金婷（中山医院青浦分院感染科上海２０１７００）
【中图分类号】Ｒ５４３．２【文献标识码】Ａ【文章编号】１５５０－１８６８（２０１４）１０
【摘要】目的探究内皮素受体拮抗剂在国内肺动脉高压患者的临床应用方法本文综述近年来非选择性ＥＴ受体拮抗剂和选择性ＥＴＡ受体拮抗剂治疗肺动脉高压的临床应用进展。结果证明ＥＴ受体拮抗剂可以改善肺动脉高压患者的运动耐量，降低肺血管阻力，增加心输出量，改善心功能。结论对于未来发展极有潜力的内皮素受体拮抗剂类药物，国内市场仍是空白，现应尽量避开国外专利，开发国内尚缺的技术含量高的新品种、新剂型。
【关键字】内皮素；内皮素受体；内皮素受体拮抗剂；肺动脉性肺动脉高压一、一般资料与方法１．一般资料１．１内皮素（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ，ＥＴ）是近年来倍受关注的血管活性物质，它主要由血管内皮细胞合成及分泌，不仅存在于血管内皮，也广泛存在于各种组织和细胞中，是迄今所知最强的缩血管物质。ＥＴ是由２１个氨基酸组成的多肽，分子量为２４００Ｄ，它包括３种异构肽：ＥＴ－１及另外两个同分异构体家族即ＥＴ－２，ＥＴ－３，其差别在于个别氨基酸的残基。其清除部位主要在肺与肾脏，ＥＴ降解酶很快将其分解。内皮素主要通过作用于Ｇ蛋白偶联的内皮素受体（ＥＴＲ），启动下游多种信号通路而发挥作用。
１．２肺动脉高压：肺动脉高压是指各种原因所引起的肺动脉压力持久增高，为罕见的慢性综合病征，表现为肺动脉缩小、破损及血压过高。近年来，肺动脉高压发病率节节攀升，因此，尽管肺动脉高压仍不是常见病，但已逐渐受到医学界的重视。许多研究表明ＥＴ在门脉高压症的发病机制中起重要作用［１］。
一直以来，肺动脉高压的病因复杂、诊断治疗棘手是该领域长期发展缓慢的主要原因，有研究表明，ＥＴ和ＮＯ失衡成为肺动脉高压的重要病理机制［２］。
１．３内皮素受体拮抗剂（ＥＲＡ）在治疗肺动脉高压中的地位：目前获批的肺动脉高压治疗药物根据作用机制的不同，主要分为磷酸二酯酶－５（ＰＤＥ－５）抑制剂、前列腺环素和内皮素受体拮抗剂（ＥＲＡ）３个类别。近年来对肺动脉高压治疗药物的研究趋向于内皮素受体拮抗剂。由于内皮素受体拮抗剂市场被广泛看好，因此，其大有后来者居上取代前列腺环素主导地位的趋势。有分析显示，到２０１４年底，内皮素受体拮抗剂类药物将占整个肺动脉高压市场份额的６０％左右。
２．内皮素受体拮抗剂的应用历程：２．１波生坦（ｂｏｓｅｎｔａｎ，Ｔｒａｃｌｅｅｒ），是肺动脉高压治疗中的第一个口服制剂，也是该治疗领域最受益的药物之一。该品由瑞士Ａｃｔｅｌｉｏｎ公司研制开发，２００１年１２月５日首次在美国上市，如今其已在全球超过２２个国家上市。
２．２西他生坦（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ，Ｔｈｅｌｉｎ），第二个上市的治疗药物为西他生坦（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ，Ｔｈｅｌｉｎ），该品由美国Ｅｎｃｙｓｉｖｅ制药公司研制开发，在经历过漫长的临床研究后，该品有关肺动脉高压适应症的Ⅲ期临床研究已经完成，且于２００６年１１月６日获得了欧盟的许可，在英国首次上市。
２．３安倍生坦（Ａｍｂｒｉｓｅｎｔａｎ）波生坦和西他生坦这两个内皮素受体拮抗剂的治疗效果却不甚理想。研究认为，波生坦有肝脏毒性作用，服用该产品的患者有较高的肝功能异常发生率，表现为血中肝脏转氨酶水平升高。这种不良反应一般可以通过减低药量或者暂时停药来控制，但必须对病人进行经常性的监测，必要时需要永久性停药。
西他生坦会与另一种肺动脉高压常用治疗药物华法令（ｗａｒｆａｒｉｎ）发生相互作用，这势必对其市场扩展产生一定的阻碍。因此，安倍生坦作为选择性内皮素受体Ａ拮抗剂，不良反应较少，偶尔可引起水肿或间质性肺炎加重。在两项备受关注的Ⅲ期临床研究中，安倍生坦显示出比波生坦和西他生坦对肺动脉高压更具治疗潜力。安倍生坦的使用频率为每日１次给药，这相对于每日需两次给药的波生坦来说要方便得多，且在药物相互作用方面也要比波生坦和西他生坦少得多。
２．４马西替坦（ｍａｃｉｔｅｎｔａｎ）美国食品药品管理局（ＦＤＡ）于２０１３年１０月１８日宣布，马西替坦（ｍａｃｉｔｅｎｔａｎ）已获准用于治疗肺动脉高压（ＰＡＨ）。这是ＦＤＡ批准的又一种内皮素受体拮抗剂。《新英格兰医学杂志》曾于８月２９日在线发表的一项Ⅲ期临床试验结果显示，马西替坦（ｍａｃｉｔｅｎｔａｎ）可降低肺动脉高压（ＰＡＨ）患者的发病率和死亡率，且主要是通过减缓疾病进展发挥作用。ＦＤＡ声明指出，在一项纳入７４２例ＰＡＨ患者的研究中，马西替坦平均用药超过２年可有效减缓疾病进展，包括减缓运动能力下降、ＰＡＨ症状恶化或需要其他ＰＡＨ药物治疗。
二、讨论在国内，由于绝大多数医生对肺动脉高压缺乏了解、诊断和治疗水平相对于国际市场偏低，导致该病的知晓率和检出率较低，误诊和误治并不少见。而且曾经在相当长的一段时间里，国内市场上基本没有专门针对肺动脉高压的治疗药物。直到２００６年４月，伊洛前列素（ｉｌｏｐｒｏｓｔ，万他维，Ｖｅｎｔａｖｉｓ）通过了国家食品药品监督管理局的批准进入中国市场。伊洛前列素是中国首个治疗肺动脉高压的新药，属于前列腺环素类药物。伊洛前列素的上市不但为国内肺动脉高压患者带来了生命的曙光，同时也将提高中国对肺动脉高压疾病的认知度。
当国内尚在前列腺环素药物领域涉足肺动脉高压市场之时，国外市场的重点却已悄悄转移到给药方便、安全性良好的内皮素受体拮抗剂类药物上。而对于未来发展极有潜力的内皮素受体拮抗剂类药物，国内市场仍是空白。针对此种局面，业内专家建议，国内企业应该多着眼于国际市场，与最新的研究动态保持同步，尽量避开国外专利，开发国内尚缺的技术含量高的新品种、新剂型。
参考文献［１］吴义，刘升明．川芎嗪治疗老年人肺动脉高压及其与内皮素的关系【Ｊ】．暨南大学学报：医学版，２００９，３０（２）：１９８－２２０．［２］赵济忠，张贺功．血管紧张素ⅡＡＴ＿１受体拮抗剂研究进展［Ｊ］．齐鲁药事，２０１０，０２：１００－１０２