本文主要研究内容
作者鲍雷（2019）在《萘在P450酶作用下的致癌代谢活化和致癌机理研究》一文中研究指出：多环芳烃(Polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHs)作为一种有机污染物会在环境中迁移、转化和富集,被人体吸收之后可能产生致癌的健康风险,其中以苯并[aa]芘为代表性的强致癌性大环PAHs的代谢活化和致癌机理较多地被人们关注和探索。以萘为代表的弱致癌性小环PAHs这方面的工作也需我们进一步地研究和了解,探究其致癌活化通道和可疑致癌性的分子学基础。本文结合计算化学中的QM/MM和DFT方法,研究了萘在机体广泛存在的细胞色素P450酶作用下的代谢活化过程,探讨了其初始代谢活化位点的选择性,进一步研究了其致癌活化中间体的转化过程,最后对其终致癌物和DNA上碱基分子的相互作用进行了研究,探究其可能的致癌机理。该研究主要的内容和解决的问题包括,其一,萘存在Cα和Cβ的活化代谢位点,从分子动力学出发,研究了筛选的十五个构象下的萘和P450酶CYP1B1的复合物结构中萘环加成位点选择性,结果发现Cβ位点和在传统意义上认为活性较高的Cα位点具有竞争关系,而且前者比后者的平均势垒较低2.6 kcal·mol-1,据此推断在酶代谢活化研究中需要考虑实际酶体系的空间结构和反应环境;其二,萘的活化代谢中间产物1,2-萘环氧化物极不稳定,能分别在氢离子、羟基离子和羟基自由基、水分子的作用下发生快速转化,产生1,2-二氢-1,2-二萘醇和1,2-萘酚,两者可能进一步产生终致癌物1,2-禁醌;其三,该研究还甄别了 1,2-萘醌在碱基鸟嘌呤优势加成位点为N7,同时进行了后续的反应机理分析,发现生成最终共价结合物1,2-萘酚-N7-鸟嘌呤的六步反应的势垒在16.0～30.0 kcal·mol-1之间,据此推测两者相互作用的反应产率较低。基于此,本文较为系统地完成了对萘的活化过程及其与DNA上碱基分子相互作用的探究,这能在分子水平上为人们窥探萘以及其它PAHs的致癌性提供一定的帮助。其一,萘代谢活化位点的选择性和致癌活化中间体的转化方式,在其它小环以及大环PAHs也可能存在;其二,对萘终致癌物和DNA上碱基分子的相互作用而形成共价结合物的研究,提供了萘的致癌性为何表现较弱的一种机理性见解;其三,结合实验数据分析萘在不同P450酶环境中的代谢活化后,本文推断萘可能是一个综合复杂的酶环境中完成代谢从而产生致癌性。总之,该项计算为萘的致癌性提供了计算化学和预测毒理学方面的洞察和分析,在一定程度上为往后的研究提供了机理方面的理论支撑。
Abstract
duo huan fang ting (Polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHs)zuo wei yi chong you ji wu ran wu hui zai huan jing zhong qian yi 、zhuai hua he fu ji ,bei ren ti xi shou zhi hou ke neng chan sheng zhi ai de jian kang feng xian ,ji zhong yi ben bing [aa]pi wei dai biao xing de jiang zhi ai xing da huan PAHsde dai xie huo hua he zhi ai ji li jiao duo de bei ren men guan zhu he tan suo 。yi nai wei dai biao de ruo zhi ai xing xiao huan PAHszhe fang mian de gong zuo ye xu wo men jin yi bu de yan jiu he le jie ,tan jiu ji zhi ai huo hua tong dao he ke yi zhi ai xing de fen zi xue ji chu 。ben wen jie ge ji suan hua xue zhong de QM/MMhe DFTfang fa ,yan jiu le nai zai ji ti an fan cun zai de xi bao se su P450mei zuo yong xia de dai xie huo hua guo cheng ,tan tao le ji chu shi dai xie huo hua wei dian de shua ze xing ,jin yi bu yan jiu le ji zhi ai huo hua zhong jian ti de zhuai hua guo cheng ,zui hou dui ji zhong zhi ai wu he DNAshang jian ji fen zi de xiang hu zuo yong jin hang le yan jiu ,tan jiu ji ke neng de zhi ai ji li 。gai yan jiu zhu yao de nei rong he jie jue de wen ti bao gua ,ji yi ,nai cun zai Cαhe Cβde huo hua dai xie wei dian ,cong fen zi dong li xue chu fa ,yan jiu le shai shua de shi wu ge gou xiang xia de nai he P450mei CYP1B1de fu ge wu jie gou zhong nai huan jia cheng wei dian shua ze xing ,jie guo fa xian Cβwei dian he zai chuan tong yi yi shang ren wei huo xing jiao gao de Cαwei dian ju you jing zheng guan ji ,er ju qian zhe bi hou zhe de ping jun shi lei jiao di 2.6 kcal·mol-1,ju ci tui duan zai mei dai xie huo hua yan jiu zhong xu yao kao lv shi ji mei ti ji de kong jian jie gou he fan ying huan jing ;ji er ,nai de huo hua dai xie zhong jian chan wu 1,2-nai huan yang hua wu ji bu wen ding ,neng fen bie zai qing li zi 、qiang ji li zi he qiang ji zi you ji 、shui fen zi de zuo yong xia fa sheng kuai su zhuai hua ,chan sheng 1,2-er qing -1,2-er nai chun he 1,2-nai fen ,liang zhe ke neng jin yi bu chan sheng zhong zhi ai wu 1,2-jin kun ;ji san ,gai yan jiu hai zhen bie le 1,2-nai kun zai jian ji diao piao ling you shi jia cheng wei dian wei N7,tong shi jin hang le hou xu de fan ying ji li fen xi ,fa xian sheng cheng zui zhong gong jia jie ge wu 1,2-nai fen -N7-diao piao ling de liu bu fan ying de shi lei zai 16.0～30.0 kcal·mol-1zhi jian ,ju ci tui ce liang zhe xiang hu zuo yong de fan ying chan lv jiao di 。ji yu ci ,ben wen jiao wei ji tong de wan cheng le dui nai de huo hua guo cheng ji ji yu DNAshang jian ji fen zi xiang hu zuo yong de tan jiu ,zhe neng zai fen zi shui ping shang wei ren men kui tan nai yi ji ji ta PAHsde zhi ai xing di gong yi ding de bang zhu 。ji yi ,nai dai xie huo hua wei dian de shua ze xing he zhi ai huo hua zhong jian ti de zhuai hua fang shi ,zai ji ta xiao huan yi ji da huan PAHsye ke neng cun zai ;ji er ,dui nai zhong zhi ai wu he DNAshang jian ji fen zi de xiang hu zuo yong er xing cheng gong jia jie ge wu de yan jiu ,di gong le nai de zhi ai xing wei he biao xian jiao ruo de yi chong ji li xing jian jie ;ji san ,jie ge shi yan shu ju fen xi nai zai bu tong P450mei huan jing zhong de dai xie huo hua hou ,ben wen tui duan nai ke neng shi yi ge zeng ge fu za de mei huan jing zhong wan cheng dai xie cong er chan sheng zhi ai xing 。zong zhi ,gai xiang ji suan wei nai de zhi ai xing di gong le ji suan hua xue he yu ce du li xue fang mian de dong cha he fen xi ,zai yi ding cheng du shang wei wang hou de yan jiu di gong le ji li fang mian de li lun zhi cheng 。
论文参考文献
论文详细介绍
论文作者分别是来自山东大学的鲍雷，发表于刊物山东大学2019-07-16论文，是一篇关于细胞色素酶论文,方法论文,方法论文,代谢活化和致癌机理论文,山东大学2019-07-16论文的文章。本文可供学术参考使用，各位学者可以免费参考阅读下载，文章观点不代表本站观点，资料来自山东大学2019-07-16论文网站，若本站收录的文献无意侵犯了您的著作版权，请联系我们删除。
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