艾泽张曙影（通讯作者）
（遵义医学院贵州遵义563099）
【摘要】动脉粥样硬化是心脏病发作、中风和外周血管疾病的主要原因，在当今世界范围内都是人们死亡的主要原因，是近100年来研究的热点。动脉粥样硬化疾病进展缓慢，始于儿童时期，通常在中年或晚些时候临床上表现出来，患病人群中男性多于女性比例。虽然对动脉粥样硬化的病因学尚未完全了解，但人们普遍认为，动脉粥样硬化是一种多因素疾病，是由各种危险因素在适当的遗传背景上造成的。许多危险因素，如高胆固醇血症、修饰性脂蛋白、高血压、糖尿病、感染和吸烟，在动脉粥样硬化的发生发展中的作用已被确认。对于动脉粥样硬化的治疗以针对危险因素的综合治疗和药物治疗为主，严重者予以手术治疗，本文将动脉粥样硬化的药物治疗研究进展做一综述。
【关键词】动脉粥样硬化；药物治疗
【中图分类号】R543.5【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2019）02-0001-02
动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）以脂质代谢障碍为病变基础，是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因。其病情发生发展时，动脉粥样硬化的主要病理特征包括动脉表面脂质沉积、脂肪条纹、纤维斑块或动脉粥样硬化程度升高，这些特征在主动脉表面很容易看到。显微镜下，脂肪条纹的特征是巨噬细胞源性泡沫细胞的积累以及内膜中平滑肌细胞增殖，称为从儿童开始的早期病变，随后形成由纤维帽覆盖的脂质核或坏死核。这些纤维性斑块被认为是进展为复杂病变的表现，包括狭窄、钙化、出血，甚至破裂或侵蚀，这些病变可以直接导致缺血或触发血栓形成，阻塞器官中的血流，临床上认为由复杂病变引起的缺血性疾病是动脉粥样硬化并发症或动脉粥样硬化疾病[1,2]。动脉粥样硬化的发病因素和发病机制复杂，目前尚未完全阐明。主要危险因素有高血压、高血脂和大量吸烟，还有糖尿病、肥胖和遗传因素等。针对各种危险因素的治疗方案只要包括有合理饮食、坚持适量的体力活动、合理安排工作及生活、不吸烟、控制易患因素等综合治疗措施，以及药物和手术治疗[3,4]。其中，药物治疗是对于动脉粥样硬化的主要治疗手段，本文将动脉粥样硬化的药物治疗研究进展做一综述。
1.降血脂药物
临床上降血脂药物主要包括有有洛伐他汀、氟伐他汀等他汀类药物，氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特等贝特类药物、烟酸，消胆胺，安妥明，藻酸双酯钠以及益寿宁、血脂平及心脉乐等不饱和脂肪酸等[5]。
其中他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的抑制剂。通过抑制甾醇生物合成途径中的关键步骤，起到降低胆固醇的作用，长期以来为预防心血管疾病作出了杰出的贡献。密集的药物开发目前实现已经在临床上出现多种他汀类药物的应用，不同他汀类药物的特征存在不同，主要表现在于生物利用度、脂质/亲水性、细胞色素P-450介导的代谢和细胞转运机制的差异。这些差异的存在可以导致药物不同的降胆固醇的功效（每mg剂量的药物降低的LDL-胆固醇量），甚至导致不同的肌肉毒性。他汀类药物对于甾醇生物合成途径中代谢关键步骤的拮抗作用实际上导致胆固醇生物合成的减少，并能产生额外的药效学效应（所谓的“多效性”）。虽然他汀类药物在临床上降血脂应用广泛，但也出现了一些副作用，例如长期服用他汀类药物的人群发现糖尿病和白内障的发病率增加以及频繁的肌肉副作用，这些已引起医生越来越多的关注。然而，也鉴于目前这些药物的成本相对较低，临床上患者对于他汀类药物的降血脂选择依然广泛[6]。
贝特类药物在治疗高胆固醇血症的应用取得了重大进展。对于动脉粥样硬化合并血脂异常的患者，贝特类药物和PPARα激动剂是首选药物，它们可改变血脂谱并具有多种作用。这些药物无论是单独用药治疗还是联合他汀类药物使用，均能起到很好的降低胆固醇的作用。对贝特类药物的众多临床试验和实验研究均显示及其在治疗脂质紊乱中具备很大应用价值，表明贝特类药物是治疗动脉粥样硬化性血脂异常的有效药物种类，且具备很好的用药安全性。除了改善患者的心血管状况外，贝特类药物对于患者的碳水化合物代谢、脂肪因子水平、血栓形成和炎症也有显著改善的功效[7]。
2.抗血小板药物
临床上目前应用的抗血小板药物主要包括有阿司匹林、潘生丁、氯吡格雷、西洛他等[8]。
阿司匹林是一种独特的化合物，因为它在同一个分子中含有两个活性部分：活性乙酰基和水杨酸盐代谢物。水杨酸盐在毫摩尔范围内的较高浓度下可产生具有与阿司匹林类似的一些作用。而临床上用于抗血小板的阿司匹林常规剂量为100～300mg/天，此种剂量下的水杨酸盐无法实现此种作用。这些剂量的阿司匹林在心血管系统中的药理作用在很大程度上依赖于靶结构的乙酰化。阿司匹林起作用时，患者体内的几类脂质介质受到影响：最广为人知的是阿司匹林能够抑制血小板中的环氧合酶-1（COX-1）的活性，随后抑制血栓烷，可能还还会抑制凝血酶的形成。通过这种作用，阿司匹林还能够抑制旁分泌血栓素对血小板存储产物鞘氨醇-1-磷酸（S1P）、炎症介质等其他脂质介质的作用。COX-2的乙酰化促进产生15-（R）HETE，并且随后通过与白细胞脂氧合酶的相互作用形成“阿司匹林触发脂蛋白”（ATL）。在心血管系统中，阿司匹林还可使eNOS乙酰化，随后上调NO生成，并进一步增强抗氧化剂血红素加氧酶-1的表达，这种作用也可能是COX-2/ATL介导的。多数实验室研究着眼于寻找更多的阿司匹林作用靶点，主要方式即是在活细胞中，通过定量的酸可裂解活性蛋白质谱，进而可鉴定出更多的乙酰化靶点[9]。
3.扩张血管药物
临床上应用较多的扩血管药物主要包括有肼苯哒嗪、硝酸甘油和消心痛、硝普钠、α1受体阻断剂、卡托普利、依那普利、心痛定、硫氮卓酮、柳丁氨酸、长压定、前列腺素、心钠素、以酚妥拉明为代表的α2受体阻断剂以及以舒喘灵为代表的β2受体兴奋剂等。其中肼苯哒嗪主要作用是扩张动脉；硝酸甘油和消心痛主要作用在于扩张静脉；硝普钠可以同时作用于动脉和静脉，使血管扩张。硝普钠在临床上应用作为动脉和静脉血管扩张剂应景超过了40年，其药理机制主要在于硝普钠可与生理巯基反应，从而释放一氧化氮，可导致动静脉血管迅速扩张，并使得血压迅速下降。硝普钠在临床上应用广泛，主要用于高血压危象、心力衰竭的急救药物以及心脏外科、血管外科、儿科手术和其他情况下的急性血液动力学问题[10]。
4.溶血栓和抗凝血药物
4.1溶栓药物
临床上应用较为广泛的溶栓药主要有尿激酶、链激酶、单链尿激酶型纤溶酶原激活剂等[11]。其中，尿激酶通过对于内源性纤维蛋白溶解系统的作用而起效，在纤溶酶原裂解成纤溶酶的过程中起到很好的催化作用。内源性纤维蛋白溶解系统对于纤维蛋白凝块、纤维蛋白原、凝血因子Ⅷ、以及凝血因子Ⅴ等均有降解作用，因此其溶栓效果极佳[12]。
4.2抗凝血药物
临床上应用较多的抗凝血药物主要有肝素、那曲肝素、比伐卢定等。其中，肝素能够增强抗凝血酶3与凝血酶的亲和力，加速凝血酶的失活，抑制血小板的粘附聚集，并通过增强蛋白c的活性，促进血管内皮细胞向血管中释放纤溶物质和抗凝物质，从而起到抗凝血作用。除此之外，肝素还具有抑制血小板、调血脂、调控血管新生等作用[13]。
5.治疗动脉粥样硬化症的中药应用
中草药在中国和其他亚洲国家被广泛用于治疗动脉粥样硬化并发症，如心绞痛、心肌梗死和中风等。虽然已有许多中药用于治疗动脉粥样硬化疾病，使用了近二千多年，且表现有效，但是中草药治疗动脉粥样硬化症的推广仍存在许多困难，如缺乏严谨的临床试验、复杂的中药成分导致其药理学评价尚不明确、诸多产生药效的机制的研究尚处于空白，其用药的安全有效性缺少科学证据，这往往阻碍了中药在西方国家的推广使用。基于这些问题，中草药通常被认为是对动脉粥样硬化性疾病的补充或替代治疗。中医讲究“药食同源”，因此，一些食物被认为对疾病有治疗作用，某些草药可作为食物食用，如山楂果、大蒜、芹菜和洋葱。有研究表明，这些天然单味中药在实验动物和临床观察中都表现出降脂作用[14]或降压作用[15]。例如，大蒜作为中国最受欢迎的食物之一，长期以来一直被认为具有很强的抗菌和抗炎作用，最近的临床研究和荟萃分析显示，大蒜还具有降脂或抗高血压作用[16]，有利于心血管疾病的康复。大蒜的主要成分是大蒜素，大蒜或大蒜素降血脂和抗高血压作用的分子机制尚未完全阐明。然而，如果吃得太多，大蒜还会产生一些副作用，如腹胀、胃灼热、肠胃胀气和胃酸倒流。除了单味中草药的应用，中医药通常以“黑匣子”的模式表现为复杂方剂处方，这些方剂的应用往往是基于那些个体中医“辨证论治”的理论，使得西方社会对中药更加难以理解。目前尚不清楚这些方剂中药物作用机制在临床上是如何相关的，因为在许多实验中使用的中草药的剂量几乎不可能与人类所服用的剂量相匹配。
6.总结与展望
综上所述，动脉粥样硬化是一种慢性血管疾病，通常发生在主动脉和肌肉型动脉，如冠状动脉、脑动脉、肾动脉和颈动脉等。临床上针对血脂异常、高血压等动脉粥样硬化的发病因素应用的药物繁多，且作用途径和作用靶点均有所不同，因此临床上可根据不同药物作用机制，选用不同药物配伍使用，以取得更佳药效。
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