徐晓梅1，李杰2
山东临沂市中医医院脾胃二科276002；山东临沂市中医医院脾胃三科276002
【摘要】随着对肝脏疾病和细胞因子的深入研究发现，众多细胞因子参与了肝损伤的发生发展演变过程，本文就细胞因子与急性肝损伤的相关研究加以综述。
【关键词】细胞因子；急性；肝损伤
【Abstract】Manycytokinesplayimportantrolesinthedevelopmentofliverinflammatoryinjury.Thepurposeofthisarticleistoreviewtherolesofcytokinesinacuteliverinjury..
【KeyWords】cytokine;acute;liverinjury
引言
肝脏是细胞因子的主要产生器官和储存器官，在急性肝脏损伤中众多细胞因子共同作用于组织细胞,参与了炎症的发生发展过程。探讨了解细胞因子在急性肝损伤中的作用对于阐释肝脏相关疾病的发生机制意义重大。
1细胞因子概念与分类
细胞因子是由免疫系统细胞以及其他类型细胞主动分泌的一类小分子量的可溶性蛋白质，是免疫系统细胞间，以及免疫系统细胞与其他类型细胞间联络的核心，分为抗炎因子(包括IL-2、IL-4、IL-10、IL-13、脂连素、TGF-β、IL-1受体抗体等)和促炎因子（包括TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IFN-γ、CSF等）。
2细胞因子与急性肝损伤
2.1细胞因子与缺血再灌注性肝损伤
肝缺血再灌注损伤(I/R)是指肝脏组织缺血一段时间后血流重新恢复，损伤却进一步加重的现象。常见于失血性休克,肝脏严重创伤手术,肝脏肿瘤切除,肝移植等临床情况。肝脏的缺血可加速细胞因子和其他炎性介质的释放，并进一步导致肝脏微循环血管的闭塞，而再灌注损伤主要是以促炎因子的转录激活作用于窦状内皮细胞和中心粒细胞造成毛细血管网的闭塞，致再灌注时血供无法恢复，并同时引起白细胞局部聚集，释放大量炎症因子引起组织的直接损害，进一步释放氧自由基和朊酶，最终使肝脏功能受损，在I/R损伤中许多细胞因子都在其中发挥作用。
2.1.1趋化性细胞因子：由8～1OKDa小分子量蛋白质所组成的细胞因子超家族，主要成员包括IL-8、MIP-2和MCP-1等。
由趋化性细胞因子介导的缺血再灌注是肝损伤发生发展的重要途径之一。有研究发现:肝叶切除患者肝门阻断末和术后第1天血浆IL-8含量较术前增加，术后第3天恢复至术前水平；Andrea等研究发现,原位肝移植的病人血清中IL-8在肝再灌注后升高明显，并且持续高水平的IL-8提示术后移植肝功能不全。趋化性细胞因子参与肝缺血再灌注损伤的机制主要有：趋化中性粒细胞在肝及远隔器官中的聚集，使其黏附到内皮细胞表面并穿过血管壁到达炎症部位；捕获、聚集和激活单核/巨噬细胞；释放多种蛋白酶和氧自由基介导肝组织损伤。
2.1.2肿瘤坏死因子-α（TNF-α)：由单核-巨噬细胞产生，大剂量可引起恶液质，又称恶液质素。
有研究发现:肝叶切除患者肝门阻断末和术后第1天血浆TNF-α含量较术前增加，术后第3天恢复至术前水平。TNF-α被认为是I/R损伤的关键因子，其可能机制有：（1）介导脂类介质及其他多肽介质的产生参与炎症反应和组织损伤；（2）TNF-α介导的细胞毒作用诱导细胞内自由基的产生，导致细胞膜脂质过氧化和杀细胞效应；（3）激活中性粒细胞增其吞噬活性，活化单核巨噬细胞促其细胞毒性，引发组织炎性浸润和损害；（4）促进炎性细胞对肝窦状隙内皮细胞的黏附和损伤，并增强血管内皮细胞的促凝活性，影响肝脏微循环。TNF-α在肝脏的I/R损伤中扮演双重角色：不但诱导肝脏细胞及内皮窦状细胞的损伤，同时也可诱导肝脏组织再生。其作用机制可能为：通过促进NF-κB的生成，合成大量IL-6，激活信号转导子及转录激活子3减少肝细胞损伤，同时促进组织再生。
2.1.3白细胞介素（IL)：由淋巴细胞、单核细胞或其它非单个核细胞产生的细胞因子，已有研究证明多种IL与肝脏I/R损伤密切相关。
在休克、创伤和肝移植造成的I/R中，能检测到IL-6表达的增多，PossamaiLA等研究发现[1]，剔除IL-6基因的大鼠在I/R中更易遭受损伤，并且随着IL-6表达的增多，可观察到TNF-α生成逐渐减少，这说明IL-6能有效的控制I/R过程中的炎性反应，也提示IL-6对肝脏的保护作用是通过TNF-α降低来实现的。Lentsch等发现剔除lL-12的大鼠能有效减少I/R造成的损伤，并且证实IL-12通过诱导TNF-α的生成及中性粒细胞的聚集而发挥作用。Takeuchi等建立I/R鼠肝模型发现内源性肝脏的IL-18表达上调，肝脏的缺血再灌注诱导NF-κB、AP-1的激活，中性粒细胞聚集，程序性的凋亡、肝细胞的损伤和肝脏的水肿；用IL-18中和性抗体治疗，凋亡的发生大大的降低，IL-18阻断的抗炎症因子如IL-4、IL-10显著上调；显著减少肝脏的中性粒细胞聚集、肝细胞的损伤以及肝脏的水肿。提示IL-18可以通过抑制抗炎症因子的表达和诱导中性粒细胞对肝脏的缺血再灌注损伤。
2.2细胞因子与急性肝衰竭
急性肝衰竭（ALF）是由病毒、药物、免疫、代谢等多种因素引起的肝细胞大量坏死而导致的严重的临床综合征。近年来多项研究证实肝脏内Kupffer细胞(KC)的激活是形成ALF的关键，而由KC释放的细胞因子介导了肝损伤中炎症反应的中心环节，细胞因子可直接参与和加重ALF的病变过程，并参与ALF的免疫反应，从而引起肝细胞的坏死。
Yumoto等研究发现：暴发性肝炎和急性肝炎患者IL-18水平显著升高，且IL-18在急性肝衰竭中的作用主要是通过IFN-γ而起作用的，并在急性肝细胞损伤的机制中发挥重要作用。学者们以D-氨基半乳糖及脂多糖建立ALF大鼠模型研究发现，模型建立后1h血清IL-1β达高峰，4h肝匀浆IL-1β达高峰；2h血清TNF-α、IFN-γ水平即明显上升，6h时达高峰；造模2h时肝组织细胞因子信号转导抑制因子1、3（SOCS-l、3）表达即明显高于对照组，12h时达高峰，且随着时间的延长，凋亡细胞数逐渐增多。研究也发现以小鼠三型肝炎病毒（MHV-3）诱导Balb/cJ小鼠ALF模型，随着MHV-3感染时间的延长，外周血和肝组织TNF-α、IFN-γ水平逐渐增高，在小鼠死亡时达到最高。基于以上研究，学者们认为：ALF可诱导体内SOCSs表达上调，其改变与TNF-α等细胞因子的变化及肝细胞凋亡密切相关，提示它们可能参与了ALF发生和发展的病理过程，证明CK在ALF发生机制中起重要作用，并且早期就达到峰值；TNF-α和IFN-γ水平升高变化趋势略早于SOCS-l、SOCS-3的活化规律，提示机体TNF-α等炎性介质的表达及释放增多，可有效刺激STAT的表达，从而活化的STAT又参与了多种细胞因子的应答，且细胞因子可通过Janus激酶信号转导因子/转录激活因子(JAK/STAT)途径诱导SOCS基因表达。同时，SOCSs作为细胞因子负反馈环的一部分，它们一旦表达便可与JAK直接结合而抑制STAT的酪氨酸磷酸化，从而抑制TNF-α等细胞因子刺激所产生的JAK-STAT信号级联反应的过度激活，进而抑制下游的信号传导。
2.3细胞因子与肝性脑病
肝性脑病起病急，病死率高，病因复杂，目前细胞因子假说被广为研究。研究表明外周细胞因子可以通过一些途经影响脑功能：(1)外周神经作用：通过激动存在于外周神经组织上的IL-1受体，对脑内产生作用。(2)脑血管第二信使作用:细胞因子作用于脑血管引起血管内皮NO合成酶mRNA高表达和COX-2mRNA表达。(3)穿透脑屏障和绕过脑屏障作用:实验证明，在大鼠ALF模型中，TNF-α造成了血脑屏障通透性增加；重组IL-1α可通过皮下注射进入脑组织，提示细胞因子可以进入缺乏血脑屏障的脑组织而引起其他脑实质的变化。炎性细胞因子对于神经的损伤作用主要通过激动NMDA受体产生效应以及促进诱导型NO合成酶的表达，可进一步产生关键酶的蛋白质酪氨酸效应使谷氨酸转运体失活、谷氨酰胺酶磷酸化激活，这也揭示着氨-细胞因子-谷氨酰胺之间存在一定的关联和共同途径。
2.4细胞因子与其他急性肝损伤
以CT定位扫描建立兔半肝放射性损伤模型，证实照射后肝组织中可见广泛的TNF-α、TGF-β1、PDGF、CTGF表达，且随着放疗剂量的增加细胞因子阳性表达进行性增强，肝损伤的病理改变进行性加重；以异硫氰酸萘酯（ANIT）建立的急性肝内胆汁淤积家兔模型，出现急性肝功能损害且血清和胆汁中TNF-α、IL-6表达增加，同时受损的肝脏对它们的灭活能力下降，使这些因子在肝内蓄积，形成恶性循环，加重肝损害。
3展望
围绕着细胞因子已经展开了很多相关的研究，细胞因子在急性肝损伤中的作用和机制正被逐步阐明，近来发现体内的各种细胞因子之间并不是孤立存在的，而是相互影响等组成一个复杂的细胞因子网络，与肝脏的急性损伤密切相关。随着更深入的研究，相信有关急性肝损伤的细胞因子治疗将在试验及临床阶段逐步开展。
参考文献
1.PossamaiLA，AntoniadesCG，AnsteeQM,eta1．Roleofmonocytesandmacrophagesinexperimentalandhumanacuteliverfailure[J].WorldJGastroenterol，2010，16(15)：1811-1819．