黄海
湖南航天医院湖南长沙410205
【摘要】目的临床分析西妥昔单抗联合顺铂同步三维适形调强放疗（IMRT）治疗初治局部晚期鼻咽癌患者的耐受性、安全性及疗效。方法2010年1月至2012年1月，对经病理学证实的初治局部晚期鼻咽癌20例患者，采用西妥昔单抗联合顺铂同步IMRT方案治疗。结果20例患者均按计划完成治疗，随访36个月，随访期内无1例死亡。20例患者均出现1～2级皮疹，5例3级骨髓抑制，5例3级口黏膜反应，无4级毒副反应发生。治疗后3个月评价，获CR13例，PR7例。5例出现鼻咽局部复发，经再程治疗后获CR和PR各3例和2例；其余患者随访期内未出现复发。结论西妥昔单抗联合顺铂同步IMRT治疗初治局部晚期鼻咽癌的近期疗效佳，耐受性好，为局部晚期鼻咽癌的治疗带来了新的希望。但由于病例数少，确切疗效尚需进一步扩大病例研究证实。
【关键词】西妥昔单抗；三维适形调强放疗；局部晚期鼻咽癌；毒副作用
随着放疗技术的不断提高，鼻咽癌的治愈率也有所提高。但是，局部晚期鼻咽癌患者接受常规根治量放疗后，多数患者有原发灶局部残留，局部持续存在的鼻咽癌如果不给额外的照射剂量将增加局部复发的风险[1]。对于头颈部肿瘤及其他部分肿瘤而言，原发肿瘤控制者发生远处转移的比例明显少于原发肿瘤未控者[2]，提高鼻咽癌的局部控制率，有可能提高长期生存率。目前国内外少见西妥昔单抗联合放化疗同步治疗初治鼻咽癌的临床报道。我们采用三维适形调强放疗（IMRT）同步西妥昔单抗联合顺铂治疗局部晚期鼻咽癌，取得了较好的疗效，现报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料
收集2010年1月至2012年1月我院明确诊断为局部晚期鼻咽癌的初治患者共20例，入选标准：年龄18～70岁；卡氏评分≥90；经病理诊断为鼻咽癌；临床分期为T3或T4（采用我国鼻咽癌08分期标准无远处转移；没经过任何抗肿瘤治疗。患者均符合条件人组，病理诊断为非角化癌，男女各10例，中位年龄45岁（36～65岁）；按UICC2002年第6版分期标准，T2期6例、T3期7例、T4期7例；N分期均为N2；III期11例，ⅣA期9例。
1.2治疗方法
所有患者采用IMRT技术，靶区剂量69．96～73．92Gy，33次分割治疗；每天放疗1次，每周5次，计划7周完成。同步化疗方案为顺铂80rag／m2静滴，每周期第1天使用；3周1次，共2次。治疗前及治疗后连续3天给予水化及利尿。两妥昔单抗放疗前1周给予400rag／m2，之后在放疔期间每周250mg／m2，治疗7～8周。每次治疗前给予苯海拉明及地塞米松预处理。
1.3疗效及毒副反应评价
采用CTCAE3．0评价治疗毒副反应，每周查血常规，至少每2周查肝功能、肾功能及电解质，并详细记录皮疹、皮肤及口腔黏膜反应等相关毒副反应。治疗前后行鼻咽镜、鼻咽MRI平扫+增强、颈部增强CT检查评价肿瘤客观疗效，治疗结束后3个月再次复查鼻咽镜、鼻咽MRI平扫+增强、颈部增强CT检查进一步评价疗效。近期疗效采用RECIST1．0实体瘤客观疗效评价标准，分为完成缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。以CR+PR计算有效率（RR）。治疗结束后第6、12、24、36个月评价疗效及远期毒副反应。
2结果
2．1治疗完成情况
所有患者按计划完成放疗33次，中位放疗剂量为69．96Gy，中位完成放疗时问为47天，均在计划时间内完成。治疗期间同步顺铂化疗按计划完成2个周期，同步按计划完成西妥昔单抗治疗（中位8周，范围7—8周）。治疗过程中无1例因治疗反应而中断治疗。
2．2毒副反应
所有患者均出现皮疹反应，其中5例患者为2级皮疹反应，其余均为1级皮疹反应，皮疹出现的中位时间为2．5周（2～4周）；2级口腔黏膜炎发生率为75．0％，3级为25．0％；骨髓抑制主要表现为白细胞减少，2级白细胞减少发生率为65.0％，3级为25.0％；1级皮肤反应发生率为65.0％，2级为35.0%全组患者无4级毒副反应发生。远期毒副反应主要为1级口干、皮肤和肌肉纤维化、听力下降和张口困难。见表1
2．3治疗疗效
治疗完成后，鼻咽病变获CR15例、PR5例，淋巴结CR7例、PR13例，总体评价CR5例、15例，RR为100％。治疗后3个月再次复查获CR13例、PR7例；治疗后6个月再次复查获CR15例、PR5例。随访l2个月均无疾病进展生存。随访18个月出现3例疾病进展，为鼻咽局部复发，行再程局部放疗DT69．96Gy／33f，同期紫杉醇135mg／m2d1，21～28天为1周期，共化疗2个周期。治疗后评价疗效为CR，该例患者目前随访满36个月，未见复发。另2例于随访29个月出现疾病进展，为鼻咽局部复发，再程治疗予紫杉醇脂质体联合顺铂方案（紫杉醇脂质体140mg／m2d1，顺铂75mg／m2d1，21～28天为1周期）诱导化疗2个周期，鼻咽局部放疗DT66Gy／29f，疗效评价为PR，后行紫杉醇联合奥沙利铂方案（紫杉醇135mg／m2d1，奥沙利铂130mg／m2d1，21～28天为1周期）辅助化疗2个周期。全组随访36个月，全部存活。
3讨论
EGFR是HER／Eerb家族中的一种跨膜糖蛋白。其主要配体包括表皮生长因子、转化生长因子-α、双调蛋白等。EGFR与其配体结合后形成二聚体，并通过进一步的自动磷酸化作用激活P13K／Akt、Stat、Src和MAPK等细胞增殖、分化的重要通路。在很多肿瘤中，EGFR表达异常是基因突变和扩增引起蛋白过表达、结构重组和自分泌环形成的结果，EGFR在肿瘤细胞中表达高于周围正常黏膜细胞，且在动物模型中表达异常与肿瘤增殖或消退有关[3]。研究显示，在鼻咽癌患者中EGFR表达率为85％，并与预后密切相关[4]。西妥昔单抗是免疫球蛋白IgG的人源化嵌合单抗，可竞争性地抑制EGFR与其配体的结合，阻断受体相关酶的磷酸化，进而抑制细胞生长、诱导调亡，减少基质金属蛋白酶和VEGF的生成，达到抗肿瘤目的[5]。西妥昔单抗不仅可诱导肿瘤细胞凋亡，还能使细胞停滞于对放疗相对敏感的G1期，使对放疗抗拒的s期细胞减少，增加放疗敏感性[6]。
Huang等[7]研究认为西妥昔单抗具有增加细胞毒药物活性的作用，其与标准化疗药物联合使用治疗鼻咽癌能够显著提高疗效。Bonner等[8]报道西妥昔单抗联合放疗治疗局部晚期头颈癌显示出很好疗效及耐受性，中位生存期为49个月，5年生存率为45．6％；Chan等[9]采用西妥昔单抗联合卡铂治疗经铂类为基础化疗失败的复发或转移鼻咽癌，疾病控制率为60％，中位生存期为8个月，提示西妥昔联合化疗治疗复发或转移鼻咽癌患者，有很好的耐受性；林少俊等[10]叫报道西妥昔单抗联合放化疗治疗进展期鼻咽癌的临床研究中，获CR7例（58.3％），PR3例（25.0％），SD2例（16.7％），中位随访14个月，2例死亡，10例肿瘤无进展存活。越来越多临床研究数据显示，IMRT与常规放疗相比可显著提高局部控制率和总生存率。易俊林等[11]报道局部晚期鼻咽癌接受单纯IMRT治疗患者的5年疾病控制率、生存率、无瘤生存率、无远处转移生存率均高于顺铂同期化疗病例组。调强放疗技术使鼻咽癌治疗水平得到更进一步提高。
本组病例采用西妥昔单抗联合顺铂同步IMRT治疗初治局部晚期鼻咽癌，治疗后3个月复查获CR13例，PR7例，RR为100％；随访过程中，随访12个月均无疾病进展生存。有5例患者出现鼻咽局部复发，分别在随访第18个月和29个月，其余患者随访无疾病进展生存；全组均完成36个月随访，全组病例随访全部生存。国内近期报道西妥昔单抗联合顺铂化疗加调强放疗治疗局部晚期鼻咽癌，有效率达100％[12]，与本研究结果相似，但无远期疗效报道。本组病例无疾病进展生存及总生存较好，出现疾病进展行再程治疗后仍有较好的疗效，毒副反应可耐受，目前完成随访36个月，20例中15例无疾病进展生存，3年生存率100.0％，初步显示疗效较好。本组病例中出现复发的5例患者在治疗期间表现为1级皮疹反应，初步显示皮疹反应与疾病控制存在一定关系，待长期随访观察进一步证实。
综上所述，西妥昔单抗联合顺铂同步IMRT治疗初治局部晚期鼻咽癌的近期疗效佳，耐受性好，为局部晚期鼻咽癌的治疗带来了新的希望。但由于病例数少，确切疗效尚需进一步扩大病例研究证实。
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