李继发（通讯作者）赵新红张岩乔根强赵静（山东省济宁市高新区兖矿集团总医院济东院区山东济宁２７２０７２）
【中图分类号】Ｒ６９２【文献标识码】Ｂ【文章编号】１６７２－３７８３（２０１５）０６－００２９－０１
【摘要】目的观察应用来氟米特联合激素治疗难治性肾病综合征的疗效和安全性。方法收集２０１２年４月至２０１４年５月兖矿集团总医院济东院区内二科，符合条件的３０例难治性肾病综合征患者接受来氟米特联合激素治疗，观察治疗前和治疗后４、８、２４周的相关临床指标变化，并进行评价。结果与对照组比较，加用来氟米特联合治疗后１、２、６个月２４ｈ尿蛋白定量均有下降（Ｐ＜０．００１），血清白蛋白均有升高（Ｐ＜０．００１），血肌酐变化无统计学差异（Ｐ＞０．０５）。相同时间段组间比较，试验组４周后胆固醇、２４小时尿蛋白定量下降及白蛋白上升均高于对照组（Ｐ＜０．０５）。试验组总有效率为８６．３７％，对照组总有效率为６０％，两组之间差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。结论来氟米特联合激素方案可以作为治疗难治性肾病综合征的选择之一，且安全、有效。
【关键词】：来氟米特激素肾病综合征
难治性肾病综合征目前尚没有确切的定义，一般指经规范化激素治疗８周以上无效或激素抵抗和反复发作的肾病综合征。是一种预后较差，可迅速进展为慢性肾功能衰竭的慢性肾脏病（ＣＫＤ）。难治性肾病综合征尚缺乏有效的治疗方法，单纯激素治疗一般无效，多要合并应用免疫抑制剂。我们应用来氟米特前瞻性治疗观察３０例难治性肾病综合征患者，观察来氟米特（ＬＥＦ）的有效性和安全性，报道如下。
１资料与方法
１１病例选择
收集难治性肾病综合征住院患者６０例，均经肾活检明确诊断。其中３７例患者为应用强的松或相当于泼尼松１ｍｇ．ｋｇ－１．ｄ－１治疗８～１２周无效，１３例停药或减量后２周内复发。随机分为两组：治疗组（ＬＥＦ组）３０例，男１６例，女１４例，年龄（３５．７±６．６）岁；病理诊断：膜性肾病（ＭＮ，Ｉ～ＩＩ期）９例，狼疮性肾炎（ＩＶ期）１１例，局灶节段硬化性肾炎（ＦＳＧＳ）５例，ＩｇＡ肾病３例，膜增生性肾病２例。对照组（ＣＴＸ组）３０例，男１４例，女６例，年龄（３６．７±５．３）岁；病理诊断：膜性肾病（ＭＮ，Ｉ～ＩＩ期）１０例，狼疮性肾炎（ＩＶ期）１０例，局灶节段硬化性肾炎（ＦＳＧＳ）５例，ＩｇＡ肾病４例，膜增生性肾病１例。排除标准：有肝功能损害ＡＬＴ＞１２０Ｕ／Ｌ；明显的骨髓抑制；严重的感染。
１．２试验方法
６０例难治性肾病综合征患者，强的松或相当于泼尼松０．８～１ｍｇ．ｋｇ－１．ｄ－１治疗２月无效后，试验组３０例：加用来氟米特（商品名：爱诺华，０．８～１ｍｇ．ｋｇ－１．ｄ－１，３天后２０ｍｇ．ｋｇ－１．ｄ－１维持６个月），强的松迅速减量至３０ｍｇ．ｄ－１。对照组３０例：加用环磷酰胺（ＣＴＸ，２００ｍｇ稀释后静脉推注，ｑｏｄ至总量达９ｇ），强的松用法同试验组。分别观察４周、８周及２４周的血常规、肝肾功能、２４小时尿蛋白定量、血清白蛋白水平并记录不良反应。
１．３疗效观察：（１）完全缓解：尿蛋白量＜０．３ｇ／ｄ，肾功能稳定，Ａｌｂ，ＡＬＴ正常。（２）部分缓解：尿蛋白量较治疗前下降大于５０％，肾功能稳定，Ａｌｂ较治疗前升高（＞３０ｇ／Ｌ），ＡＬＴ较治疗前下降大于５０％。（３）无效：症状及实验室检查均无明显改善。
１．４统计学方法
计数资料比较采用Ｘ２检验，计量资料数据以表示，比较采用ｔ检验。应用ＳＰＳＳ１３．０软件包进行统计学分析。Ｐ＜０．０５认为差异有统计学意义。
２结果
２．１与治疗前比较，试验组４周后胆固醇、２４小时尿蛋白定量逐渐下降，甘油三酯、血白蛋白８周逐渐上升；对照组８周后胆固醇、２４小时尿蛋白定量逐渐下降，白蛋白逐步上升。相同时间段组间比较，试验组４周后胆固醇、２４小时尿蛋白定量下降及白蛋白上升均高于对照组（Ｐ＜０．０５）。见表１。
注与对照组比较，＃Ｐ＜０．０５，Ｐ＜０．０１
２．３不良反应试验组５例患者有一过性ＡＬＴ，ＡＳＴ升高，经保肝治疗２周好转；３例有恶心呕吐，腹泻；２例发生带状疱疹；７例呼吸道感染。以上患者均未因副作用而停止用药，个别患者暂时减少ＬＥＦ用量。对照组有９例转氨酶升高，其中一例被迫停用环磷酰胺；１８例有恶心，呕吐等胃肠道反应；６例有呼吸道感染；３例出现脱发。
３讨论
难治性肾病综合症是免疫介导的疾病，其可能机理是免疫耐受机制障碍，产生过量的免疫复合物或对自身抗原成分产生免疫反应，并导致多器官、系统的损伤。对于难治性肾病综合症患者，长期大量应用皮质激素联合细胞毒类药物对部分患者有效，但这两种药物各自的毒副作用是临床工作中棘手的问题。另外，对皮质激素无效、又不能联合应用环磷酰胺的患者，虽然应用环孢素Ａ治疗取得一定疗效［１］，但后者可激活血管紧张素ＩＩ造成血压升高及引起以肾脏小血管及间质损害为主的肾损害限制了其应用。因此探讨新的、副作用较小的免疫抑制药是必要的。
来氟米特（ＬＥＦ）是人工合成的异恶唑类药物，可通过抑制嘧啶合成，使Ｂ淋巴细胞和Ｔ淋巴细胞的增殖都停止在Ｇｌ期，从而抑制由淋巴细胞介导的细胞和体液免疫反应，减少抗体和淋巴因子的合成与分泌。此外，来氟米特可通过抑制核因子κＢ（ＮＦ－κＢ）的活化和转化［２］，阻止淋巴细胞的信号传递及核转录，阻止细胞增殖，下调血管细胞黏附分子（ＶＣＡＭ）－１，［３，４］在淋巴细胞内信号转导的早期阻止特异性和非特异性的Ｔ淋巴细胞活化。来氟米特以上独特的免疫抑制作用，使其近年来在器官移植，系统性红斑狼疮［５，６］，类风湿关节炎等疾病治疗中得到了广泛的应用。
本研究表明，小剂量的来氟米特ＬＥＦ联合皮质激素治疗难治性肾病综合征有效，表现为治疗前后尿蛋白定量下降和血清白蛋白的上升，可以通过其药理作用有效缓解难治性肾病综合症的病程。临床治愈率及缓解率均高于环磷酰胺组，且不良反应较少。而且疗效与肾病综合征的病理类型密切相关，对于ＩｇＡ肾病和狼疮性肾病，１４例患者中１０例有效，其中８例达到临床完全缓解，起效时间也较早。对于膜性肾病也有相当的疗效，１０例中７例有效，其中只有３例在观察期内达到完全缓解，且起效时间相对较长。但通过对个别患者进行长达１年的观察表明，长期坚持治疗仍可以进一步改善病情，减少蛋白尿，获得临床缓解。对于局灶节段硬化性肾炎（ＦＳＧＳ）和膜增生性肾病６例，只有１例完全缓解，且在治疗１２周后。
综上所述，ＬＥＦ可成为治疗难治性原发性肾病综合征的一种有效的免疫抑制剂，但该研究样本量小，观察时间短，来氟米特的作用未经肾活检证实，其在肾病综合征中的适应性，如何维持和巩固疗效以及长期应用的耐受性还需进一步研究。
参考文献
［１］李学旺，杨军，李航，等．环孢素Ａ治疗难治性肾病综合征［Ｊ］．中华内科杂志，２００８，３７（５）：３１５－３１８．
［２］陆福明．来氟米特在狼疮性肾炎治疗中的应用［Ｊ］．中国实用内科，２０１２，２８（５）：３３１－３３２．