（1天津医科大学总医院老年病科，天津市老年病学研究所天津300052）
（2中国人民武装警察部队特色医学中心干部病房天津300162）
【摘要】自噬是通过降解受损细胞器和老化蛋白质等而维持细胞内环境稳定的一种生命现象。细胞自噬水平异常与机体对疾病易感性增加密切相关。本文主要总结分析了细胞自噬及其在多种疾病易感性增加中的作用及分子信号通路，以期为自噬相关疾病的研究提供参考。
【关键词】自噬；疾病易感性；退行性疾病；衰老；肿瘤
【中图分类号】R329.2【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2019）05-0010-03
Advancesinautophagyanditsroleofincreasingdiseasesusceptibility
TanJin1,ZhouYankun2(Correspondingauthor).
1DepartmentofGeriatrics,TianjinMedicalUniversityGeneralHospital;TianjinGeriatricsInstitute,Tianjin300052,China;
2ChinesePeople'sArmedPoliceForceCharacteristicMedicalCenterCadreWard,Tianjin300162,China
【Abstract】Autophagyisalifephenomenonthatmaintainsthestabilityoftheintracellularenvironmentbydegradingdamagedorganellesandagingproteins.Abnormallevelsofautophagyarecloselyrelatedtoincreasedsusceptibilitytodiseaseinthebody.Autophagyanditsroleofincreasingsusceptibilitytovariousdiseasesarebrieflysummarizedinthispaper.Theaimistoprovideareferenceforthestudyofautophagy-relateddiseases.
【Keywords】Autophagy;Susceptibility;Degenerativedisease;Ageing;Cancer
细胞自噬（autophagy）是真核生物中高度保守的依赖于溶酶体的降解过程，在维持细胞物质代谢、内环境稳定及基因组完整性等方面起重要作用[1]。近年来，已成为生物学领域一个新的研究热点，它在人类疾病发生发展中的作用也逐渐受到重视。有研究显示[2]，机体在自噬水平异常的状态下，往往更容易罹患各种疾病，如炎症和免疫、肿瘤发生、神经退行性疾病、衰老等。尤其是在某些应激情况下，自噬异常的机体对疾病的易感性明显增加。本文主要讨论了细胞自噬及其在多种疾病易感性增加中的作用及机制。
1.机体对疾病的易感性及其影响因素
人类的疾病和健康状态是基因、代谢、环境等因素综合作用的结果。机体的损伤反应与遗传基因、细胞代谢等有着密切联系[3]。个体的发病易感性差异首先是由遗传因素决定的，即存在着遗传基因的差异。同时，机体对疾病的易感性与细胞代谢状态及环境因素也密切相关。当机体本身或其生存环境改变时，如肿瘤、衰老、多种慢性疾病共存、营养不良、衰弱等状态下，机体内的细胞代谢在免疫反应、炎症及组织修复的自我平衡调节中起着关键作用，其水平或结构的变化也与疾病易感性或病程相关。
2.自噬及其调控机制
2.1自噬的概述及分类
自噬是胞浆老化的细胞器和长寿命大分子物质在膜包囊泡中降解的生物学过程，是一种广泛存在于真核细胞中的生命现象。它主要通过双层膜结构的自噬泡包裹错误蛋白或受损细胞器，与溶酶体融合，经溶酶体酸性水解酶水解作用产生氨基酸等生物分子，并最终被细胞重新利用，实现细胞内物质的循环，从而维持细胞内环境稳定[4]。根据细胞内底物运送到溶酶体方式的不同，哺乳动物细胞自噬可分为三种主要方式：大自噬、小自噬和分子伴侣介导的自噬。根据其降解底物的名称又可分为各种类型的选择性途径，如线粒体自噬、过氧化物酶体自噬、内质网自噬、核糖体自噬等。
2.2自噬过程的分子信号调控
自噬这一生物学过程可以人为地分成“自噬的诱导”、“双层膜结构对被降解物进行包裹形成自噬体”、“自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体”、“自噬体在溶酶体内降解”四个阶段。自噬过程存在多个分子调控机制，其中，mTOR和PI3K是自噬过程起点的两个主要信号调节途径[5]。TOR激酶是氨基酸、ATP和激素的感受器，对细胞生长具有重要调节作用，抑制自噬的发生，是自噬的负调控分子。哺乳动物细胞中的核糖体蛋白质S6（p70S6）位于TOR信号途径下游，其活性受mTOR调节。ClassⅠPI3K是自噬的负调节分子，它可与其下游Akt/PKB和它的活化分子PDK1相互作用而抑制自噬的发生。
3.自噬在疾病易感性增加中的作用及其机制
自噬功能紊乱与机体多种疾病的发生密切相关。自噬对维持细胞健康存活有着积极的一面，如在生理状态下，机体可通过自噬清除老化的蛋白质、受损的细胞器等而维持细胞内环境的稳定。然而，过度的自噬也可能诱导细胞死亡[6]。自噬参与了炎症和免疫、肿瘤发生、神经退行性疾病、衰老等多种疾病的易感过程，同样也发挥着不同的生理作用。
3.1自噬参与衰老机体的疾病易感性
衰老是生物体在遗传因素和内外环境相互作用下出现进行性、不可逆的生理功能下降的生物学过程，会引起细胞内异常的糖基化反应、自由基产生增加，交联物质积聚，蛋白质的质和量发生变化等，最终导致机体正常的生化代谢减慢或停滞，器官功能下降[7]。研究显示，衰老大鼠的肾细胞比幼龄大鼠更容易受到氧化应激的损害，这是导致肾小球疾病和衰老相关肾功能丧失的重要原因[8]。结果表明，机体对各种疾病损伤的易感性增加是衰老所致的严重后果之一。
衰老所致易感性增加的机制有很多，其中，自噬的激活在延缓由衰老造成的线粒体DNA体细胞突变的累积方面发挥关键性作用。心肌细胞、骨骼肌纤维和其他长寿命的有丝分裂后细胞表现出明显的年龄相关的线粒体和溶酶体改变，自噬泡降解变性线粒体的能力下降[9]。新近研究显示，周期性终生服用抗脂解药物抑制胰岛素的分泌与轻度节食共同发挥抗衰老作用，其机制可能为短暂的血浆低胰岛素水平刺激了机体的抗衰老细胞修复机制，这种机制就是细胞自噬[10]。
3.2自噬参与机体对神经退行性疾病的易感性
帕金森疾病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，其病理特征表现为黑质致密区多巴胺神经元丢失和路易小体的形成。线粒体自噬在PD的发生发展中发挥重要的作用。有研究结果显示[11]，MPTP（一种选择性破坏多巴胺神经元的神经毒素）诱导的猕猴PD模型中，黑质区出现α-核突触蛋白的聚集和多巴胺能神经元的大量丢失，并出现大量的自噬。进一步的研究显示MPTP诱导的自噬由CDK5介导。干预CDK5的表达可明显阻断MPTP诱导的自噬和中脑黑质区的α-核突触蛋白的聚集及多巴胺能神经元的丢失。这些结果提示，MPTP诱导的神经毒性和帕金森病症状与CDK5介导的自噬密切相关，表明自噬参与了机体对神经退行性疾病的易感性。
3.3自噬参与机体对肿瘤的易感性
自噬作为机体通过分解代谢正常细胞提供自身生长所需营养成分的重要生理机制，有研究显示[12]，肿瘤可以被自噬抑制剂类药物控制。当把处于休眠状态的增长受到抑制的肿瘤细胞从自噬缺陷的动物体中移植到自噬活跃的机体中时，就会重新激活其生长活力。同时，口服自噬抑制剂氯喹也导致肿瘤的生长和侵袭明显减少。这些研究表明自噬参与了机体对肿瘤的易感性。
此外，研究还表明，自噬增强肿瘤细胞的生存能力的机制可能包括拮抗肿瘤细胞DNA损伤、促进肿瘤DNA修复、帮助肿瘤细胞抵抗失巢凋亡、促进血管生成、促进肿瘤细胞侵袭力等多个方面。但自噬与肿瘤之间的关系是复杂多样的，仍需大量的深入研究来阐明自噬和肿瘤发生间的清晰联系。
3.4自噬参与机体对炎症和免疫的易感性
炎症性肠病（IBD）是一组病因未明的慢性非特异性肠道炎症性疾病。有研究表明[13]，自噬相关ATG16L1基因和免疫相关GTP酶家族M蛋白（IRGM）等与IBD的发生存在相关性。研究发现，ATG16L1基因缺陷的克罗恩病患者更容易发生免疫调节紊乱，如细菌抗原呈递异常和潘氏细胞颗粒分泌减少等。此外，克罗恩病患者小肠内ATG16L1基因缺陷的潘氏细胞还能够分泌高水平的炎性细胞因子。进一步研究发现ATG16L1的rs2241880片段是克罗恩病的易感基因。
系统性红斑狼疮（SLE）是一种由自身抗体介导的系统性免疫病，基因背景和免疫紊乱是引起SLE发病的两个关键因素。研究发现，自噬相关蛋白ATG9能够下调dsDNA诱导的IFN信号通路，而ATG5能通过抑制IL-1α的分泌负向调控Th17细胞反应[14]。同时，激活自噬能够显著改善SLE的临床症状。此外，基因组相关性研究表明[15]，Atg5的rs6568431和rs2245214是SLE的两个易感基因。这些结果提示，自噬参与了机体对炎症和免疫性疾病的易感性。
可见，IBD、SLE等炎症和免疫性疾病的发生发展与细胞自噬也密切相关。病原体入侵机体时，自噬的激活可以促进细胞对病原体的清除。此外，自噬还能够通过清除受损线粒体而抑制细胞介素（IL-1β、IL-1α、IL-18）的生成保护机体免受损伤。
4.结语
综上所述，细胞自噬水平异常可导致机体对炎症和免疫反应的易感性增加，也可导致机体出现神经退行性病变，调节自噬可能是炎症和免疫性疾病、神经退行性疾病等的一个重要治疗靶点。自噬异常也是增龄导致机体多种慢性疾病易感性增加的重要原因。此外，自噬激活还促进了肿瘤的发生发展。但自噬在机体疾病易感性的作用及其具体调控机制还有待于进一步研究。
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本课题为天津市重大疾病防治科技重大专项项目（No.18ZXDBSY00060）；天津市自然科学基金项目（No.16JCQNJC11000）