刘添银陈世彪侯本超（江西省南昌市南昌大学第一附属医院江西南昌330006）
【摘要】近几十年来，国内外关于心肺脑等重要脏器创伤后损害的机制研究取得重大进展。其中肠源性内毒素释放、内移诱导的炎症反应已经被公认为是创伤后肺损伤重要的致病原因之一。机体在严重的细菌感染、创伤、烧伤或应激状态下，由于大量的内毒素入血，导致大量的炎性细胞因子释放，引起系统性炎性反应综合征或脓毒症，可最终导致机体的病理损害甚至死亡。而肺脏做为人体重要的呼吸器官，往往容易早期受到损害而且比较严重。有相关研究发现草珊瑚和参麦注射液对肠源性内毒素致伤的肺脏具有保护作用，本文整理已有的研究资料，希望能引起大家对草珊瑚和参麦注射液进一步关注。
【关键词】肿节风注射液参麦注射液急性肺损伤肿瘤坏死因子-α白介素-8【中图分类号】R453【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）36-0269-031.肠源性内毒素释放导致肺损伤的发生内毒素（endotoxin）是革兰阴性菌细胞壁外层的特有结构，主要化学成分为脂多糖中的类脂A，具有导致发热反应、促使血管活性物质释放、激活凝血纤溶及补体系统等作用，可直接或间接引起血管内皮损伤，产生出血倾向及弥漫性血管内凝血，使血压下降及微循环障碍。器官血流灌注不足、内脏血管收缩和缺血再灌注损伤，损伤了肠道黏膜屏障，肠道内毒素大量释放入血是很多重大手术血循环中高水平内毒素的主要来源。内毒素浓度与脏器功能紊乱的程度密切相关，是预后不良的主要预测指标，术中抗内毒素核心抗体浓度下降提示预后不良[1]，术前肠道清理及术中超滤可降低血液内毒素浓度和改善预后。
1.1内毒素诱发肺损伤的作用机制内毒素可以引起细胞因子的产生、激活补体系统和中性粒细胞，是炎症级联反应中的一个较强的始动因素。在内毒素释放的急性期反应中，脂多糖结合蛋白明显增多，LBP与内毒素的脂质A部分结合形成LBP-内毒素复合物，此复合物与巨噬细胞的CD14受体结合，激活蛋白激酶，加速TNF-a的基因转录，促进TNF-amRNA的编码，启动了TNF-amRNA的翻译，翻译后形成前蛋白单体，再经过修饰产生成熟的TNF-a。LBP-内毒素复合物与单独的LBP相比，诱导巨噬细胞产生TNF-a的强度增加1000倍[2]。
内毒素诱发的肺损伤中氧化应激介导的组织损伤是急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的重要机制，作为对各种炎性刺激的应答，肺内皮细胞、肺泡细胞、气道上皮细胞和激活的肺泡巨噬细胞产生各种具有氧化活性的物质，包括活性氧簇(ROS)，如超氧化物(O2-)、过氧化氢(H202)、羟基和活性氮簇(RNS)，如氧化亚氮(NO)、过(氧化)亚硝酸盐(ONOO一)、二氧化氮（NO2）。
肺泡巨噬细胞（PAM）是呼吸道的第一道防线，是最重要的炎性细胞之一，是肺部LPS的靶细胞。PAM具有强大的吞噬能力，可吞噬、杀伤病原微生物，清除吸入异物颗粒、抗原、衰老细胞和组织碎片；PAM还可以合成和分泌多种活性物质如TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8等，在肺部防御和疾病发生过程中发挥重要作用[3]。TNF-a是ALI炎症反应中重要的启动因子，是介导早期ALI的主要细胞因子。它可以直接损伤肺血管内皮细胞，活化中性粒细胞（PMN），使得PMN黏附并脱颗粒及呼吸爆发，造成肺组织损伤，并能刺激IL-1、IL-6和IL-8等的产生，形成纵横交错的细胞因子作用网络，介导炎症反应损伤肺组织。单用TNF-a能够复制出急性肺损伤模型，使用抗TNF-a的单抗体对内毒素血症大鼠ALI有保护作用[4]。IL-8是中性粒细胞（PMN）最有效和最主要的趋化因子。在游离IL-8形成的浓度梯度的趋化下，PMN穿过内皮进入肺间质与肺泡腔，到达肺组织的PMN继续受到IL-8的强烈刺激，发生呼吸爆发和脱颗粒现象，释放出大量的损伤介质引起肺损伤。
ALI时IL-8升高较晚但持续时间长，因此IL-8在ALI发病后期损伤及预后转归上起着更为重要的作用。
在内毒素激活肺损伤的过程中,TLR4及MD2介导了LPS的炎症信号传导通路,当然也不排除其他通路的存在。在全身炎症反应综合征中,肺之所以是最容易受损伤的靶器官,其原因除了肺血管丰富、肺内扣押的中性白细胞,肺泡巨噬细胞在炎症期间大量活化,释放大量炎性介质。除此之外Ⅱ型细胞的活化也起着不可忽视的作用。其适度的活化对机体是有利的,然而过度活化就可能造成Ⅱ型上皮细胞的损伤破坏。由于Ⅱ型细胞不仅合成表面活性物质,而且位于Ⅱ型细胞基侧膜的Na+-K+-ATP酶和位于Ⅱ型细胞顶质膜的氨氯吡咪敏感性钠通道还参与肺泡腔内游离水的主动转运,维持肺泡腔处于相对“干燥”状态,利于气体交换。Ⅱ型细胞过度活化造成的损伤将会造成表面活性物质合成的减少和钠、水主动转运功能的丧失,造成肺功能严重损害,最终可能导致急性呼吸窘迫综合征。TLR4及MD2反义基因对LPS激活Ⅱ型细胞效应的抑制作用可为急性肺损伤的防治提供有益的探索。
1.2内毒素导致肺损伤所涉及的炎症介质1)补体:作为炎症介质的补体（complement，C）系统发挥着广泛的生物活性作用，包括激肽样作用、过敏毒素作用和化学趋化作用。
其中具有过敏毒素作用的C3a、C5a等可使肥大细胞或嗜碱性粒细胞释放组胺，引起血管扩张、毛细血管通透性增加及平滑肌收缩，严重者可致组织水肿、毛细血管渗漏综合征、急性呼吸窘迫综合征或MODS。还具有诱导白细胞释放氧自由基和溶菌酶，促血小板集聚和刺激嗜中性粒细胞集聚及黏附于内皮细胞的作用。补体在手术炎症反应中的作用可通过补体特异性受体抑制剂得到证明，可溶性人类补体受体1可减轻肺和心肌的损伤。
2）白细胞和黏附分子：相关实验[5]表明，用抗CD18的单克隆抗体可减少缺血再灌注损伤后的肺水肿。
3）细胞因子：具有非常广泛的生物学活性，包括促进靶细胞增殖和分化、增强抗感染和细胞杀伤效应、促进或抑制其它细胞因子和膜表面分子的表达、促进炎症过程、影响细胞代谢等。已证实IL-6，-8,TNF-a，在肺损伤和血流动力学紊乱中有一定的作用。
4)内皮源性炎症因子：TNF-α和IL-1β等通过与内皮上的特殊受体结合，启动多种信号传递系统，其中核转录因子(NF)-κB在细胞信号传递过程中起了关键作用，导致广泛的内皮细胞活化和弥漫性内皮功能紊乱。内皮系统通过表面蛋白表达和可溶性介质的释放对血管的通透性、血液凝结和血栓形成、促白细胞参与炎症反应及微循环功能紊乱的发生中起重要作用。NF-κB的活化在多种炎性介质基因的转录和调控中起关键性的作用。
2.肿节风（草珊瑚）对肠源性内毒素致伤的肺保护作用2.1肿节风(草珊瑚)简介肿节风为金粟兰科植物草珊瑚(SarcandraglabraThunb)的全草，又名九节茶、接骨术等。具有消炎、清热、解毒和舒筋活血等作用。肿节风的临床应用范围广泛，特别是对呼吸系统、消化系统的炎症性疾患具有较高疗效。还用于骨伤科疾病及各种癌症。据报道，肿节风的主要成分为黄酮甙、腈甙、香豆酮、内酯、鞣酸、挥发油。戴培兴等从肿节风中分离并鉴定了乙酸芳樟酯(Linaloolacetate)及异岑皮定(Isofraxidin)。王敦清等分别测定了总黄酮的含量。
2.2对肠源性内毒素致伤的肺保护机制2.2.1广谱抗菌相关研究发现肿节风具有广谱抗菌作用，其中对金黄色葡萄球菌、志贺氏痢疾杆菌I型为极敏，对金葡耐药株、鲍氏痢疾杆菌C-2型、伤寒杆菌H901、副伤寒甲型为高敏，对弗氏痢疾杆菌Ⅲ型、大肠杆菌、绿脓杆菌也有一定作用[6]。肿节风强大的抗菌作用可抵御肠源性细菌对肺脏的侵袭，从而发挥肺保护作用。
2.2.2抑制PLA2活性周文兰等[7]研究发现肿节风水提物对脂多糖致小鼠急性肺损伤有预防作用，该作用与其抑制肺组织匀浆中磷脂酶A2（PLA2）活性有关。肿节风通过抑制肺组织匀浆中磷脂酶A2（PLA2）活性而发挥一定的肺保护作用。
2.2.3对白细胞的作用动物实验表明草珊瑚能显著增强小鼠的血小板功能且对正常血小板数量无明显影响，能对阿糖胞苷引起的白细胞下降有显著的抑制作用[8]。肿节风通过增强白细胞功能增强机体的非特异性免疫力而发挥一定的肺保护作用。
除上述几方面的作用外，草珊瑚还具有提高机体免疫力、抗疲劳、抗胃溃疡、抗龋齿和镇痛等作用[9]。临床已经辅助应用肿节风注射液来治疗肺炎。有研究[10]表明联合运用中药肿节风注液治疗老年肺炎明显优于单用抗生素，且无明显毒副作用，值得临床推广应用。另外临床应用肿节风注射液抑制肿瘤、治疗大叶肺炎、小儿肺炎、麻疹后肺炎、上呼吸道感染、急性胃肠炎、细菌性痢疾、预防手术后感染、清洗烧伤创面、防治绿脓杆菌感染及败血症等疾病，应用广泛，疗效确切。
3.参麦注射液对肠源性内毒素致伤的肺保护作用3.1参麦注射液简介参麦注射液含有人参皂苷、麦冬皂苷、麦冬黄酮等成分，这些有效成分能加强机体器官抗应激能力，有抗休克，抗心律失常，强心，调节免疫和抗炎等作用。临床上主要用于治疗气阴两虚型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒细胞减少症。近年来大量研究提示参麦注射液可明显降低肺损伤后异常升高的炎性细胞因子从而缓解急性肺损伤。提示参麦注射液可能通过免疫调节作用抑制炎症因子释放，减轻肺损伤后炎症反应，从而发挥保护肺脏作用。
3.2对肠源性内毒素致伤的肺保护机制3.2.1强抗氧化剂参麦注射液具有很强的抗氧化作用，能提高SOD活力，清除氧自由基，抑制脂质过氧化和抗氧化损伤，从而对抗体内氧自由基对组织细胞的损伤，同时增加动物对缺氧环境的耐受力。有实验表明，大鼠下丘脑外侧区(LH)注射人参皂苷Rbl能通过血浆皮质醇产生明显的抗应激作用。抗氧化应激作用可以调节氧化还原平衡态增强抗氧化防御系统能力，减少自由基诱导的损伤。
3.2.2对炎症细胞的影响研究表明，参麦有降低单核巨噬细胞、中性粒细胞活化的作用[11]，参麦注射液对内毒素所致全身和多脏器功能损害具有保护作用，其能加速细菌内毒素和内源性毒物的消除；阻止NO／NO和超氧化物歧化酶(SOD)水平下降，提高机体抗应激能力[12]。
结语：虽然在临床上有了很多针对性的肺保护、治疗策略，包括机械通气和抗炎、改善微循环等药物，但是同样存在很多弊端，如操作繁琐、设备要求高、价格昂贵等。因此寻找一种简便易行且能为患者减轻经济负担的肺损伤保护、治疗方案显得尤为重要。
肿节风（草珊瑚）是一种毒副作用很小、应用广泛、疗效确切的中药，具有极大的开发利用潜力。同样参麦注射液同样具有来源广泛，疗效突出等优点。目前就两种药物在信号转导抗炎通路方面研究的还不够深入。
因此，我们有必要对这两种物质进行更加深入细致的研究工作，继续发掘它们的临床应用潜力，从而进一步服务于临床。
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