导读:本文包含了肾脏功能损害论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:尿肾功能联合检查,肾脏早期损害,诊断价值,分析
肾脏功能损害论文文献综述
周美妍[1]（2018）在《尿肾功能联合检测对肾脏早期损害的诊断价值》一文中研究指出目的研究分析尿肾功能联合检测对肾脏早期损害的诊断价值。方法选取2017年5月至2018年8月到我院100例做肾脏检查的患者为研究对象。50例肾脏正常,50例为肾脏早期损害。100例患者都做尿肾功能联合检测。对100例患者的临床资料进行分析,分析检测结果。结果肾功能早期损害的患者,m ALB(尿微量白蛋白)、β2-MG(β2微球蛋白)、γ-GT(谷氨酰转肽酶)都比正常组的要高,在100例受检者中,有49例肾功能损害,98%的检出率。结论肾脏早期损害的患者可以做尿肾功能联合检测,因为它检出率高,操作起来也较为简单,可以广泛应用。(本文来源于《世界最新医学信息文摘》期刊2018年A3期）
赵荣,王欢欢,谢秀华[2]（2018）在《不同连续性肾脏替代治疗模式对脓毒症休克合并多器官功能损害患者预后的影响分析》一文中研究指出目的比较不同连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)模式对脓毒症休克合并多器官功能损害患者预后的影响。方法选取2015年7月至2017年3月本院收治的92例脓毒症休克合并多器官功能损害患者为研究对象,采用随机数表法将其分为连续性静脉-静脉血液滤过(continuous veno-venous hemofiltration,CVVH)组和连续性静脉-静脉血液透析滤过(continuous veno-venous hemodiafiltration,CVVHDF)组,每组各46例,比较两组患者CRRT参数、治疗转归及治疗前后生化指标的变化,分析两种治疗模式对患者预后的影响。结果 CVVH组患者矫正剂量(Kpc)、交付剂量(Kd)、实际溶质清除剂量(K)均显着低于CVVHDF组(P_均<0.05)。两组患者治疗转归比较差异均无显着性(P_均> 0.05)。治疗后两组患者白细胞介素-6水平均显着高于治疗前(P_均<0.05),排尿量均显着多于治疗前(P_均<0.05),血尿素氮、肌酐、β2-微球蛋白水平及急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ评分均显着低于治疗前(P_均<0.05),且CVVH组患者β2-微球蛋白水平显着低于CVVHDF组(P <0.05)。两组患者治疗期间均未发生不良反应。结论 CVVH与CVVHDF治疗脓毒症休克合并多器官功能损害的效果相仿,CVVHDF清除小分子溶质的能力较强,而CVVH清除中大分子的效果更为理想。(本文来源于《中国医学前沿杂志(电子版)》期刊2018年11期）
李泽锐,马风科[3]（2018）在《HbA_1c、Cys-C与糖尿病患者肾脏功能损害的相关性评价》一文中研究指出目的对HbA_1c、Cys-C与糖尿病患者肾脏功能损害的相关性进行研讨。方法随机将进行住院医治的50例糖尿病患者和50例正常人分为对照组和观察组,观察组患者根据UAER分为正常蛋白尿组(A组),微蛋白尿组(B组)以及临床蛋白尿组(C组),两组都给予HbA_1c、Cys-C的检测,将两组检测结果进行对比分析。结果两组人员经检测后,观察组患者HbA_1c、Cys-C高于对照组患者,观察组患者中,C组患者HbA_1c、Cys-C高于B组患者和A组患者。结论HbA_1c、Cys-C的检测对糖尿病肾损害患者具有重要意义,在临床治疗中起显着作用。(本文来源于《中国医药指南》期刊2018年30期）
胡湘尘,张月,刘明全[4]（2018）在《慢性肾小球肾炎患者肾功能损害、细胞外基质调节作用、肾脏纤维化及炎症程度的变化分析》一文中研究指出目的:探讨慢性肾小球肾炎患者肾功能损害、细胞外基质调节作用、肾脏纤维化及炎症程度水平变化及临床意义。方法:选择我院于2016年5月至2018年2月间收治的50例慢性肾小球肾炎患者作为观察组,选取50例同期体检健康者作为对照组,观察比较两组肾功能损害[包括尿酸(UA)、视黄醇结合蛋白(RBP)及Ⅳ型胶原(Col-Ⅳ)]、细胞外基质调节作用[包括金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)]、肾脏纤维化[包括转化生长因子-β1(TGF-β1)、层黏连蛋白(LN)及透明质酸(HA)]及炎症程度[包括白细胞诱素-1(Lkn-1)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]相关指标的表达水平并进行分析。结果:两组研究对象在肾功能损害、细胞外基质调节作用、肾脏纤维化及炎症程度方面变化明显,相较于对照组健康体检者,观察组患者UA[(352.49±26.57)μmol/L]、RBP[(98.75±26.91)mg/L]、Col-Ⅳ[(224.77±72.32)ng/L]、TIMP-1[(145.79±49.67)ng/mL]、MMP-9[(177.71±52.35)ng/mL]、TGF-β1[(15.23±7.61)ng/mL]、LN[(153.82±23.01)μg/L]、HA[(366.80±77.98)μg/L]、Lkn-1[(82.71±20.64)pmol/L]及TNF-α[(138.01±45.26)pg/mL]水平均显着升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论:慢性肾小球肾炎患者出现肾功能损害及细胞外基质调节作用的异常,且肾脏纤维化严重,机体处于较高的炎症水平,临床中应加强相关指标的检测,以期为该病的早期诊断及治疗提供依据。(本文来源于《海南医学院学报》期刊2018年21期）
杜晓敏,翟磊[5]（2018）在《不同肾脏替代治疗模式对脓毒症休克合并多脏器功能损害患者的疗效观察》一文中研究指出目的:比较不同连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)模式对脓毒症休克合并多脏器功能损害患者的临床疗效,为脓毒症休克合并多脏器功能损害的CRRT治疗模式选择提供参考依据。方法:选取我院2015年7月至2017年3月收治的92例脓毒症休克合并多脏器功能损害患者作为研究对象,按照随机数字表法分为连续性静-静脉血液滤过(CVVH)组和连续性静-静脉血液透析滤过(CVVHDF)组,每组各46例,分别给予CVVH及CVVHDF治疗。比较两组患者CRRT参数、治疗转归及治疗前后生化指标变化,分析两种治疗模式对患者预后的影响。结果:两组患者比较,CVVH组矫正剂量(Kpc)、交付剂量(Kd)、实际溶质清除剂量(K)均低于CVVHDF组,差异均有统计学意义(P <0. 05)。两组患者治疗转归比较,差异均无统计学意义(P> 0. 05)。两组患者治疗后尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、β2-微球蛋白(β2-MG)、急性生理与慢性健康(APACHEⅡ)评分均较治疗前下降;白细胞介素-6(IL-6)、排尿量均较治疗前升高; CVVH组患者β2-MG下降更为明显,差异均有统计学意义(P <0. 05)。两组患者治疗期间均未见不良反应发生。结论:CVVH与CVVHDF模式治疗脓毒症休克合并多脏器功能损害的效果相仿,CVVHDF清除小分子溶质的能力较强,而CVVH清除中大分子的效果更为理想。(本文来源于《中国医药导刊》期刊2018年10期）
陈晓蕾,贾农,柯亭羽,田林玉,蔡丽萍[6]（2018）在《2型糖尿病合并亚临床甲状腺功能减低与肾脏损害相关分析》一文中研究指出目的探讨亚临床甲状腺功能减低(简称甲减)与糖尿病肾病的相关性及可能机制。方法收集2015-2016年昆明市第一人民医院内分泌科154例2型糖尿病合并亚临床甲减患者及183例单纯糖尿病住院患者资料,采用计算机SPSS17.0统计学软件进行资料的统计学分析。结果研究组指标肾小球滤过率(e GFR)、尿酸(SUA)与胱抑素C(CYSC)差异有统计学意义(P<0.05)。校正年龄因素、病程、体重指数(BMI)及糖化血红蛋白(HbA_1c)后,TSH与CYSC正相关(r=0.291,P<0.01)。多因素非条件Logistic回归提示:高促甲状腺激素水平(TSH)是糖尿病肾病(OR1.14,95%CI 1.04-1.22,P<0.05)的独立危险因素。结论亚临床甲减与2型糖尿病肾脏损害相关,可能促进糖尿病肾脏病变的发生发展。(本文来源于《中国实用内科杂志》期刊2018年01期）
马芙芙[7]（2017）在《2型糖尿病早期肾脏损害与前庭及听力功能相关性研究》一文中研究指出研究背景及目的:糖尿病是常见的慢性内分泌代谢性疾病,可以合并心脑大血管及视网膜、肾脏、周围神经等微血管病变,而这些并发症会大大影响患者的生活质量。近年来,关于糖尿病和内耳的研究越来越多,已经有研究证明糖尿病病人比非糖尿病患者听力损害发生率明显增高。目前的研究发现,糖尿病造成的听力损伤典型表现为双耳渐进性的感音神经性听力减退,首先累及高频。但糖尿病性听力损伤的发病机制尚未完全明确,可能的机制为:外毛细胞的丧失,微血管壁增厚,螺旋神经节神经元萎缩和电解质紊乱等。一些证据表明,内耳和肾脏有相似性,尤其是在解剖结构及生理学上。通过电子显微镜下的观察,内耳的血管纹与肾脏的肾小球都是与微血管密切相关的上皮结构。糖尿病重要的微血管并发症有很多,而本研究旨在评估合并或不合并糖尿病肾病的糖尿病患者的前庭-听力功能损伤,探讨糖尿病患者临床指标与前庭-听力功能损伤的关系。方法:第1组即NC组(15男,15女,60只耳)为正常健康人,作为对照组。2型糖尿病患者60人,并根据尿白蛋白/肌酐比值(ACR)分为两组。第2组即DM组(15男,15女,60只耳)为糖尿病患者未合并糖尿病肾病,第3组即DN组(14男,16女,60只耳)为糖尿病患者合并糖尿病肾病。分别统计每个人的糖尿病病程、血压、BMI、腰围、C肽、胰岛素、肌酐、尿素氮、肾小球滤过率、总胆固醇、甘油叁酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、尿酸、糖化血红蛋白、眼底照相、神经传导及颈动脉超声检查等。并分别检测叁组受试者的纯音测听、耳声发射、视频眼震电图描记、冷热水试验及前庭诱发的肌源性电位。分别对叁组受试者听力及前庭功能结果进行统计,并观察临床指标与内耳损伤的相关关系。所有数据均应用SPSS21.0统计软件进行分析。结果:1.临床指标观察结果由表1可知,两组糖尿病患者糖化血红蛋白、空腹血糖、收缩压、腰臀比、甘油叁酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、尿酸水平明显高于健康组(p<0.05)。此外,DM组BMI、腰围及同型半胧氨酸水平上与NC组有明显统计学差异(p<0.05)。DM组与DN组病程、同型半胱氨酸及胱抑素C水平有统计学差异(p<0.05),肌酐、尿素氮、肾小球滤过率等无统计学差异(p>0.05)。DM组中7名(23.33%)患者有眼底病变,8名(26.67%)患者有周围神经病变,12名(40%)病人有颈动脉超声异常。DN组中27名(90%)患者有眼底病变,23名(76.67%)患者有周围神经病变,27名(90%)患者有颈动脉超声异常。两组糖尿病患者有统计学差异(p<0.05)2.纯音测听结果由图1可知,两组糖尿病患者左耳(500、1000、2000、4000、8000Hz)和右耳(500、1000、2000、4000、8000Hz)与 NC 组有统计学差异(p<0.05),且DN组比DM组左耳250、8000Hz及右耳8000Hz处的听力损伤更严重(p<0.05)。两耳无统计学差异(p>0.05)。糖化血红蛋白、腰围、尿白蛋白/肌酐比值及肾小球滤过率与听力损伤有相关关系。3.耳声发射由图2可知,DN组患者在左耳(4kHz)和右耳(0.75、2、4kHz)处与NC组比较有统计学差异(p<0.05)。DM组在右耳0.75kHz、4kHz处与NC组有统计学差异(p<0.05)。两耳比较无差异(p>0.05)。4.视频眼震电图描记和冷热水试验由表2可知,视频眼震电图描记结果叁组均为正常。冷热水试验结果中,DM组中5人表现为前庭功能受损,DN组中9人表现为前庭功能受损。但两组无统计学差异(p>0.05)。糖化血红蛋白及尿白蛋白/肌酐比值与前庭功能损伤有相关关系。5.前庭诱发的肌源性电位NC组2人(6.67%)右耳未引出振幅,1人(3.33%)左耳未引出振幅;DM组3人(10%)右耳未引出振幅,1人(3.33%)左耳未引出振幅,2人(6.67%)双耳均未引出振幅;DN组5人(16.67%)右耳未引出振幅,2人(6.67%)左耳未引出振幅,3人(10%)双耳均未引出振幅。由表3可知,两组糖尿病组左耳及右耳振幅与健康人比有统计学差异(p<0.05),但DM组与DN组两耳振幅均无统计学差异(p>0.05))。由表5、表6可知VEMPs振幅降低与糖尿病病程、糖化血红蛋白、低密度脂蛋白及糖尿病视网膜病变与前庭功能损伤有相关关系。结论:1.糖尿病患者比非糖尿病患者听力损伤发生率高,表现为双侧渐进性的感音神经性听力损伤,且以高频为主。合并糖尿病肾病患者与未合并糖尿病肾病患者相比,发生率高。2.听力损伤出现的较早,前庭损伤出现较晚。表明内耳损伤是一个逐渐进展的过程,有听力损害的患者容易出现前庭功能的损伤。3.糖化血红蛋白、腰围、尿微量白蛋白/肌酐比值及肾小球滤过率与听力损伤有相关关系,可以增加2型糖尿病患者听力损伤的风险。尿微量白蛋白/肌酐比值、糖尿病病程、糖化血红蛋白、低密度脂蛋白及糖尿病视网膜病变与前庭功能损伤有相关关系,可以增加2型糖尿病前庭功能损伤的风险。4.现在社会对糖尿病肾病警惕性高并能进行早期筛查,而对糖尿病听力损害及前庭功能损害警惕性低,出现微量蛋白尿时,提示糖尿病肾病病人可能已经有早期耳蜗-前庭功能损伤,为早期诊断提供可能,为进一步预防治疗提供依据,可以明显提高患者生活质量。(本文来源于《山东大学》期刊2017-05-03）
陈福坤[8]（2016）在《犬肾脏损害对房颤凝血及内皮功能的影响》一文中研究指出背景与目的：随着年龄的增长,房颤的发病率随之增加。卒中是房颤最常见和严重的并发症,近20%的卒中由房颤引起,与非房颤患者相比,房颤增加4～5倍的卒中发生率。近年来慢性肾脏损害的发病率升高明显,肾脏损害可以增加血栓形成和出血的风险。房颤合并肾脏损害的人群发病率亦升高明显,该类人群的抗栓治疗目前还没有统一的评分标准和监测指标。本研究的主要目的是通过动物模型观察肾脏损害对房颤凝血指标和内皮功能的影响。本课题对进一步了解房颤合并肾脏损害患者的凝血和内皮功能变化有较重要的意义,从而为该类人群的抗栓治疗方案提供参考。方法第一部分：实验动物被随机分配到模型组(n=10)、单纯起搏组(n=5)和空白对照组(n=5)。利用明胶海绵栓塞比格犬单侧肾动脉主干1个月的方法建立急性肾脏损害动物模型。单纯起搏组及5只肾脏损害动物模型行右心房连续快速刺激3h建立房颤模型。比较肾脏栓塞组造模前后的肾脏功能、肾脏损害程度和刺激前后房颤诱发情况。比较单纯起搏组和动物模型组内皮功能、凝血指标、炎症和氧化应激情况、肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性。第二部分：实验动物被随机分配到模型组(n=10)、单纯起搏组(n=5)和空白对照组(n=5),其中单纯起搏组和空白对照组同第一部分。利用明胶海绵栓塞比格犬单侧肾动脉主干3个月的方法建立慢性肾脏损害动物模型。单纯起搏组及5只肾脏损害动物模型行右心房连续快速刺激3h建立房颤模型。比较肾脏栓塞组造模前后的肾脏功能、肾脏损害程度和刺激前后房颤诱发情况。比较单纯起搏组、1个月动物模型组和3个月动物模型组内皮功能、凝血指标、炎症和氧化应激情况、肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性。结果第一部分：栓塞单侧肾动脉主干1个月可以造成急性肾脏缺血性损害合并中度肾功能不全。右心房快速刺激3h可建立房颤模型。肾脏损害1个月后实验动物及右心房快速刺激后可发生如下变化：(1)心房不应期和房室结文氏点缩短；(2)房颤诱发率升高；(3)急性肾功能不全伴房颤较房颤组内皮功能受损轻,促凝血物质减少,纤溶系统功能增强,炎症及氧化应激反应轻。第二部分：栓塞单侧肾动脉主干3个月可以造成慢性肾脏缺血性损害合并中度肾功能不全。右心房快速刺激3h可建立房颤模型。肾脏损害3个月后实验动物及右心房快速刺激后可发生如下变化：(1)心房不应期和房室结文氏点缩短；(2)房颤诱发率升高；(3)慢性肾功能不全伴房颤较房颤组内皮功能受损严重,促凝物质增加,纤溶功能低下,炎症反应强,RAAS系统激活。(4)慢性肾功能不全伴房颤较急性肾功能不全伴房颤内皮功能受损严重,促凝物质增加,纤溶功能低下,炎症、氧化应激反应强,RAAS系统激活。结论1.成功建立急性和慢性肾脏损害合并中度肾功能不全活体大动物模型，并在此基础上成功建立房颤模型。2.应用该动物模型发现,急性肾损害合并中度肾功能不全伴房颤内皮功能损伤较轻,机体出血风险较大,血栓风险小。3.慢性肾损害合并中度肾功能不全伴房颤内皮功能损伤严重,血栓形成风险大,出血风险小。(本文来源于《中国人民解放军医学院》期刊2016-05-31）
魏丽[9]（2016）在《血清脂蛋白α检测在早期肾脏功能损害中的应用价值》一文中研究指出目的探讨血清脂蛋白α测定在早期肾脏功能损害时的应用价值。方法选取100例早期肾脏功能损害患者作为观察组,选取100例健康体检者作为对照组,检测两组的血清脂蛋白α值。结果观察组患者血清脂蛋白α水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。观察组患者阳性率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论脂蛋白α的检测可以作为早期肾脏功能损害诊断的一个可靠指标。(本文来源于《中国卫生标准管理》期刊2016年15期）
麦晓仪[10]（2016）在《抑制Orai1通道介导的Ca~(2+)内流减轻肾脏纤维化和肾功能损害及其机制研究》一文中研究指出肾脏纤维化是肾脏受到创伤、感染、炎症、血循环障碍,以及免疫反应等多种致病因素刺激后,其固有细胞受损,发展到后期出现大量胶原沉积和积聚,造成肾实质逐渐硬化,形成瘢痕,直至肾脏完全丧失脏器功能的病理生理过程。无论是原发性肾小球疾病,还是糖尿病、输尿管梗阻导致的肾功能损伤都与肾脏纤维化病变的程度密切相关。因此,肾脏纤维化是多种慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,CKD)共同的病理特征,是终末期肾功能衰竭形成的重要原因。肾脏纤维化包括肾小球硬化和肾小管间质纤维化,本质上以细胞外基质的过度积聚和沉积为主要特征。目前认为上皮间质转分化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是导致肾间质纤维化的重要原因。EMT过程是指肾小管上皮细胞在一系列刺激因素的作用下,转化形成成纤维细胞,随后成纤维细胞增殖并产生过多的细胞外基质在肾组织沉积,最后引起肾小管缺失。肾小管上皮细胞发生EMT时,细胞变得细长并失去黏附性和极性;同时,细胞表达上皮标志蛋白E-钙黏蛋白(E-cadherin)、细胞角蛋白(cytokeratin)及紧密黏连蛋白-1(zonula occludens 1,ZO-1)减少,而间充质标志蛋白波形蛋白(vimentin)、a-SMA、钙结合蛋白S100A4、纤连蛋白(fibronectin,FN)、成纤维细胞特异蛋白-1(fibroblast-specific protein 1,FSP-1)及I、IV型胶原蛋白表达增加。转化生长因子β1(transforming growth factor-beta 1,TGF-β1)是诱导EMT的最强和最常见的刺激因子,其主要通过smad依赖性信号途径介导EMT。TGF-β1通过结合和激活跨膜丝/苏氨酸I型和II型受体,促进smad2与smad3磷酸化。磷酸化的smad2/3与smad4形成异聚体复合物,转移进入细胞核调控相关基因的转录,进而诱导肾小管上皮细胞EMT,促进肾脏纤维化的形成。因此,深入研究肾小管上皮细胞的EMT过程及调控机制对防治肾脏纤维化具有重要意义。钙离子(Ca~(2+))是细胞信号传导过程中重要的第二信使,细胞内Ca~(2+)稳态对维持细胞的正常生理功能起至关重要的作用,而Ca~(2+)稳态的失衡与肾脏疾病密切相关。早期研究发现,在肾脏纤维化的发展过程中,无论是在体肾脏组织还是离体成纤维细胞、足细胞和肾小管上皮细胞,钙通道表达或者胞内Ca~(2+)水平都有明显增加,揭示细胞内Ca~(2+)调控异常参与肾脏纤维化的发生发展过程,钙通道可能是防治肾脏纤维化的有效靶点。细胞膜上的钙离子通道是调控细胞内Ca~(2+)水平的主要途径。钙通道按其功能和特性可分为叁大类:电压依赖性钙通(voltage-dependent Ca~(2+)channel,VDCC)、受体操纵性钙通道(receptor-operated calcium channel,ROCC)和钙池操纵性钙通道(store-operated Ca~(2+)channel,SOCC)。其中VDCC主要表达于心肌细胞和神经细胞等兴奋性细胞中,参与神经递质的释放、平滑肌收缩、心脏起搏等生理功能。ROCC和SOCC则在兴奋性和非兴奋性细胞中均有表达,是介导非兴奋细胞Ca~(2+)内流的主要通道。以往研究发现肾小球系膜细胞、成纤维细胞和足细胞中均有ROCC和SOCC的表达,并参与了细胞增殖、迁移、收缩、基质生成等生理功能。近年来的研究表明Orai1与基质交互分子1(stromal interaction molecular1,Stim1)共同构成了SOCC的分子基础。Orai1是一种细胞膜蛋白,含有四个跨膜区(TM1-TM4),构成可以通过Ca~(2+)的孔道通道。Stim1分布在内质网上,作为Ca~(2+)浓度感受器。在钙池充盈的情况下,Stim1均匀分布于内质网膜上处于稳定状态。当细胞受到外界刺激引起钙池耗竭时,Stim1和Orai1同时向内质网-细胞膜最接近的地方移动并相互结合。此时,Orai1的孔道开放引起胞外Ca~(2+)进入细胞内。这一过程被认为是SOCC的激活机制。最近,有关Orai1通道在肾功能调控和肾脏疾病中的作用已引起关注。前期研究发现Orai1钙通道异常可能是肾小球疾病、慢性肾病和肾脏肿瘤发生的重要机制,而且Orai1钙通道在肾小球系膜细胞的增殖和基质形成、肾纤维母细胞转分化和肾透明细胞癌细胞增殖迁移等过程中均发挥了重要作用。但Orai1钙通道在肾小管上皮细胞的功能调控,特别在肾脏纤维化过程中作用,尚不清楚。Endophilin是一类富集吡咯氨酸SH3结构域的蛋白家族,而Endophilin A2是其中一类广泛分布在机体各组织和器官中的亚家族成员。早期人们对Endophilin A2的研究主要集中在其调控网格蛋白所介导的胞吞以及与电压依赖性钙通道(voltage-gated Ca~(2+)channels,VGCCs)相互作用调节突触囊泡内吞和调控神经元的兴奋性等过程。后来有研究报道,Endophilin A2可抑制金属蛋白酶的内吞,促进细胞外基质的降解,调控细胞内的信号转导。值得注意的是,最近有报道Endophilin A2可通过影响足细胞的胞吞作用而参与调控肾小球滤过和肾病综合征。这些结果为Endophilin A2在肾脏疾病领域的研究打开了新的篇章。然而,Endophilin A2在肾脏纤维化中的功能还远未被揭示。最近我们在研究Orai1对肾脏纤维化调控作用的过程中意外发现,Endophilin A2在纤维化的肾组织中蛋白表达下调了,在TGF-β1处理的肾小管上皮细胞中蛋白表达同样下调,而这一变化与Orai1蛋白表达呈负相关。这提示我们,Orai1钙通道和Endophilin A2可能是促进和抑制肾脏纤维化的关键机制。为了揭示Orai1通道介导的Ca~(2+)内流在肾脏纤维化的发展形成中的作用和机制,以及探讨Endophilin A2能否与Orai1钙通道联合参与调控肾脏纤维化,本课题主要从以下叁个方面开展研究工作:1.分别在高脂饮食诱导Apo E-/-小鼠肾脏纤维化和UUO诱导C57BL/6小鼠肾脏纤维化两种在体模型上,检测干预Orai1蛋白表达或抑制Orai1钙通道介导Ca~(2+)内流对肾脏纤维化形成及相关纤维化因子表达情况的影响;2.采用体外培养肾小管上皮细胞,从分子水平探讨Orai1钙通道调控肾脏纤维化形成的作用机制;3.分别在离体细胞水平和在体转基因小鼠肾脏纤维化模型上,研究Endophilin A2对肾脏纤维化发挥的作用。第一部分抑制Orai1钙通道可减轻高脂饮食和UUO诱导的小鼠肾脏纤维化的形成为了探讨Orai1钙通道是否参与调控肾脏纤维化的形成,我们在Apo E-/-小鼠高脂饮食诱导或UUO诱导的肾脏纤维化模型上检测了Orai1蛋白在肾脏的表达情况,并进一步通过沉默Orai1的蛋白表达或抑制Orai1钙通道的功能,观察小鼠肾脏纤维化形成情况。结果如下:肾皮质,在肾髓质中表达较少。而在肾皮质中,Orai1在肾小管中的表达高于肾小球。通过与肾小管标记物Na+/H+交换体NHE3免疫荧光共定位进一步证实,Orai1在肾皮质的表达主要集中在肾小管。同时,在离体细胞中也证明Orai1在肾小管上皮细胞中的表达高于肾小球系膜细胞,提示Orai1在肾小管上皮细胞中发挥着更重要的作用。1.通过免疫组化染色,检测出Orai1在Apo E-/-小鼠肾脏切片中主要集中表达在2.8周龄Apo E-/-小鼠,给予高脂饮食12周,观察肾皮质中Orai1的表达情况。结果显示,与正常饮食组相比,高脂饮食组的小鼠肾皮质Orai1蛋白表达和m RNA表达都明显增多。3.8周龄Apo E-/-小鼠,给予高脂饮食8周后,通过尾静脉注射Orai1干扰腺病毒载体(Ad-Orai1-sh RNA,5x109 pfu/只)沉默体内Orai1表达,或注射对照干扰腺病毒载体(Ad-GFP-sh RNA,5x109 pfu/只)作为阴性对照,继续高脂饮食4周后观察小鼠肾脏纤维化形成情况。结果显示:与Ad-GFP-sh RNA处理组相比,Ad-Orai1-sh RNA处理组Apo E-/-小鼠肾皮质中,Orai1的蛋白表达量和m RNA表达量均下降。通过Masson Thrichrome和Sirius Red染色观察Apo E-/-小鼠肾脏胶原蛋白表达情况,结果显示与正常饮食对照组相比,高脂饮食的Apo E-/-小鼠出现明显的肾脏纤维化病变。Ad-Orai1-sh RNA处理组小鼠肾小管间质中胶原着色面积明显低于Ad-GFP-sh RNA处理组。4.8周龄Apo E-/-小鼠,给予高脂饮食8周后,每天一次腹腔注射10 mg/kg的SKF96365或对照试剂PBS,同时高脂饮食。4周后通过Masson Thrichrome和Sirius Red染色观察小鼠肾脏胶原蛋白表达情况。结果显示:SKF96365处理组小鼠肾皮质中胶原表达明显低于PBS处理组。5.通过沉默Apo E-/-小鼠体内Orai1表达或者抑制Orai1钙通道活性,可以保护由高脂饮食诱导的小鼠肾脏功能损伤。结果显示,抑制Orai1钙通道可降低由高脂饮食引起的小鼠血清肌酐水平和尿蛋白含量的上升。6.与肾脏纤维化相关的因子包括有fibronectin、a-SMA、collagen I、III、IV、TGF-β1,smad3等。与正常饮食组相比,高脂饮食的Apo E-/-小鼠肾皮质中,上述纤维化相关因子的蛋白表达量都明显升高。而Ad-Orai1-sh RNA处理组与Ad-GFP-sh RNA处理组相比,上述纤维化相关因子的蛋白表达量则有明显的降低。同样,SFK96365处理组与PBS对照组相比,上述纤维化相关因子的蛋白表达量亦有明显的减少。通过免疫组化的方法分别检测fibronectin、a-SMA、collagen I、III、IV在不同处理组Apo E-/-小鼠肾脏中的蛋白表达情况,结果与Western blot结果一致。7.对12周龄的C57BL/6小鼠进行单侧输尿管闭塞手术(UUO)或假手术(sham)处理,分别在术后第1天和第3天通过尾静脉注射Orai1干扰腺病毒载体(Ad-Orai1-sh RNA,5x109pfu/只)或对照干扰腺病毒载体(Ad-GFP-sh RNA,5x109pfu/只),或者在术后每天腹腔注射10mg/kg的SKF96365或对照试剂PBS。分别在术后第7天和第14天处死小鼠,收集手术侧肾脏,观察纤维化病变情况。结果显示:Masson Thrichrome染色结果反映,与sham组相比,UUO组小鼠出现明显的肾脏纤维化病变。UUO-Ad-Orai1-sh RNA处理组和UUO-SFK96365处理组小鼠的肾脏纤维化程度都较对照组有明显的下降。8.Western blot和免疫组化分别检测sham和UUO模型组小鼠肾皮质fibronectin、a-SMA、TGF-β1和collagen I、III、IV蛋白表达情况,结果如下:假手术组中,上述纤维化因子蛋白表达在各处理组中均无明显差异。而UUO处理后,14天UUO诱导的上述纤维化因子蛋白表达比7天UUO明显增多;无论是7天UUO还是14天UUO,Ad-Orai1-sh RNA处理组小鼠肾皮质表达上述纤维化因子都较Ad-GFP-sh RNA处理组明显降低;同样,与PBS对照组相比,SKF96365处理组表达上述纤维化因子都明显减少。值得注意的是,Orai1和STIM1蛋白表达在UUO处理后的小鼠肾脏都有明显增加。9.从临床上收集了3例肾脏纤维化患者(分别是慢性肾小管-间质肾炎,Ig A肾病综合征和局灶增生性Ig A肾病综合征)和1例对照病例患者(微小病变肾病)的肾脏活检组织。Masson Trichrome染色表明在局灶增生性硬化和肾小管肾炎的患者肾脏组织有明显的纤维化病变,而微小病变肾病患者肾脏组织的纤维化病变轻微。免疫细胞化学染色显示Orai1高表达于肾小管上皮细胞,同时在肾小球细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞等也有表达。免疫组织化学染色显示Orai1在肾脏纤维化患者的肾脏组织中的蛋白表达量都明显高于对照病例患者。表达较低。2.高脂饮食和单侧输尿管结扎均可诱导小鼠肾脏形成纤维化病变。Orai1在纤维化的肾脏中的表达量上调。3.Orai1在肾脏纤维化患者的肾脏组织中蛋白表达量增高。4.沉默Orai1的表达或者抑制Orai1钙通道,可降低由高脂饮食和UUO诱导的小鼠肾脏纤维化程度,改善肾功能。小结1.Orai1在肾脏中主要集中表达于肾皮质中的肾小管,而在肾髓质和肾小球中第二部分Orai1钙通道调控肾脏纤维化的作用机制为了进一步阐明Orai1钙通道参与调控肾脏纤维化的作用机制,本部分我们首先探讨了TGF-β1对肾小管上皮细胞胞内钙离子水平和纤维化相关因子表达的影响,并进一步从TGF-β/smad信号通路、Ca~(2+)-Ca MK II和Ca~(2+)-calcineurin信号通路研究了Orai1钙通道促进肾脏纤维化形成的分子机制。结果发现:1.人肾小管上皮细胞(HK2)转染Orai1干扰腺病毒载体(Ad-Orai1-sh RNA,200 MOI)后,Orai1蛋白表达明显降低。TGF-β1(5 ng/ml)处理HK2细胞可触发钙离子内流,而当沉默Orai1或STIM1蛋白表达后,由TGF-β1诱导的胞外Ca~(2+)内流则明显受到抑制。Ang II(100 nmol/l)同样可促进HK2细胞Ca~(2+)内流升高,抑制Orai1钙通道可降低由此引起的胞内钙离子水平的上升。2.TGF-β1(5 ng/ml)和Ang II(100 nmol/l)作用于HK2细胞48小时均可以诱导fibronectin和collagen IV的蛋白表达上调。当细胞转染Ad-Orai1-sh RNA抑制Orai1表达时,可降低TGF-β1和Ang II诱导的fibronectin和collagen IV蛋白表达增加。3.TGF-β1(5 ng/ml)作用于HK2细胞30 min可以明显诱导smad2/3的磷酸化水平升高,而沉默Orai1蛋白表达则明显抑制TGF-β1诱导的smad2/3磷酸化水平增加,而对smad2/3总蛋白表达无影响。同样,HK2细胞预孵育SOCC阻断剂SKF96365(20μmol/l)或钙释放抑制剂2-APB(100μmol/l)均可抑制TGF-β1诱导的smad2/3磷酸化水平升高,smad2/3总蛋白表达无明显变化。提示Orai1钙通道在HK2细胞中参与了TGF-β/smad信号通道。4.HK2细胞预孵育calcineurin抑制剂FK-506(10μmol/l)可以明显抑制TGF-β1诱导的smad2/3磷酸化水平升高和fibronectin、collagen IV蛋白表达增加,而预孵育Ca MK II抑制剂KN-93(10μmol/l)对smad2/3磷酸化水平和fibronectin、collagen IV蛋白表达均无明显影响。预孵育FK-506或KN-93均不影响HK2细胞smad2/3总蛋白表达。这说明Ca~(2+)-calcineurin而不是Ca~(2+)-Ca MK II信号介导了TGF-β1诱导的肾脏纤维化过程。5.TGF-β1(5 ng/ml)作用于细胞48小时可以诱导HK2细胞发生形态改变,包括细胞变成长梭形、过度增大,并失去细胞粘着性。同时,上皮细胞的标记物E-cadherin表达减低,而间质细胞的标记物a-SMA、vimentin和S100A4的表达增高。转染Ad-Orai1-sh RNA或预孵育SKF96365和2-APB抑制Orai1钙通道均可以逆转TGF-β1诱导的细胞形态改变,抑制E-cadherin表达下调以及a-SMA、vimentin和S100A4的表达上调。结果表明Orai1钙通道参与了TGF-β1诱导的肾小管上皮细胞的转分化过程。小结1.TGF-β1和Ang II均能引起HK2细胞胞内钙离子水平的增加,并能诱导细胞表达纤维化因子增加,其中TGF-β1的诱导作用比Ang II明显。2.沉默Orai1表达可显着抑制TGF-β1和Ang II诱导的HK2细胞Ca~(2+)内流升高和纤维化因子表达增加。3.Orai1钙通道介导的Ca~(2+)内流通过Ca~(2+)-calcineurin通路参与了TGF-β/smad信号的调控。4.阻断Orai1钙通道能抑制TGF-β1诱导的HK2细胞转分化,从而参与保护肾脏纤维化的发生发展。第叁部分Endophilin A2作为Orai1下游信号分子抑制肾脏纤维化形成结合前面的研究结果,为了进一步阐明Orai1钙通道参与保护肾脏纤维化的的调控机制,本部分我们在发现Orai1钙通道激活抑制Endophilin A2表达的基础上,进一步观察了Endophilin A2对HK2细胞生成细胞外基质的影响,并采用Endophilin A2转基因小鼠观察其对肾脏纤维化的影响。1.Endophilin A2在小鼠肾脏主要表达于肾小管上皮细胞,在髓质和肾小球中表达都较低。这一特性与Orai1蛋白的表达分布相一致。2.从前面UUO诱导的肾脏纤维化的小鼠中发现,Endophilin A2蛋白在纤维化的肾组织中表达减少;Ad-Orai1-sh RNA组小鼠肾皮质的Endophilin A2蛋白表达与Ad-GFP-sh RNA组相比明显增高。在HK2细胞中,TGF-β1处理后,Endophilin A2蛋白表达呈时间依赖性降低,而Orai1则呈时间依赖性增加。提示Endophilin A2参与了肾脏纤维化形成过程和肾小管上皮细胞的性状转变过程,并和Orai1有关联。3.前面我们发现,Orai1钙通道可以通过影响TGF-β/smad信号通道参与HK2细胞EMT过程。为了进一步探讨Endophilin A2在肾脏纤维化中的作用,我们随后研究了Endophilin A2在HK2细胞中对TGF-β/smad信号通道和细胞生成基质的作用。结果显示:过表达Endophilin A2可抑制TGF-β1诱导的smad3磷酸化和FN、collagen IV蛋白表达增高,而对smad3总蛋白表达无影响;沉默Endophilin A2可进一步增加TGF-β1诱导的smad3磷酸化和FN、collagen IV蛋白表达增高,smad3总蛋白表达亦无明显变化。表明Endophilin A2参与保护肾小管上皮细胞EMT。4.Endophilin A2转基因小鼠的鉴定:PCR结果显示有270 bp大小产物的即为转基因型小鼠;同时,Western blot结果显示,转基因小鼠肾脏Endophilin A2蛋白表达明显增多。5.正常状态下,Endophilin A2转基因小鼠肾脏形态与WT野生型小鼠无明显差异,但FN、a-SMA、TGF-β1和collagen I、III、IV蛋白在Endophilin A2转基因小鼠肾脏表达比WT小鼠的低。而当用UUO诱导小鼠形成肾脏纤维化时,Endophilin A2转基因小鼠肾脏纤维化病变程度明显轻于WT小鼠;同时,Endophilin A2转基因可抑制由UUO诱导的小鼠肾皮质表达FN、a-SMA、TGF-β1和collagen I、III、IV蛋白的增高。小结1.Endophilin A2在纤维化病变的肾脏和肾小管上皮细胞中表达逐渐减少,并与Orai1的表达呈负相关。2.抑制Orai1钙通道的活性可升高Endophilin A2的表达水平。发挥保护作用。3.Endophilin A2可抑制TGF-β1诱导的肾小管上皮细胞EMT,并对肾脏纤维化结论1.Orai1在肾脏中主要表达在肾小管的上皮细胞,肾脏纤维化病变组织Orai1蛋白表达增加。2.抑制Orai1钙通道可减轻肾脏纤维化的病变程度,改善高脂血症诱导的肾功能损害。3.Orai1钙通道主要通过调控TGF-β/smad信号通路,促进肾小管上皮细胞的转分化,进而参与肾脏纤维化的调控。4.Endophilin A2表达受Orai1钙通道调控,高表达Endophilin A2抑制TGF-β/smad信号通路,减轻肾脏纤维化。(本文来源于《中山大学》期刊2016-05-01）
肾脏功能损害论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
目的比较不同连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)模式对脓毒症休克合并多器官功能损害患者预后的影响。方法选取2015年7月至2017年3月本院收治的92例脓毒症休克合并多器官功能损害患者为研究对象,采用随机数表法将其分为连续性静脉-静脉血液滤过(continuous veno-venous hemofiltration,CVVH)组和连续性静脉-静脉血液透析滤过(continuous veno-venous hemodiafiltration,CVVHDF)组,每组各46例,比较两组患者CRRT参数、治疗转归及治疗前后生化指标的变化,分析两种治疗模式对患者预后的影响。结果 CVVH组患者矫正剂量(Kpc)、交付剂量(Kd)、实际溶质清除剂量(K)均显着低于CVVHDF组(P_均<0.05)。两组患者治疗转归比较差异均无显着性(P_均> 0.05)。治疗后两组患者白细胞介素-6水平均显着高于治疗前(P_均<0.05),排尿量均显着多于治疗前(P_均<0.05),血尿素氮、肌酐、β2-微球蛋白水平及急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ评分均显着低于治疗前(P_均<0.05),且CVVH组患者β2-微球蛋白水平显着低于CVVHDF组(P <0.05)。两组患者治疗期间均未发生不良反应。结论 CVVH与CVVHDF治疗脓毒症休克合并多器官功能损害的效果相仿,CVVHDF清除小分子溶质的能力较强,而CVVH清除中大分子的效果更为理想。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
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