（福建医科大学附属漳州市医院药学部福建漳州363000）
【摘要】急性冠状动脉综合征是临床常见的严重的心血管急症，严重时可威胁患者生命。强化抗血小板治疗可以减少血栓的栓塞，改善冠状动脉血流，大大降低病死率。然而，抗血小板治疗可为冠心病患者带来了很大的临床获益，同时又使患者的出血风险增加。本文通过查找替罗非班导致出血及血小板减少症等文献资料进行回顾性分析，以探讨替罗非班的主要不良反应发生时间和处理策略，最大限度的减轻不良反应危害。
【关键词】替罗非班；急性冠状动脉综合征；不良反应
【中图分类号】R543【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2018）05-0161-02
血小板活化、聚集、粘附是导致急性冠状动脉综合征（acutecoronarysyndromes，ACS）的直接原因，在动脉粥样硬化血栓形成的发病机制中起着非常重要的作用。因此，抗血小板治疗在冠心病治疗中是不可或缺的，特别是在接受经皮冠状动脉介入（percutaneouscoronaryintervention，PCI）治疗后进行抗血小板治疗更是必不可少。
常用的抗血小板药物根据作用机制可分为以下几类（1）抑制血小板花生四烯酸代谢；（2）增加血小板内c-AMP；（3）抑制ADP活化血小板；（4）阻断血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体；（5）抑制凝血酶[1]。
替罗非班（Tirofiban）可竞争性抑制纤维蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合，通过抗血小板聚集作用来抑制血栓形成。替罗非班自上市以来，在临床上应用广泛。然而，抗血小板治疗为冠心病患者带来很大的临床获益，同时又使患者的出血风险增加。其中替罗非班所致的出血和血小板减少等不良反应在临床上比较常见，临床上使用过程中也可能出现恶心、发热、头痛、过敏反应等非出血性不良反应。
1.常见不良反应
1.1出血
轻微出血在替罗非班使用过程中发生率为10%，严重出血包括脊柱硬膜外出血、心包出血、颅内出血、肺（肺泡）出血等发生率为1%～2%[2]。
1.2血小板减少症
当血小板计数＜100×109/mm3时，或者血小板计数较用前下降超过50%[2]则可称之为血小板减少症。替罗非班导致血小板减少的发病机制一般认为主要的原因为自身免疫反应[3]。
2.不良反应报道
目前国内外已有多例替罗非班致血小板减少的报道。国外的有关文献报道替罗非班相关血小板减少发生率为1.1%～1.9%，严重血小板减少（血小板计数下降＞50%）的发生率为0.2%～0.5%。国内报道的发生率为0.5%～2%[2]，基本与国外相关文献报道一致。
OmerCelalElcioglu等[4]报道两位ACS患者行PCI治疗时均先以10ug/kg/min静脉注射替罗非班3min后改为0.15ug/kg/min维持静滴。其中1位患者（男性，73岁）1小时后出现股鞘出血，血小板降至59×109/L，停药并开始输注血小板，30小时后升至207×109/L。另1位患者（男性，47岁）6小时后血小板降至29×109/L，停药，18小时后血小板升至49×109/L，4天后血小板升至100×109/L。
卞秋武等[5]报道，男性患者，68岁，因冠心病心肌梗死行PCI治疗，术后给予替罗非班起始30分钟内0.4ug/kg/min静滴，继以0.1ug/kg/min维持静滴，5小时患者出现少量鼻衄，急查血小板3×109/L，血小板比积为0，血小板分布宽度减小。即停药，予对症治疗，37小时后血小板计数逐渐上升至61×109/L，96小时后血小板计数恢复到正常范围。
田冬等[6]报道，男性患者，54岁，因冠状动脉粥样硬化性心脏病不稳定型心绞痛入院，择期行PCI治疗后，给予替罗非班7ml/h持续静脉泵入。患者应用6h后出现牙龈出血，急查血小板计数5×109/L（入院时该患者血小板计数为156×109/L）。立即停药，立即给予甲泼尼龙40mg/d静滴，3h后牙龈出血停止，术后第四天患者血小板升至156×109/L。
3.不良反应出现的时间
患者一般在用药后7.38±6.45h出现出血及血小板减少不良反应[2]，各类文献均有报道，其中出现最早的不良反应是在用药后1小时[4，7]，最晚的不良反应则出现在用药后24小时[8]。为了早期发现严重不良反应，在整个给药期间须密切监测。
4.预防及处理[2]
4.1预防
对患者的出血风险进行充分的评估。对评分高危的患者，适应症和药物剂量的选择需谨慎，避免出血风险明显增加。在给予替罗非班药物前和负荷剂量后的6小时，所有患者必须每日常规检测血常规，包括血红蛋白、血小板计数等。
4.2处理
若患者出现一些轻微的出血，交代患者不必紧张，暂时还不需要停药，只需要严密观察、对症治疗，对原发的疾病进行积极处理；若出现消化道出血时，则给予质子泵抑制剂来控制出血；若出现严重的出血或严重血小板减少症，先停止使用可疑的药物，必要时可输注血小板，补充纤维蛋白原或输注免疫球蛋白。停药后应每天复查血常规，一直监测到血小板计数升至正常范围。
5.特殊人群使用注意
在冠心病特别是接受PCI治疗的患者中，长期进行抗血小板治疗可带来很大的临床获益。大规模临床试验均表明替罗非班在高危（高龄、肾功能不全、合并房颤等）冠心病患者中应用能有效改善近期死亡率和缺血性并发症发生率，特别是STEMI和NSTEMI行直接PCI治疗的人群[2]。但是高危的冠心病患者使用替罗非班导致出血及缺血风险相应增高，应谨慎评估出血和缺血风险，制订适宜的治疗方案，最大限度地使此类患者获益并降低不良反应发生率[9]。
6.小结
ACS是临床常见的严重威胁患者身心健康的心血管急症，强化抗血小板治疗可以减少血栓的栓塞，改善冠状动脉血流，大大降低病死率，替罗非班可通过抑制血小板血栓形成的最后共同通路而发挥抗血小板作用。随着替罗非班的应用越来越广泛，我们应当重视其所致出血及血小板减少等不良反应，规范治疗可更大程度降低出血风险。因此，在使用上须严格把握替罗非班应用的剂量和疗程，对特殊人群使用应权衡利弊。特别是在患者用药后1～24h内，相关实验室指标如血常规等应严密监测，观察皮肤是否出现瘀斑，牙龈是否出血，尿常规或粪便常规是否有隐血情况。一旦发现严重的血小板减少，应及时停用可疑药物，剖析原因，必要时给予输注血小板或糖皮质激素治疗，将不良反应危害将至最低。
【参考文献】
[1]杨宝峰.药理学（第8版）[M].北京：人民卫生出版社，2013:269.
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[3]徐立,杨新春,王乐丰,等.急性心肌梗死急诊介入治疗联合应用替罗非班发生血小板减少症的临床分析——替罗非班可能的副作用[J].中国介入心脏病学杂志,2008,16(1):5-7.
[4]OmerCelalElcioglu，AbdullahOzkok，TimurSelcukAkpmar.etal.Severethrombocytopeniaandalveolarhemorrhagerepresenttwotypesofbleedingtendencyduringtirofibantreatment:casereportandliteraturereview[J].IntJHematol,2012（96）:370-375.
[5]卞秋武，谭强，孙丽敏，等.替罗非班致急重度血小板减少症1例[J].中国心血管病杂志,2013,18（4）:300．
[6]田冬,李作坤.替罗非班所致不良反应1例[J].中国循证心血管医学杂志,2017,9(8):1003-1004.
[7]张宇,李崇剑,叶绍东,等.抗栓药导致急性血小板减少一例[J].中华心血管病杂志,2012,40(12):1071-1071.
[8]李月平,周玉杰,刘宇扬,等.经皮冠状动脉介入治疗术后替罗非班诱发极重度血小板减少症二例[J].中国介入心脏病学杂志,2006,14(5):315.
[9]刘凯,韩战营.冠心病特殊人群抗血小板治疗策略[J].医学综述,2016,22（9）:1719-1723.