导读:本文包含了蛋白甲基转移酶论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:SET8,肿瘤,增殖,转移
蛋白甲基转移酶论文文献综述
申雪芳,花晴,许平波[1]（2019）在《组蛋白单甲基转移酶SET8在肿瘤中的调节作用》一文中研究指出SET8(PR-set7、SETD8或KMT5A)是目前发现的唯一的组蛋白H4赖氨酸20单甲基转移酶,调节细胞周期的正常运转。SET8的异常表达能够促进肿瘤的增殖、侵袭和转移,可预测肿瘤的不良预后。同时,SET8还能影响肿瘤的能量代谢,促进肿瘤的发生、发展。现就SET8在肿瘤中的作用予以综述,探讨其调控机制及靶向治疗的前景。(本文来源于《中国癌症杂志》期刊2019年08期）
包志伟,杨天竹,刘洋,王志刚[2]（2019）在《组蛋白赖氨酸甲基转移酶在糖尿病中的研究进展》一文中研究指出糖尿病是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的终身性代谢性疾病。长期血糖增高导致大血管、微血管受损并危及心、脑、肾、周围神经、眼、足等。表观遗传学中许多组蛋白修饰酶在糖尿病中发挥重要作用。越来越多的研究证实组蛋白赖氨酸甲基转移酶与糖尿病及其并发症的发生发展存在联系。组蛋白赖氨酸甲基转移酶不仅通过与一些转录因子的相互作用而影响胰岛素基因的表达,还可通过促进功能性β样细胞的转化来影响糖尿病的发生发展。组蛋白赖氨酸甲基转移酶还通过影响一些炎症因子,活性氧等参与到糖尿病并发症中。本文是对组蛋白赖氨酸甲基转移酶在糖尿病中研究进展的简要综述。(本文来源于《中国医药导报》期刊2019年25期）
张天择,陈旭,王微,席文锦,霍毅[3]（2019）在《甲基转移酶样蛋白3(METTL3)通过NF-κB信号通路促进小鼠巨噬细胞活化和炎症反应》一文中研究指出目的研究参与腺嘌呤第6位氮原子上的甲基化修饰(m~6A)的甲基转移酶样蛋白3(METTL3)在巨噬细胞活化中的作用。方法体外培养小鼠RAW264.7巨噬细胞,并以1μg/mL脂多糖(LPS)刺激0、 2、 4、 6 h,检测METTL3的表达情况。设计合成的针对小鼠METTL3的小干扰RNA(siRNA)敲低METTL3的表达,通过实时定量PCR和Western blot法检测干扰效率;利用siRNA下调METTL3表达48 h后,以1μg/mL LPS刺激RAW264.7细胞,采用实时定量PCR检测白细胞介素6 (IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、 IL-12、IL-1β的mRNA水平, Western blot法检测核因子κB (NF-κB)信号通路中p65和磷酸化p65蛋白水平。结果 LPS刺激后RAW264.7细胞METTL3的表达上调,设计合成的METTL3 siRNA能有效敲低METTL3的水平。敲低METTL3后,巨噬细胞LPS刺激诱导表达的IL-6、 IL-12、 TNF-α和IL-1β显著降低,同时伴有NF-κВ信号通路p65蛋白的磷酸化水平降低。结论 METTL3通过激活NF-κВ信号通路促进LPS刺激的巨噬细胞活化和炎症反应。(本文来源于《细胞与分子免疫学杂志》期刊2019年08期）
杨静,熊俊文,黄永棋[4]（2019）在《天然无序区域在Ash1/Ash1L组蛋白甲基转移酶活化过程中的调控作用》一文中研究指出组蛋白甲基化修饰与基因的转录调控密切相关,其中果蝇的Ash1以及哺乳动物的同源蛋白Ash1L是催化组蛋白H3上36位赖氨酸进行单甲基化和双甲基化的甲基转移酶.由于存在一个自抑制环区阻挡了底物的结合位点,Ash1/Ash1L本身的组蛋白甲基转移酶活性是很低的.但与Mrg15结合后,Ash1/Ash1L从原来的自抑制态转变为活化态.最近,Ash1L与Mrg15结合后复合物的晶体结构被成功解析出来,使之可以揭示Ash1L与Mrg15之间的特异相互作用以及Mrg15激活Ash1L的机理.我们通过比较Ash1L/Mrg15复合物的两个晶体结构来讨论Ash1L分子中的天然无序区域在其活化过程中所起的重要调控作用.(本文来源于《生物化学与生物物理进展》期刊2019年09期）
郭慧慧,卢圣锋,蔡云,刘淑宝,朱冰梅[5]（2019）在《组蛋白3甲基转移酶MLL4的研究进展》一文中研究指出混合连锁白血病因子4 (mixed lineage leukemia 4, MLL4)是组蛋白H3第4位赖氨酸(H3K4)一种特异的甲基化转移酶,也是COMPASS/Set1-like蛋白复合物中重要成员之一。MLL4蛋白本身及其介导的H3K4甲基化修饰,均能引起染色质结构和功能的改变,调控基因转录与表达。随着近年对MLL4蛋白研究的深入,MLL4基因、MLL4蛋白、蛋白复合物在各组织器官的发育、肿瘤疾病等生理与病理生理过程中的作用逐渐被揭示。本文对MLL4基因、MLL4蛋白特征、生物学功能及其对疾病的影响等方面的研究进展进行综述,以期进一步理解组蛋白甲基化转移酶对基因表达调控的影响及其非酶学依赖的功能,为相关疾病预防和诊治提供新的思路。(本文来源于《生理学报》期刊2019年04期）
武晓慧,孙成,徐玉乔,张丰,魏婉丽[6]（2019）在《组蛋白H3甲基转移酶Ezh2与小鼠脂肪细胞分化关系研究》一文中研究指出目的:探索组蛋白H3K27me3甲基转移酶Ezh2对小鼠白色、棕色和米色脂肪细胞分化的影响。方法:构建诱导型Ezh2全身敲除小鼠(Ezh2~(flox/flox) CAGcre)并于6周龄时腹腔注射他莫昔芬诱导敲除,以同窝、同性别、相同基因型假诱导(腹腔注射玉米油)小鼠作为对照。诱导完成后在光镜下观察脂肪细胞形态,采用Western Blot法检测脂肪组织中H3K27me3、Ezh2和Ucp1的蛋白表达量。采用Realtime PCR法检测不同部位脂肪组织的脂肪分化相关基因(Pparγ、Adipoq和Fabp4)、棕色脂肪标志基因(Ucp1、Cidea和Prdm16)和米色脂肪标志基因(CD137、Tmem26和Tbx1)的表达。检测敲除组小鼠的冷耐受能力,并予以高脂饮食诱导肥胖,观察小鼠体重增长情况、诱导结束后小鼠的糖耐量和胰岛素敏感性指标。结果:Ezh2敲除小鼠Ezh2和H3K27me3的蛋白含量降低,背部棕色脂肪细胞脂滴明显小于对照组,Ucp1的基因和蛋白表达明显高于对照组(P<0.05);敲除组小鼠白色脂肪细胞分化较差,米色脂肪分化增加,米色脂肪的Ucp1和Tbx1基因表达增加(P<0.05)。敲除小鼠可以更好地耐受冷刺激,并抵抗高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗。结论:Ezh2在体内促进白色脂肪细胞的分化,抑制棕色和米色脂肪细胞分化。(本文来源于《现代生物医学进展》期刊2019年12期）
宣广旭,张晨宇[7]（2019）在《组蛋白甲基转移酶G9a抑制剂联合索拉菲尼对肾癌细胞增殖能力的影响》一文中研究指出目的 G9a作为组蛋白甲基化转移酶,探究其特异性抑制剂BIX-01294与经典抗癌药物索拉菲尼联合使用对于肾癌细胞增殖能力的影响。方法 BIX-01294与索拉菲尼各单独或联合作用于A498肾癌细胞时,通过实时荧光定量和蛋白免疫印记法检测G9a的mRNA和蛋白的表达水平,蛋白免疫印记法检测G9a蛋白以及其下游基因H3K9me2的蛋白表达水平,克隆形成实验测定A498细胞的增殖能力,流式细胞术法检测A498细胞的凋亡情况。结果 BIX-01294与索拉菲尼单独使用以及联合用药都能引起G9a蛋白表达水平的下调,同时引起A498细胞增殖能力降低,凋亡水平上调,两者联合使用效果更加明显。结论 BIX-01294以及索拉菲尼均可引起肾癌细胞G9a mRNA以及蛋白的表达水平下调,两种药物联合使用效果最好,可明显降低细胞的增殖能力,同时细胞凋亡程度更为明显,为肾癌患者的化疗治疗、用药方法以及后续的机制研究提供了全新的参考。(本文来源于《中国药学杂志》期刊2019年11期）
王晨[8]（2019）在《靶向蛋白精氨酸甲基转移酶的药物发现、优化与抗肿瘤机制研究》一文中研究指出表观遗传学是研究在不涉及DNA序列改变的情况下影响基因表达的可遗传因素,表观遗传对细胞生长的各个环节存在复杂的分子调控机制。表观遗传调控的异常与多种疾病的发生发展密切相关。研究表明,在多种肿瘤中存在表观遗传酶的异常表达或突变,这将导致相关的致癌信号通路被激活或抑癌通路受到抑制,从而促进了肿瘤的发生和发展。因此,靶向表观遗传靶点研发抗肿瘤药物被认为是重要的抗肿瘤治疗方向。目前,已经有靶向DNA甲基转移酶、组蛋白去乙酰化酶以及异柠檬酸脱氢酶共8种表观遗传小分子药物上市。蛋白质精氨酸甲基转移酶(protein arginine methyltransferases,PRMTs)家族是一类重要的表观遗传靶标群,其负责催化细胞内多种底物的精氨酸甲基化修饰。根据催化甲基化修饰状态的不同,PRMT家族可分为叁型:Ⅰ型包括PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT4、PRMT6及PRMT8,负责催化底物精氨酸单甲基化修饰(monomethylation,MMA)和不对称二甲基化修饰(asymmetric dimethylation,ADMA);Ⅱ型包括PRMT5及PRMT9,负责催化单甲基化修饰和对称二甲基化修饰(symmetric dimethylation,SDMA);Ⅲ型仅包括PRMT7,催化单甲基化修饰。其中,PRMT1是最重要的Ⅰ型精氨酸甲基转移酶,负责催化细胞内近90%的不对称二甲基化修饰,参与调控DNA修复、RNA加工、转录调控、信号传导、细胞分化等重要的细胞生物学进程。PRMT1的异常表达被报道与多种疾病相关,包括心血管疾病,肾脏疾病,糖尿病,呼吸性疾病,以及恶性肿瘤。有研究表明,PRMT1及其所催化底物修饰的异常与肿瘤发生、恶化、转移和耐药密切相关。随着近几年该领域研究人员的努力,许多活性较强的靶向PRMT的抑制剂被开发出来。其中,靶向PRMT3,PRMT4和PRMT5的选择性抑制剂在分子水平活性分别已经达到30 nM,6 nM以及22 nM。然而,目前尚缺乏活性达到纳摩尔级别的PRMT1的选择性抑制剂,而PRMT1化学探针的缺乏又进一步阻碍了针对PRMT1的基因功能和靶标发现研究。因此,发现活性强、选择性好、成药性高的PRMT1小分子抑制剂不仅有助于PRMT1的功能研究,还对其实现临床转化并造福于患者具有重要意义。本课题中,我们首先利用虚拟筛选的手段,结合分子水平活性验证,获得了一个活性在个位数微摩尔级别的PRMT1抑制剂B3。我们进而通过结合模式分析,发现B3占据在底物位点,并且其乙二胺侧链结构与PRMT1的底物精氨酸构象极为相似。通过对PRMT1催化机理的深入调研,我们基于底物模拟策略对B3进行化学改造,获得了活性显着增强的化合物C22,其对PRMT1的抑制活性达到了个位数纳摩尔级别,比原来的苗头化合物活性提高了近1000倍。进一步的选择性测试表明,C22是PRMT Ⅰ型酶的泛性抑制剂,其对PRMT Ⅱ型、PRMT Ⅲ型以及其他甲基转移酶均具有良好的选择性。在白血病细胞中,我们对PRMT1基因进行敲减,发现敲减后的白血病细胞增殖能力显着下降,提示PRMT1在白血病细胞的增殖活动中具有一定功能。在细胞水平,C22也展现了较强的抑制白血病细胞增殖的能力,且对正常细胞几乎无杀伤作用。进一步,C22还能引起白血病细胞的周期阻滞和细胞凋亡,并显着下调致白血病关键基因的转录水平,揭示了PRMT Ⅰ型酶在白血病细胞增殖中所扮演的重要角色。为了进一步提升C22的选择性和成药性,我们设计并合成了13个化学衍生物,并采取成盐的方式来提高化合物的稳定性和溶解性。在新一轮的改造分子中,C41在保持了原有纳摩尔级活性的基础上,对PRMT1、PRMT6的选择性进一步提高。在肾透明细胞癌细胞(ccRCC)中,我们对PRMT1进行敲减,发现敲减后的ccRCC细胞的生长受到显着抑制。同时,经C41处理过的ccRCC细胞的生长和克隆形成能力也受到了显着的抑制。此外,C41还能诱导ccRCC细胞的G1期阻滞。在ccRCC的动物移植瘤模型中,C41可以显着抑制A498移植瘤的生长,并且,当它与肾癌一线药物舒尼替尼(Sunitinib)联用时,抑瘤效果更佳。以上研究表明,PRMT1的酶活抑制对ccRCC的增殖能力有显着抑制作用,是抗肾透明细胞癌的潜在药物靶点。综上所述,本项研究工作发现了活性强、选择性好、类药性质佳的PRMT Ⅰ型泛性抑制剂,不仅为PRMT Ⅰ型酶的功能研究提供了有利的化学工具,也为白血病和肾透明细胞癌的治疗提供了潜在的干预靶点和药物先导结构。(本文来源于《中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)》期刊2019-06-01）
王晴[9]（2019）在《金黄色葡萄球菌转录因子SarX蛋白及裂殖酵母邻苯二酚氧甲基转移酶spCOMT的结构和功能研究》一文中研究指出金黄色葡萄球菌是一种重要的机会型致病菌。该菌普遍存在于环境中,感染人体后,金葡菌通过分泌大量的毒力因子导致宿主机体器官被迅速破坏,引发脓疱病、毛囊炎、丘疹、疔疮、脓肿和烫伤样皮肤综合征等多种皮肤类病变,或造成肺炎、脑膜炎、心内膜炎、骨髓炎、败血症以及中毒性休克综合症等严重系统性疾病,直至导致机体死亡。此外,金葡菌对外界抗生素、灭菌剂或其他不利于自身生长的条件具有较强的抵御和适应能力。随着耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)等多重耐药金葡菌感染病例在全球逐年增多,金葡菌感染的临床治疗及新药开发面临越来越严峻的挑战。形成生物被膜是金葡菌感受到外界不利于自身生长信号时的主要防御方式。通过生成生物被膜,金葡菌进入接近休眠的持留菌状态,有效抵御人体免疫系统清除和灭菌剂渗入,使感染进入难以治愈的慢性状态;另外,持留菌状态还给予金葡菌足够的时间来获得新的抗性基因,最终进化形成MRSA等多重耐药型菌株。生物被膜形成及其调控机制的研究现已成为金葡菌治疗领域的急迫需求之一。金葡菌的生物被膜形成受全局调控因子、双组份调控系统和小非编码RNA叁类调节因子的共同调控。其中,全局调控因子SarA家族成员SarX蛋白可以通过影响ica系统及agr系统的转录,调控生物被膜形成。SarX蛋白可以通过抑制ica的抑制子icaR蛋白间接激活ica,促进生物被膜主要成分PIA的合成,帮助生物被膜形成。SarX还可直接抑制agr转录,降低一百多种金葡菌胞外蛋白和毒力因子表达,同时推动生物被膜形成。但目前研究仅发现SarX可以与agr的promoter区直接结合,其结合位点、结合方式等尚不清楚;该蛋白调节agr转录的分子机制也仍是一片空白。在本论文的第一部分研究工作中,我们以金葡菌SarX蛋白为研究对象,采用DNase Ⅰ酶解足迹法和凝胶阻滞实验在agr promoter区找到了两段长度为21 bp的SarX特异性结合位点,并发现该结合过程中会出现多迁移条带现象。为阐明上述结合过程的分子机制,我们采用X-射线晶体学的方法解析了2.0A分辨率的SarX蛋白结构。SarX蛋白整体结构与大多数SarA家族成员类似,在大面积的疏水作用力和氢键的作用下,两个SarX单体组成一个“V”型的同源二聚体。使用化学交联的实验方法,我们确定了这种晶体结构中的同源二聚体也同样存在于溶液状态中,SarX以同源二聚体的形式发挥功能。通过SarX蛋白突变体的凝胶阻滞实验,我们确定了该蛋白“V”型二聚体分子的凹面负责与DNA结合。通过原子力显微镜的实验手段,我们直接观察了 SarX与agr promoter的相互作用情况,并发现在高浓度SarX蛋白条件下,SarX会与agr promoter DNA形成核酸蛋白纤维。在上述生化及结构工作基础上,我们使用分子对接方法得到了SarX与B型dsDNA之间可能的相互作用模型,提出了这种核酸蛋白纤维形成过程在agr转录调控过程中的可能机制。甲基化是生物体内广泛存在的一类生化反应,其生物功能非常广泛,包括:生物合成、代谢调节、解毒作用、信号传导、蛋白修饰、核酸修饰等。与种类繁多的甲基化底物相对应,自然界中进化出了各式各样的甲基转移酶,邻苯二酚氧甲基转移酶(COMT)便是其中一类。在哺乳动物中,邻苯二酚氧甲基转移酶被认为与情绪、认知、对压力的反应以及疼痛感知等生理现象有关,且是一个重要的药物设计靶点。在植物及细菌中,这类酶则负责部分主要代谢产物和次级代谢产物的合成。一直以来,真菌COMT的研究相对较少,但近年来发现裂殖酵母邻苯二酚氧甲基转移酶spCOMT不同于其他同源物,可同时存在于细胞质和细胞核中。这种特殊的细胞定位暗示细胞核中也存在该酶的天然底物。对spCOMT的深入研究将有助于我们发现该酶在细胞核内执行的生物学功能。在本论文的第二部分研究工作中,我们以裂殖酵母邻苯二酚氧甲基转移酶spCOMT为研究对象,首先在体外以七叶亭(esculetin)为底物验证了该酶的酶学活性及其催化活性对Mg2+的依赖性。通过X-射线晶体学方法解析了2.2A分辨率的spCOMT单体结构和2.0A分辨率的spCOMT-SAM复合物结构。结合上述结构信息和突变体等温量热滴定实验,我们发现spCOMT甲基供体SAM结合口袋的氨基酸残基具有组成特异性,单个位点的残基突变即可使其结合SAM的能力接近消失。我们推测这一特点可能与结合SAM时需要同时固定其甲硫氨酸、腺嘌呤和糖环叁个部分有关。此外,我们还发现在spCOMT结合甲基受体的底物口袋中,与邻苯二酚头部结合的区域在同源蛋白中高度保守,但其口袋边缘部分长度更长、柔性更强,提示spCOMT的天然底物可能是一类含邻苯二酚头部和可变尾部长度的分子。(本文来源于《中国科学技术大学》期刊2019-06-01）
李亚楠[10]（2019）在《组蛋白甲基转移酶参与草酸青霉糖苷水解酶合成调控的研究》一文中研究指出木质纤维素的微生物酶水解是全球碳循环和生物质利用的关键步骤。丝状真菌中纤维素降解酶的合成受到转录水平的严格调控。组蛋白甲基化修饰是染色质调控的重要形式,是真核细胞基因转录调控的关键因素。探索组蛋白修饰在纤维素降解真菌中的生物学功能,将有助于发掘影响纤维素酶合成的新的关键调控因子,全面地阐明纤维素酶合成的调控网络,为构建高产纤维素酶菌株提供遗传改造的合理靶点。本论文以重要的纤维素酶生产真菌草酸青霉为研究对象,通过表观遗传学的研究方法,聚焦于几种典型的组蛋白甲基转移酶的生物学功能研究,确认草酸青霉纤维素酶产生与组蛋白甲基化修饰之间的关联,并对组蛋白甲基化调控糖苷水解酶基因表达的机制进行了探究。本论文的主要研究结果如下:1.组蛋白甲基转移酶LaeA在草酸青霉纤维素酶和β-木糖苷酶合成中具有相反的调控功能。通过比较四株突变株ΔlaeA(laeA敲除菌株)、OEclrBΔlaeA(clrB过表达laeA敲除菌株)、OExlnRΔlaeA(xlnR过表达laeA敲除菌株)和ΔcreAΔlaeA(creA和laeA双敲除菌株)与各自的出发菌株WT(野生型)、OEclrB(clrB过表达菌株)、OExlnR(xlnR过表达菌株)和ΔcreA(creA敲除菌株)中的糖苷水解酶的组成和基因表达的差异,发现LaeA的缺失引起糖苷水解酶基因表达的广泛下调。在LaeA缺失的背景下,分泌组鉴定中含量最高的前10个糖苷水解酶的编码基因(amy15A、amy13A、cel7A/cbh1、cel61A、chil 8A、cel3A/bgl1、xyn10A、cel7B/eg1、cel5B/eg2和cel6A/cbh2)的表达显着下调。转录激活因子ClrB和XlnR的过表达并不能挽救由于LaeA缺失所造成的纤维素酶基因表达和纤维素酶合成的损伤,表明LaeA对于受ClrB和XlnR激活的纤维素酶基因表达是必需的。虽然大部分糖苷水解酶的合成受LaeA正向调控,但是胞外β-木糖苷酶的合成受LaeA负调控。与野生型菌株相比,OExlnRΔlaeA的胞外β-木糖苷酶活性提高5.8倍,最主要的β-木糖苷酶编码基因xyl3A的表达被显着激活。LaeA缺失和转录因子XlnR激活的累加效应是β-木糖苷酶高水平合成的根本原因。2.H3K79位点的组蛋白甲基转移酶PoDot1是草酸青霉无性发育和糖苷水解酶合成的正调控因子。鉴定了草酸青霉中以组蛋白H3第79位赖氨酸位点(H3K79)为靶点的组蛋白甲基转移酶PoDot1,并明确了其在无性孢子发育、营养生长和糖苷水解酶合成中的关键作用。PoDot1通过控制无性发育中关键因子的转录影响孢子发生:Podot1的缺失引起无性发育相关的3个关键调节因子brlA、stuA和flbC的转录水平下调,导致分生孢子的数量减少和孢子发生起始的延迟。PoDot1通过干扰隔膜和分支形成影响菌丝形态:Podot1的缺失引起5个隔膜蛋白编码基因aspA、aspB、aspC、aspD和aspE的表达一致下调,菌丝内的隔膜间距增大,菌丝分支减少。PoDot1调控主要胞外糖苷水解酶基因的表达:PoDot1的缺失导致糖苷水解酶基因的转录下调,胞外淀粉酶和主要纤维素酶的合成减少。推测PoDot1通过影响关键转录因子的表达和H3K79位点的甲基化修饰调控草酸青霉糖苷水解酶的合成:ΔPodot1菌株中,creA的表达上调可能促进纤维素酶的合成减少,amyR的表达下调促进淀粉酶的合成减少;通过Western blot和ChIP-qPCR对细胞内整体组蛋白和特定基因位点组蛋白的甲基化修饰的检测发现,H3K79me2的减少是造成糖苷水解酶的合成缺陷的关键因素。3.H3K36位点的组蛋白甲基转移酶PoSet2是草酸青霉糖苷水解酶合成的负调控因子。确认了纤维素酶合成与组蛋白H3K4和H3K36位点甲基化修饰的关联性:纤维素酶基因的诱导表达伴随着H3K4甲基化的增强和H3K36甲基化的减弱,推测H3K4甲基化是纤维素酶基因表达的激活标记,H3K36甲基化是纤维素酶基因表达的抑制性标记。鉴定了酿酒酵母的H3K36位点的组蛋白甲基转移酶Set2在草酸青霉中的同源蛋白——PoSet2,研究了 PoSet2在草酸青霉中的生物学功能。PoSet2的缺失导致菌株无性发育的延迟,引起纤维素降解酶编码基因转录的广泛激活和纤维素降解酶合成的上调。通过RT-qPCR、Western blot和ChIP-qPCR等试验研究发现,PoSet2缺失菌株中纤维素降解酶基因的激活不是由转录因子ClrB、XlnR、AmyR或CreA介导,而是伴随重要的纤维素降解酶编码基因位点组蛋白的H3K4me3的增强和H3K36甲基化修饰的减弱,推测PoSet2缺失间接影响了COMPASS复合物对H3K4位点的甲基化修饰。结果表明,PoSet2是纤维素降解酶合成的负调控因子,可作为遗传改造以提高纤维素降解酶合成的潜在靶标。4.草酸青霉中H3K4位点的甲基化由组蛋白甲基转移酶PoSet1和PoAsh1共同负责,二者具有功能上的分化。鉴定了草酸青霉中负责H3K4位点甲基化的两个组蛋白甲基转移酶PoSet1和PoAsh1,发现它们在功能上的分化:PoSet1主要负责整体水平的H3K4me1和H3K4me2以及特定纤维素酶基因位点的H3K4me3,而PoAsh1主要负责H3K4me3。PoSet1的敲除导致无性孢子数量和纤维素酶分泌的显着减少。敲除株中纤维素酶活力的下降伴随全局水平H3K4me1和H3K4me2的减少;重要纤维素酶编码基因转录水平的显着下调伴随着基因特定区域H3K4me3的减少;串联亲和纯化-质谱(TAP-MS)的结果表明,PoSet1通过PoSet1、COMPASS的亚基、RNA PolⅡ的亚基以及通用转录因子之间的相互作用参与转录起始。确认由PoSet1介导的H3K4位点的甲基化修饰是纤维素酶合成激活的标记。PoAsh1并非无性孢子发生所必需,PoAsh1的敲除使孢子产量更加丰富;PoAsh1通过影响H3K4me3正向参与纤维素酶基因的表达调控:PoAsh1敲除株中H3K4me3水平的下调伴随着纤维素酶合成的轻微下调。因此,PoSet1和PoAsh1均为纤维素酶合成的正调控因子,但具有不同的影响力。5.PoSet2、PoSet1和PoAsh1通过影响H3K4和H3K36位点的甲基化修饰,协同调控草酸青霉纤维素降解酶基因的表达。发现PoSet2(H3K36)对纤维素酶的负调控效应依赖于PoSet1,但不依赖PoAsh1:ΔPoset2菌株中纤维素酶表达的激活效应和在ΔPoset1ΔPoset2菌株中被消除,并伴随着纤维素酶的合成被抑制和H3K4甲基化修饰的减少;ΔPoset2菌株中纤维素酶合成的上调效应在ΔPoset2APoash1菌株中未被消除,双敲除菌株中纤维素酶的合成能力为Poset2和Poash1分别单独敲除的效应的累加。H3K4和H3K36的甲基化之间存在串扰(crosstalk):PoSet2通过抑制PoSet1-H3K4me3通路抑制纤维素酶基因的转录。H3K4和H3K36甲基化的平衡是纤维素降解酶基因的正常转录所必需的。PoSet2、PoSet1和PoAsh1通过影响H3K4和H3K36位点的甲基化修饰,协同调控草酸青霉纤维素降解酶基因的表达。最终,我们建立了PoSet2、PoSet1和PoAsh1协同调控草酸青霉纤维素酶基因表达的机制模型:PoSet1是负责H3K4me1和H3K4me2的主要组蛋白甲基转移酶。PoSet1 通过与其他COMPASS亚基(即Swd1,Swd2,Swd3,Bre2,Sdc1,Spp1和Sgh1)、RNA PolⅡ和通用转录因子如TFIID的相互作用,偏向结合靶基因的核心启动子区。H3K4的甲基化是纤维素降解酶基因转录起始的活性标记。PoSet2是负责H3K36位点的甲基转移酶,协调编码区的转录延伸。H3K36的甲基化是纤维素降解酶基因转录的抑制标记。甲基化的H3K36招募抑制性的Rpd3S复合物,促进组蛋白尾部去乙酰化。PoSet2通过对COMPASS亚基的表达和功能的负调控效应来拮抗PoSet1-H3K4me3通路。H3K36和H3K4甲基化的平衡是纤维素降解酶基因的正常转录所必需的。PoAsh1是另一种针对H3K4位点的组蛋白甲基转移酶,主要负责H3K4me3。另外存在负责H3K36甲基化的其它甲基转移酶。当PoSet1和PoSe2缺失后,尽管H3K4和H3K36的甲基化仍可进行,但并不能激活转录。(本文来源于《山东大学》期刊2019-05-23）
蛋白甲基转移酶论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
糖尿病是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的终身性代谢性疾病。长期血糖增高导致大血管、微血管受损并危及心、脑、肾、周围神经、眼、足等。表观遗传学中许多组蛋白修饰酶在糖尿病中发挥重要作用。越来越多的研究证实组蛋白赖氨酸甲基转移酶与糖尿病及其并发症的发生发展存在联系。组蛋白赖氨酸甲基转移酶不仅通过与一些转录因子的相互作用而影响胰岛素基因的表达,还可通过促进功能性β样细胞的转化来影响糖尿病的发生发展。组蛋白赖氨酸甲基转移酶还通过影响一些炎症因子,活性氧等参与到糖尿病并发症中。本文是对组蛋白赖氨酸甲基转移酶在糖尿病中研究进展的简要综述。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
蛋白甲基转移酶论文参考文献
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