林仲辉1陈进春2冯桂贞1陈志武1韦启志1
（1厦门市中医院神经内科361009；2厦门市中医院院办公室361009）
【摘要】目的了解拉莫三嗪（LTG）及卡马西平（CBZ）对成年癫痫患者甲状腺激素水平的影响。方法选择新确诊的74例成年癫痫病人随机分为LTG组（n=40）、CBZ组（n=34），用化学发光法测定用药前甲状腺激素水平并与30例成年健康对照进行比较；再经LTG和CBZ单药治疗6个月及1年后检测血中甲状腺激素水平，并分别与治疗前比较。结果未经治疗的癫痫病人甲状腺激素水平与正常对照组比较无显著性差异(Ｐ>0.05)；与治疗前相比，CBZ治疗6个月及1年后的游离甲状腺素（FT4）、总甲状腺素（TT4）和总三碘甲状腺原氨酸（TT3）显著降低（Ｐ<0.05)，而服用CBZ后各时点的游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、促甲状腺素（TSH）无显著性变化(Ｐ>0.05)；经LTG治疗后的不同时点的甲状腺激素水平与治疗前比较均无显著性差异(Ｐ>0.05)。结论LTG并不引起成年癫痫患者甲状腺激素水平的改变，而CBZ可造成成年癫痫患者TT4、FT4、TT3的降低。但甲状腺激素水平的降低并未造成临床或亚临床甲状腺功能减退。
【关键词】拉莫三嗪卡马西平癫痫甲状腺激素
多数癫痫患者需长期接受抗癫痫药物治疗，部分患者甚至需终身服药。因此，抗癫痫药物对机体的安全性尤为重要。近年有关抗癫痫药物对癫痫患者内分泌影响的研究日趋活跃。已有的研究表明很多抗癫痫药物可引起癫痫患者的甲状腺激素水平降低[1]。而新型抗癫痫药物LTG对癫痫患者甲状腺激素水平的影响研究很少。本研究旨在观察成年癫痫病人服用LTG和CBZ后对甲状腺功能的影响。
1对象与方法
1.1对象
1.1.1试验组74例年龄≥18岁患者均来自我院2006年4月到2008年8月门诊或住院新诊断的癫痫病人。均经临床、影像学、脑电图确诊，并参考国际抗癫痫联盟1981年有关癫痫的分类诊断标准分类。其中男35例，女39例，年龄18～75岁，平均（34.7±11.5）岁。分型：强直-阵挛性发作31例，失神发作3例，单纯部分性发作23例，复杂部分性发作10例，部分性发作继发强直-阵挛性发作7例。病因：特发性癫痫43例，隐源性癫痫16例，症状性癫痫15例（脑炎后2例，脑出血后5例，脑梗死后6例，脑外伤后2例）。病程（2.7±1.1）年。所有受检者均无心肝肾功能不全、内分泌疾病和精神病史，从未服用过抗癫痫药物。癫痫发作频率的计算方法为回顾计算出每位患者入组前3个月的平均每月发作次数，并求均数，经统计本组癫痫患者的发作频率为（1.8±0.7）次/月。
1.1.2对照组30例对照为同期我院成年健康体检者。其中男14例，女16例，年龄19～69岁，平均（35.2±10.4）岁。对照组与试验组的年龄和性别构成比无统计学差异（p>0.05），具有可比性。
1.2方法
1.2.1标本采集对照组与试验组均于早晨8～9点采集空腹肘静脉血。其中对照组采血1次，癫痫患者在用LTG和CBZ治疗前及治疗后6个月及1年时各采集血液标本1次。标本采集后立即离心取血清，将其储存于-20℃冰箱内待检血清总甲状腺素、游离甲状腺素、总三碘甲状腺原氨酸、游离三碘甲状腺原氨酸及促甲状腺激素（thyrotropic的水平。
1.2.2给药74例病人随机分为LTG组和CBZ组，两组分别采用LTG及CBZ单药治疗。LTG给药从12.5mg/d起始，每周增加12.5mg，至目标剂量100mg/d～150mg/d症状达满意控制后维持；CBZ剂量为6～8mg/kg/d。药物浓度均在有效范围内。并记录病人每月癫痫发作次数。
1.2.3疗效判定以无癫痫发作为控制，发作频率减少≥75%为显效，减少50%～74%为有效，减少50%以下为无效，以发作频率增加25%以上为加重。
2结果
LTG组有2例（5.0%）在8周加量期内因皮疹、1例（2.5%）8月时因疗效不好退出试验。CBZ组有2例（5.9%）分别在1月和3月时因皮疹和白细胞减少退出试验，1例（2.9%）7月后失访，还有1例（2.9%）因疗效不好换为丙戊酸钠治疗。
2.1治疗前对照组与各试验组的TT3、TT4、FT3、FT4、TSH比较无统计学差异（P>0.05）（见表1）。
2.2分别经LTG和CBZ单药治疗6个月及1年后的甲状腺激素水平与同组治疗前相比，LTG组不同时段的甲状腺激素水平与治疗前比较无统计学差异(Ｐ>0.05)；CBZ组治疗6个月及1年后的TT4、FT4、TT3显著降低（Ｐ<0.05)，而FT3、TSH无显著变化(Ｐ>0.05)(见表2)。
2.3疗效74例患者中因副作用而退出的4例（5.4%）和失访的1例（1.4%）被剔除，因疗效差而退出的2例（2.8%）记为无效病例，本次试验试验组总有效率为82.6%。其中控制13例（18.8%），显效30例（43.5%），有效14例（20.3%)，无效17.4%(12例)，未见加重病例。有效组(57例)与无效组(12例)间各甲状腺激素水平无显著性差异(P>0.05)。全部病例未见甲状腺功能低下的临床表现。
表1治疗前各组甲状腺激素水平的比较（x-±s）
注：各试验组TT3、TT4、FT3、FT4、TSH与对照组比较，均P>0.05
表2治疗后各组甲状腺激素水平的比较（x-±s）
注：各试验组分别与治疗前比较，△P<0.05
3讨论
有研究认为癫痫本身可以导致内分泌的异常[2]。但本研究结果显示，未经治疗的癫痫病人甲状腺激素水平与正常对照组比较无统计学差异，与Verrotti等[3]和喻良等的研究一致。提示癫痫本身可能不会引起甲状腺激素水平的改变。
大部分研究认为具有肝酶诱导活性的抗癫痫药物如CBZ、苯妥因（PHT）、苯巴比妥（PB）等可诱导肝P450氧化酶而加速甲状腺激素的代谢使甲状腺激素的水平降低[1]。本研究中CBZ系肝酶诱导药物，而LTG没有肝酶诱导作用[1]，CBZ组血清TT4、FT4、TT3降低，而LTG组TT3、TT4、FT3、FT4、TSH在用药后6个月及1年均无显著性改变，两者之间的差异支持肝酶诱导机制。但有研究[7]发现CBZ的肝药酶诱导特性明显强于奥卡西平（OCBZ），但用CBZ、OCBZ治疗后患者甲状腺激素浓度相似。还有报道OCBZ治疗后导致中枢性甲状腺机能减退。因此认为甲状腺激素水平的下降并非由于抗癫痫药物的肝药酶诱导作用所致，而主要是通过干扰下丘脑对甲状腺激素合成调节，或者对垂体-甲状腺激素功能有直接抑制作用而影响甲状腺激素水平。其他可能的机制包括部分抗癫痫药物干扰了甲状腺激素竞争性结合到甲状腺结合球蛋白，还有一个导致甲状腺激素水平降低的重要因素认为与葡萄糖醛酸结合的增加有关[9]。
抗癫痫药物导致甲状腺激素降低的临床意义仍不清楚。有研究发现PHT与CBZ可引起甲状腺功能减退，因此主张在使用可导致甲状腺激素降低的抗癫痫药物时需监测甲状腺激素水平。但多数的研究却认为上述抗癫痫药物引起的甲状腺激素水平的降低并不引起临床甚至亚临床甲状腺功能减退。本组全部病例未见甲状腺功能低下的临床表现，与上述研究结果一致。还有研究发现甲状腺激素的降低减弱了抗癫痫药物的抗惊厥作用，因此甲状腺激素水平改变是否为引发或控制抽搐发作的机制之一仍不明确。但本组资料提示甲状腺激素水平的改变与疗效之间无显著相关性，与喻良等[4]的研究结果一致，故甲状腺激素改变与抽搐之间的关系须进一步研究。
参考文献
[1]喻良,黄雨兰,孙红斌,等.托吡酯与卡马西平对成年癫痫患者甲状腺激素的影响.中风与神经疾病杂志,2007,24(3):315-317.
[2]陈旭光,郁敏,何英.癫痫患儿托吡酯治疗前后甲状腺激素水平的检测及分析.中国实用儿科杂志,2003,18(4):228-229.
[3]李金梅，胡孟英，周萍等.甲状腺素水平改变对抗癫痫药物治疗的影响.实用儿科临床杂志，2003，18(8):633-634.