盖深度与覆盖率、染色体拷贝数变异检测的均一性,建立并优化基于单细胞全基因组扩增的同时检测基因点突变与染色体拷贝数变异的高通量测序方法。用5例已知致病突变位点的β地中海贫血患者外周血单个白细胞和5例废弃卵裂球胚胎对所建立的方法进行扩大验证。结果:1.所有检测方案对目标致病突变检测的灵敏度和特异性均为100%。2.随着单细胞全基因组扩增产物所占比例增大,染色体拷贝数变异检测的散点图弥散程度越低,染色体平均覆盖深度和覆盖率最高可提高10倍。3.文库构建采用方法二的检测方案染色体拷贝数变异检测的散点图弥散程度比采用方法一的检测方案低,染色体平均覆盖深度和覆盖率平均高2.2倍。4.在2×测序深度下进行高通量测序时,染色体拷贝数变异检测的散点图弥散程度比0.1×测序深度低,染色体平均覆盖深度和覆盖率平均高3倍。结论:1.本研究所构建的所有检测方案均能准确检出目标致病突变位点。2.随着单细胞全基因组扩增产物所占比例的增大,染色体平均覆盖深度和覆盖率越高,染色体拷贝数变异检测的均一性越好。3.文库构建采用方法二的检测方案,染色体平均覆盖深度和覆盖率、染色体拷贝数变异检测的均一性优于文库构建采用方法一的检测方案。4.在2×测序深度下进行高通量测序时,染色体平均覆盖深度和覆盖率、染色体拷贝数检测的均一性优于0.1×测序深度。综上所述,单细胞全基因组扩增产物和PCR产物分别构建高通量测序文库,测序文库按10:90的比例混合,2×测序深度进行高通量测序的检测方法,可在同一检测体系中同时检测基因点突变与染色体拷贝数变异。(本文来源于《成都中医药大学》期刊2018-03-01）
刘辉,马祎楠,方方,张英,邹丽萍[5]（2014）在《线粒体3243位点基因突变病人尿液野生型线粒体DNA拷贝数变化与临床表型的关系》一文中研究指出目的线粒体基因A3243G突变在人群中具有很高的发病率,且所致疾病的临床表型复杂。然而该类疾病的临床表型与基因突变异质性水平的相关性,目前尚不明确。诸多研究认为野生型线粒体拷贝数对维持线粒体氧化磷酸化正常功能发挥重要作用。通过定量检测线粒体基因A3243G突变病人血及尿中野生型线粒体DNA拷贝数,探讨野生型线粒体DNA拷贝数变化与临床表型之间的关系。方法入选115例线粒体A3243G突变的病人,平均年龄22岁(0.5-60岁)。根据临床表型严重程度分为3组:无症状组28例;单系统症状组42例;多系统症状组45例。正常对照组103例,平均年龄11岁(1-58岁)。建立ARMS-qPCR定量检测方法,对所有入选人群血和尿的线粒体DNA3243位点突变型和野生型的拷贝数进行定量检测,并计算突变的比例和总线粒体DNA拷贝数。结果尿中野生型线粒体DNA拷贝数、尿中A3243G突变比例和血中A3243G突变比例均与临床表型严重程度相关,相关系数分别为r=-0.669,p<0.001;r=0.583,p<0.001;r=0.455,p<0.001。随着临床表型严重程度增加,叁组病人尿液及血液中的野生型线粒体DNA拷贝数呈下降趋势(尿液F=40.406,p<0.001;血液F=5.296,p=0.006),而突变比例呈上升趋势(尿液F=38.074,p<0.001;血液F=14.893,p<0.001)。线粒体A3243G突变病人的主要临床症状包括惊厥、肌病、学习障碍、头痛、卒中、听力障碍和糖尿病等。其中随尿中野生型线粒体DNA拷贝数逐渐下降,惊厥、肌病、学习障碍、头痛和卒中发生率呈升高趋势,而听力障碍和糖尿病的发生率呈下降趋势。线粒体A3243G突变病人血(t=-3.81 2.p<0.001)和尿(t=-3.882,p<0.001)的总线粒体DNA拷贝数均高于正常人群。结论除突变比例之外,尿中野生型线粒体DNA拷贝数与线粒体A3243G突变病人的临床表型严重程度密切相关,临床表型越严重,尿中野生型线粒体DNA拷贝数越低,为揭示线粒体疾病的临床表型多样性奠定了基础。(本文来源于《第十二次全国医学遗传学学术会议论文汇编》期刊2014-04-18）
罗成[6]（2012）在《先天性心脏病伴肢体畸形相关基因突变分析和拷贝数变异研究》一文中研究指出第一部分先天性心脏病伴肢体畸形相关基因突变分析背景：先天性心脏病是最常见的出生缺陷；肢体畸形是第二位的出生缺陷,即最常见的心外畸形。在涉及先天性心脏病的综合征中,肢体畸形经常与心脏缺陷相伴发生,尤其以上肢畸形多见。己报道的包括心脏和上肢畸形的综合征超过100种。Holt-Oram综合征(HOS)是最常见的心-手综合征,其中约85%的HOS为新发基因突变所致。己知NKX2-5(RefSeq: NM_004387.3)和GATA4(RefSeq: NM_002052.3)是相关先天性心脏病的致病基因；已知TBX5(RefSeq: NM_000192.3)和SALL4(RefSeq: NM_020436.3)与先天性心脏病伴肢体畸形综合征有关。目的：筛查先天性心脏病伴肢体畸形中TBX5, NKX2-5, GATA4和SALL4四种候选基因突变及突变基因功能分析,以期发现已知突变基因的新的突变形式,并进一步深化对先天性心脏病相关基因突变的致病机制的理解。方法：选取2009年9月至2012年3月中南大学湘雅二医院心脏外科收治的先天性心脏病伴肢体畸形患者23名,包括：先心病伴上肢畸形16例,先心病伴下肢畸形4例,先心病伴上、下肢畸形3例。对所有患者进行详细的临床检查包括经胸壁心脏彩超和心电图检查,对部分患者行缺陷肢体X-线摄片检查和腹部超声检查。采集所有患者的和部分患者父母的外周血提取gDNA,对TBX5, NKX2-5, GATA4和SALL4基因各外显子进行PCR扩增,然后对扩增的目的片段进行测序,并对基因突变进行功能预测分析。结果：通过对患者缺陷肢体的X-线摄片,明确其缺陷肢体的骨骼畸形。通过基因突变分析,在1名部分型房室间隔缺损合并多指(趾)畸形(24指)的患者中发现一个新的NKX2-5错义突变c.257T>C (p.F86S);在其表型正常的父亲发现一个新的NKX2-5同义突变c.186T>A (p.A62A),并携带与女儿相同的错义突变；母亲无NKX2-5突变。结论：NKX2-5错义突变c.257T>C (p.F86S)可以导致先天性心脏病,部分型房室间隔缺损。第二部分先天性心脏病伴肢体畸形基因组拷贝数变异研究背景：已有研究证明拷贝数变异(CNv)可以导致先天性心脏病,而且研究结果一致显示在伴有心外畸形的先天性心脏病,即综合征型先天性心脏病中的致病性CNV发生率更高。但是,目前尚无专门关于先天性心脏病伴肢体畸形相关综合征的CNV研究。目的：1.探讨致病性CNV与先天性心脏病伴肢体畸形的关系及发生率。2.发现其新的致病性CNV,定位新的与先天性心脏病伴肢体畸形相关的候选基因。方法：选取2009年9月至2012年3月中南大学湘雅二医院心脏外科收治的先天性心脏病伴肢体畸形患者19名,包括：先心病伴上肢畸形12例,先心病伴下肢畸形4例,先心病伴上、下肢畸形3例。通过Array-SNP芯片技术,对所有患者和部分患者父母行全基因组CNVs分析,寻找可能与心脏-肢体畸形相关的CNV区域。结果：在3例心脏-肢体畸形患者中发现3个致病性CNV,分别为染色体3p25.2微重复,16p13.3微重复和22q11.21微缺失。其中包含RAF1基因的3p25.2微重复,属于首次被发现和Noonan综合征有关。结论：1.包括RAF1的染色体3p25.2微重复可以导致Noonan综合征。2.扩展了16p13.3微重复综合征的表型谱,增添了膈膨升和小便失禁。(本文来源于《中南大学》期刊2012-06-01）
黄琼辉,王静敏,吴晔,邓艳华,熊晖[7]（2012）在《Menkes病临床及ATP7A基因突变和拷贝数改变分析》一文中研究指出目的通过ATP7A基因突变及拷贝数改变(CNV)分析,了解13例临床诊断为经典型Menkes病患儿的临床表型以及ATP7A基因型特征,探讨其基因型、表型的相关性。方法收集并分析13例Menkes病患者的临床资料,采用DNA直接测序进行ATP7A基因突变检测,发现突变后用DNA限制性内切酶酶切进行验证;应用多重连接依赖的探针扩增技术(MLPA)对未发现突变的患儿行CNV分析,阳性患者用长片段PCR进行验证,并进行基因型、表型相关性分析。结果临床特点:(1)13例均为男性,有典型的毛发改变、癫发作、肌张力减低、智力运动发育迟缓和结缔组织异常,3例有阳性家族史;(2)起病年龄早,均在出生7个月内(3 d～7个月),除1例患儿以智力运动发育落后起病外均以癫起病,伴严重发育停滞和倒退;(3)均呈进行性加重,随访5例患儿,均于14个月内死亡;(4)12/12例患儿(100%)铜蓝蛋白降低;6/8例患儿(75%)血清铜降低;4/4例患儿(100%)脑血管成像见血管走行紊乱,呈"螺丝锥样"改变,1例为47XXY/46XY嵌合体。基因突变确诊9例:(1)DNA直接测序检测到6种突变,包括2种缺失突变,2种错义突变及2种剪切位点突变,其中3种为国际上未报道过的新突变,均位于高度保守区,100例健康男性对照中相应位点均未发现上述突变;(2)MLPA检测发现1例患儿为第10外显子缺失突变,长片段PCR验证其断点为c.2173-346_2407-346del,共1 783 bp,导致p.F725_K802del,其母亲为表型正常的携带者。基因型-表型关系:同为c.2179G>A(p.G727R)突变患儿,47XXY/46XY嵌合体起病年龄早于核型正常者,且临床症状较重。结论 Menkes病ATP7A基因大片段缺失或重复突变检测中ML-PA方便、快捷,Menkes病的致病机制可能与ATP7A基因剂量关系密切。(本文来源于《实用儿科临床杂志》期刊2012年08期）
黄琼辉,王静敏,吴晔,邓艳华,熊晖[8]（2011）在《Menkes病的ATP7A基因突变及拷贝数改变分析》一文中研究指出Menkes病(Menkes disease,MD,MIM309400)是X-连锁隐性遗传的ATP7A基因突变引起铜转运障碍所导致的神经系统遗传病。临床上以进行性神经系统变性(癫痫、智力运动发育迟滞、肌张力低下等)和毛发结缔组织异常为特点,国外报道Menkes病的发病率约为1/50,000-1/250,000活产婴儿。ATP7A基因(ATP7A gene,MIM#300011)是已知导致Menkes病的唯一致病基因,位于Xq13.3,大小为141.241kb,包含23个外显子,编码1500个氨基酸的蛋白产物ATP7A。本研究拟通过ATP7A基因突变及拷贝数改变(Copy numbervariation,CNV)分析,了解12例临床诊断Menkes病患儿的临床表型以及ATP7A基因型特征,初步探讨其基因型、表型的相关性。收集并分析12例Menkes病患者的临床资料,采用DNA直接测序进行ATP7A基因突变检测,发现突变后用DNA限制性内切酶酶切进行验证;应用MLPA技术对未发现突变的患儿行CNV分析,阳性患者用长片段PCR进行验证。并进行基因型、表型相关性分析。临床特点:①12例均为男性,有典型的毛发改变、癫痫发作、肌张力减低、智力运动发育迟缓和结缔组织异常,2例阳性家族史;②起病特点:起病年龄早,于7月之内(3天-7月),均以癫痫起病,伴严重发育停滞和倒退;③病程特点:均呈进行性加重,随访4例病人,均于1岁内死亡;③辅助检查:67%(8/12)血清铜与铜蓝蛋白降低,2例头颅MRA"螺丝锥"样改变,1例为47XXY/46XY嵌合体。基因突变确诊8例:①DNA直接测序检测到7种突变,包括2种缺失突变,2种错义突变及3种剪切位点突变,其中6种为国际上未报道过的新突变,均位于高度保守区,100例正常对照中均未发现上述突变。7种突变分别为:c.2589de1TGAAGGA+c.2598de1TT+c.2601de1T+c.2603de1T+c.2605de1GTAGATGA(p.E864fsX883);c.3045de1T(p.T1016fsX1018);c.3028A>C(P.T1010P);c.2179G>A(p.G727R);c.4005+1G>C;c.4006-3de1TTCTT,c.3658+1G>A,其中叁例为新生突变(de novo),其余均来自表型正常的母亲;②MLPA检测发现1例患儿为第10外显子缺失突变,长片段PCR验证其断点为c.2173-346_2407-346del,共1783bp,导致p.F725_K802del,其母亲为表型正常的携带者。基因型-表型关系:同为c.2179G>A(p.G727R)突变患儿,47XXY/46XY嵌合体起病年龄早于核型正常者,且临床症状较重;大片段缺失患儿起病年龄早于小片段或单碱基缺失者。本次研究从分子遗传学水平明确了9例Menkes病患者诊断,发现了7例患儿携带国际上尚未见报道的ATP7A基因新突变;在国内首次将多重连接依赖的探针扩增技术(MLPA)运用到Menkes病的ATP7A基因的大片段缺失或重复突变的检测中,并发现一例Menkes病患儿携带涵盖外显子10的大片段缺失。通过基因型-表型相关性研究表明Menkes病致病机制可能与ATP7A基因剂量关系密切。(本文来源于《中国的遗传学研究——遗传学进步推动中国西部经济与社会发展——2011年中国遗传学会大会论文摘要汇编》期刊2011-08-09）
杜仁骞,金力,张锋[9]（2011）在《基因组拷贝数变异及其突变机理与人类疾病》一文中研究指出拷贝数变异(Copy number variation,CNV)是由基因组发生重排而导致的,一般指长度为1 kb以上的基因组大片段的拷贝数增加或者减少,主要表现为亚显微水平的缺失和重复。CNV是基因组结构变异(Structural variation,SV)的重要组成部分。CNV位点的突变率远高于SNP(Single nucleotide polymorphism),是人类疾病的重要致病因素之一。目前,用来进行全基因组范围的CNV研究的方法有:基于芯片的比较基因组杂交技术(array-based comparative genomic hybridization,aCGH)、SNP分型芯片技术和新一代测序技术。CNV的形成机制有多种,并可分为DNA重组和DNA错误复制两大类。CNV可以导致呈孟德尔遗传的单基因病与罕见疾病,同时与复杂疾病也相关。其致病的可能机制有基因剂量效应、基因断裂、基因融合和位置效应等。对CNV的深入研究,可以使我们对人类基因组的构成、个体间的遗传差异、以及遗传致病因素有新的认识。(本文来源于《遗传》期刊2011年08期）
傅雯卿[10]（2010）在《人类基因组分析中的缺失偏倚效应研究和拷贝数变异的突变估计》一文中研究指出技术的革命将遗传学的研究引入了组学的时代,通过芯片技术的运用产生了大量的遗传数据。为了深入地对数据进行挖掘,其他学科,如统计学、信息学等,与遗传学的结合越来越紧密。本文就五年来本人攻读博士学位期间的工作进行了总结,期望通过对两部分工作的介绍,展示统计学运用于解决遗传学问题的实例。其一,我们对高通量单核苷酸多态分型平台的缺失偏倚现象及其对后续分析的影响进行了探究。高通量、低成本的分型平台的出现,使全基因组关联分析成为了可能。但是研究者往往将关注的目标及于如何提高分型的准确率,而忽视了另一质量问题——缺失数据的存在。为了研究缺失现象对全基因组关联分析的影响,我们对四个主流分型平台(TaqMan(?) SNP分型平台、GenomeLabTM SNPstream分型平台、BeadLab (Illumina)分型平台和Human Mapping 500K (Affymetrix)芯片)的缺失数据进行了重测序分型,实验证实了缺失偏倚现象在多个平台中均普遍存在。进而,我们从理论上分析了缺失偏倚对后续分析的影响,如等位基因／基因型频率的估计、哈迪——温伯格平衡检验和不同疾病模型下关联分析统计功效的影响等。研究显示,缺失偏倚往往导致关联分析统计功效的下降,而且这种下降通常要比单纯的样本缺失造成的影响严重。我们还分别比较了缺失偏倚、分型错误对频率估计、关联分析的影响。通过分析获知,大多数情况下因为分型质量问题造成的分析偏差可以通过提高分型响应度,即使会牺牲一定的分型准确率来尽可能避免、减小。这一发现提示我们过去通常对处于分型边界的读点进行不判读的做法需要被修正。如果是为了降低分析偏差,在全基因组关联分析中,分型响应度和错误率的筛选标准要互相配合。我们建议修改现行的质量控制标准,可以适当增加响应度的阈值而降低对分型准确率的要求。其二,我们提出了近似估计拷贝数变异突变率的统计新方法。人类基因组中存在着拷贝数变异,而且这种变异和孟德尔遗传疾病、复杂疾病以及进化中的基因组可塑性相关。为了更好的理解拷贝数变异相关性状的成因,研究拷贝数变异的生成机制、估计它的突变率是十分重要的。多项用于揭示拷贝数变异成因的研究已经开展起来；但是从基因组水平对拷贝数变异突变率进行实验估计还是一个不现实的问题,它需要大量的样本量和精确的分型技术。本研究提出了一种可以运用群体基因型数据对拷贝数变异突变率进行近似估计的方法。这一估计可以通过基因组中不同拷贝数变异的比较,找寻到拷贝数变异的突变热点。运用该方法我们分析了来自HapMap计划的叁个群体、4,330个拷贝数变异位点,发现大多数的拷贝数变异突变率大致在10-5/代水平,这与分子实验观察到的零星突变率估计相一致。值得一提的是,有132(3.0%)个拷贝数变异的突变率可达10-3/代水平,被认为是突变热点。进一步的分析发现,基因组结构和重排机制的不同可能造成了人类基因组中拷贝数变异热点的存在。在不久的将来,由二代测序技术产生的海量数据将不断地涌现出来,许多悬而未决的遗传问题有望获得解决。对这些数据的挖掘工作离不开统计学、信息学等的运用,让我们做好准备迎接生命科学发展的这一黄金时代的到来。(本文来源于《复旦大学》期刊2010-06-02）
拷贝数突变论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
研究背景与目的在中国和许多国家,肺癌的死亡率是所有癌症中最高的,每年全世界大约有138万人死于肺癌。在我国,肺癌位居全国癌症发病首位。肺癌在组织学上分为四类:肺腺癌(LUAD)、肺鳞癌(LUSC)、大细胞肺癌和小细胞肺癌。肺腺癌是一种起源于腺体的上皮癌,是非小细胞肺癌(NSCLC)中最常见的病理亚型,即使从未吸烟的人也会患肺腺癌。由于肺腺癌是一种高异质性肿瘤,有多种分子、临床和病理学特征,因此其致癌驱动因子的发现提高了我们对肺腺癌生物学的理解。对肺腺癌分子变异的认识促进了针对这些变异的个体化疗法,并引领了“个性化”肿瘤医学的新时代。例如,带有表皮生长因子受体基因(EGFR)激活突变的肺腺癌患者使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的效果比无EGFR基因突变患者的效果好,间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排是TKI克里唑替尼对肺腺癌治疗效果的最佳预测因子。这些事实表明,治疗效果与特异性肿瘤基因组变异的存在有关。但是,有EGFR基因突变或ALK基因融合的患者只占肺腺癌患者的叁分之一,说明了理解无EGFR基因突变或ALK基因融合肺腺癌的遗传基础的必要性。肺腺癌发生的潜在分子机制尚不清楚,而肺癌的异质性也让我们很难理解这种疾病。有EGFR或ALK变异的肺腺癌患者是否具有不同于没有这些变异的患者的独特遗传特征,还不得而知。而且,对肺癌,尤其是无EGFR基因突变或ALK基因融合肺腺癌中的重点基因的拷贝数和基因表达的相关性了解很少。另外,由于肺腺癌的发生和发展是由基因与基因之间的相互作用及调控失调引起的,因此明确调控通路中的治疗靶点有助于深刻理解肺腺癌的病因和发病机理。这些肺癌相关基因是否影响细胞功能,以及如何协调以影响细胞功能,尚未得到广泛研究。基于EGFR突变或ALK融合癌基因的靶向治疗已成为某些肺腺癌(LUAD)患者的标准治疗方法,但是,大多数LUAD患者并没有EGFR基因突变或ALK基因融合,而且其癌基因变异的特征仍有待明确。在本研究中,我们回顾性地分析了肺腺癌和肺鳞癌患者的基因组测序数据。我们对23个首席候选基因的肿瘤基因组变异进行评估,以探讨这两种肺癌类型之间的异同点。并进一步评估了十例显微切割的、无EGFR基因突变或ALK基因融合的肺腺癌中的这些候远基因的拷贝数。同时进一步探索了一些基因的拷贝数和基因表达之间的关联。本研究显示,在无EGFR基因突变或ALK基因融合的肺腺癌中,PTEN在基因组DNA和mRNA水平上的变化一致。这些结果提供了一个验证肺癌变相关分子的方法,并为肺腺癌治疗靶点的确定提供了依据。材料和方法标本是从2009年1月至2012年6月在佳木斯大学附属第一医院接受初次手术的十名肺腺癌患者身上采集的,包括来自同一名患者的肿瘤组织和远离肿瘤的正常组织。用手术切除的肺组织获取原发肺腺癌和远离肿瘤的正常肺组织标本,并保存为福尔马林固定的石蜡切片,用于生物标志物和病理分析。对从临床分子诊断实验室获取的肺癌标本进行EGFR基因突变和ALK基因融合检测。从福尔马林固定的石蜡组织切片中提取基因组DNA和总RNA。采用实时荧光PCR技术、用人EGFR基因突变检测试剂盒分析EGFR基因突变。采用多路一步法RT-PCR技术、用人ALK基因融合检测试剂盒检测ALK基因融合变异。在7500实时PCR系统上完成RT-PCR,并通过对PCR和RT-PCR产物进行直接测序确认EGFR基因突变和ALK基因融合不存在。分析基因拷贝数和基因表达,用ArcturusPixCell II系统(Thermo Fisher Scientific)和奥林巴斯IX-50显微镜从靶组织切片中激光捕获显微切割细胞(5 × 103),用 PicoPure RNA 提取试剂盒(Thermo Fisher Scientific)提取RNA,并用RT-PCR法扩增。用PicoPure DNA分离试剂盒(Thermo Fisher Scientific)从显微切割组织中提取基因组DNA。用NanoDrop 2000分光光度计(Thermo Fisher Scientific)测量浓度。拷贝数的定量分析是用(QIAGEN qBiomarker拷贝数PCR检测法在7500实时PCR系统(Thermo Fisher Scientific)上完成。每个标本的相对基因拷贝数计算为:2 × T拷贝数(肿瘤拷贝数/MRef拷贝数)/N拷贝数(同一患者的远离肿瘤的正常组织的拷贝数/MRef拷贝数)。基因表达的定量 PCR(qPCR)用 Power SYBR Green Master Mixture(Thermo Fisher Scientific)由7500实时PCR系统来完成。逆转录用随机六聚体引物和SuperScriptⅡ逆转录试剂盒(Thermo Fisher Scientific)来完成。倍数变化是用△ △Ct法来计算。相对基因表达检测的内源参照基因为GAPDH。我们对公共数据集进行综合分析,以评估23个肺癌相关基因的基因组学变异。本研究使用的所有数据集均来自公开的数据来源,包括Broad(哈佛-麻省理工学院Broad研究所)和MSKCC(纪念斯隆凯特林癌症中心),或来自各种计划,包括TCGA(癌症基因组图谱计划-癌症基因组)和TSP(肿瘤测序计划)。肺腺癌和肺鳞癌患者肿瘤组织的全基因组外显子组或靶向测序数据及人口统计信息提取自以前的研究(所有测序数据均已在线存储)。用c-Bioportal完成23个肺癌相关基因(用QIAGEN在人肺癌拷贝数PCR芯片中挑选出来的)的跨癌症变异的整合。用cBioPortal癌症基因组网站(网址http://www.cbioportal.org)完成数据挖掘,以测定与这些基因的变异有关的情况的发生率。肿瘤组织和远离肿瘤的正常对照组织之间的基因拷贝数差异用非参数曼-惠特尼U检验来分析。肿瘤组织和远离肿瘤的正常对照组织之间的基因表达差异用配对双样本t检验来分析。DNA拷贝数和基因表达水平之间的关联用皮尔逊相关性检验来评估。用标准错误发现率(FDR)和Bonferroni校正法分析肿瘤基因组变异。P<0.05时有统计学显着性,所有统计检验均为双侧检验。用SPSS 24,R软件包和GraphPad Prism 6.0完成分析。结果1.肺癌相关基因的体细胞变异分析CCND1、CSMD1、EGFR、EMSY、MYC、PDGFRA、PIK3CA、PTPRD、RB1、REL和ZNF217,表现出多种变异(同时发生扩增、缺失和突变)。在肺鳞癌中只有MYC基因有多种变异,而在肺腺癌中CCND1、EMSY、PIK3CA和ZNF217基因均有多种变异。肺腺癌中CCND1、PIK3CA、FGFR1、REL和ZNF217基因扩增的频率高于肺鳞癌,肺鳞癌的EMSY、PDGFRA和REL基因突变频率高于肺腺癌。2.无EGFR基因突变或ALK基因融合肺腺癌患者的临床病理学特征这些患者包括5名男性和5名女性,平均年龄55岁(范围:46～72岁)。其中6名患者从未吸过烟,4名患者吸烟。这些患者的肿瘤均为EGFR基因突变和ALK基因融合阴性。病理分期为“肿瘤Ⅱ期”(n=7)和“肿瘤Ⅲ期”(n=3),以“中等分化”级别为主(n=5)。6名患者的肿瘤侵犯局部淋巴结。3.肺腺癌患者的肿瘤和对应正常肺组织的基因拷贝数的对比定量与正常肺组织相比,23种基因中大多数的拷贝数变异没有显着变化。叁种抑癌基因(PTEN、RB1和PTPRD)和一种致癌基因(HMGA2)在肺腺癌组织中的拷贝数较低(P<0.05)。4.肺腺癌患者肿瘤组织中低拷贝数基因的拷贝数与mRNA水平之间的关联肿瘤组织与正常组织中的mRNA水平比较结果显示,抑癌基因PTEN和RB1的表达水平明显较低(P<0.05)。抑癌基因PTPRD和致癌基因HMGA2,肺腺癌肿瘤组织与正常组织中的基因表达没有显着差异(PTPRD:n=6,P=0.506;HMGA2:n=8,P=0.462)。虽然肿瘤组织中的 PTEN 和 RB1mRNA水平都有所降低,但只有PTEN基因的拷贝数与表达相关(R2=0.827,P=0.003)。5.无EGFR基因突变或ALK基因融合肺腺癌中基于拷贝数的肺癌相关基因相互关系EMSY 与 CCND1、EMSY 与 PIK3CA、CCND1 与 CDKN2A 以及 CCND1与PIK3CA之间的相关性较强(均为P<0.001)。EMSY与CCND1、EMSY与PIK3CA以及CCND1与PIK3CA之间呈正相关(矩阵值均>0.9)。CDKN2A基因起肿瘤抑制作用,与CCND1呈负相关(矩阵值=-0.927,P<0.001)。结论我们对公共数据集进行分析,以评估23种肺癌相关基因的基因组变异,并查找肺腺癌和肺鳞癌的病因和发病机理。我们还评估了无EGFR基因突变或ALK基因融合肺腺癌患者的手术切除肿瘤和远离肿瘤的正常肺组织的肿瘤基因组学特征,并评估了这些候选基因之间可能存在的关系。我们的研究结果对无EGFR基因突变或ALK基因融合肺腺癌的分子分层和治疗靶点有重要意义。这些信息也推动了我们对与肿瘤基因组拷贝数变异和基因表达有关的肺癌发生的理解,有助于确定肺腺癌患者的个性化治疗策略。在为无EGFR基因突变或ALK基因融合的肺腺癌患者制定治疗策略时应优先考虑PTEN-PIK3CA 和 RB1-CCND1 通路。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
拷贝数突变论文参考文献
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标签：喉肿瘤; 线粒体DNA; D-loop区基因突变; 临床病理特征;