高玲木则帕尔（新疆喀什地区第一人民医院药剂科新疆喀什844000)
【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）04-0251-02
【摘要】本文综述了基因多态性与CR的关系，以期为早期预测CR、指导个体化合理用药提供依据。对氯吡格雷抵抗与基因多态性的研究，判定方法，防治对策会有深一步的认识，从而使服用氯吡格雷的患者全面获益。
【关键词】氯吡格雷抗血小板聚集抵抗定义机制基因多态性
氯吡格雷是一种新型的噻吩并吡啶类衍生物，具有抗血小板聚集作用及抗血栓形成作用。但由于个体对氯吡格雷治疗的反应性不同，部分患者在常规剂量治疗过程中仍可发生临床血栓事件，临床常将此现象称为氯吡格雷抵抗(CR)。目前CR的机制尚未阐明，推测血小板膜表面二磷酸腺苷(ADP)受体(P2Y12)与细胞色素P4503A4(简称CYP3A4)基因多态性是其中一个重要的机制。本文综述了基因多态性与CR的关系，以期为早期预测CR、指导个体化合理用药提供依据。
1CR的定义
指经过氯吡格雷标准治疗(300mg负荷量，维持量75mg)后，不能保护患者或避免缺血性事件发生，并且实验室检测PA功能仍未得到有效抑制。多数学者将CR定义为，使用5或20umol/LADP作为激动剂的血小板聚集抑制率(DPAI)即氯吡格雷给药后PA比基线下降幅度10%。Lau等将氯吡格雷无反应定义为20ummol/LADP诱导的DPAI<10%，10%—29%为低反应，30%为正常。颜红兵等将CR定义为在治疗的任何时间内血小板反应性均相对较高(>50%)。
2CR的发生机制
2.1外在机制
即引起氯吡格雷生物利用度降低的因素，其中包括患者依从性差，服药剂量不足或不合适，此外，药物相互作用可以影响氯吡格雷向活性代谢产物的生物转化。氯吡格雷本身不具有抗血小板活性，需经过肝脏内细胞色素P450(CYP)3A4和3A5氧化才能成为有活性的血小板物质。由于CYP3A4是多种药物代谢的关键酶，包括红霉素、几种他汀类药物等，这些药物合用会产生CYP3A4的竞争性抑制，使氯吡格雷活性产物浓度下降，抗血小板作用减弱。相反，某些肝酶诱导剂，如利福平等可增加氯吡格雷活性产物的浓度，从而增强抗血小板效果。
2.2内在机制
2.2.1P2Y12受体的基因多态性
Fontana等在P2Y12基因中发现三种单核苷酸多态性和一种单核苷酸插入多态性。单倍体H1占大多数，单倍体H2占少数。在98名健康志愿者中，74例为H1/H2型，21例为H1/H2型，3例为H2/H2型。H1和H2的出现频率分别为86%和14%。认为H2单倍体携带者可能更易患动脉硬化性疾病且氯吡格雷治疗无反应。
Lev等对P2Y12、P2Y1基因多态性对氯吡格雷和阿司匹林药效影响进行了研究。研究结果显示,氯吡格雷抵抗组和非抵抗组的基因表型分布差异无统计学意义,P2Y12的744T/C突变对冠心病患者服用氯吡格雷后的血小板反应性也无明显影响。
Smith等研究了P2Y12基因多态性对氯吡格雷疗效的影响。研究发现,P2Y12基因突变不会对氯吡格雷药效产生明显的影响。
2.2.2CYP3A基因多态性
CYP3A4代谢活性的个体差异与氯吡格雷疗效的变异性相关。Lau等对服用氯吡格雷的32例选择性冠状动脉支架植入术患者和25例健康志愿者进行研究，结果显示可以增强CYP3A4代谢活性表达的因子均可降低氯吡格雷抵抗的发生率。
由于CYP3A4和CYP3A5具有交叉底物特异性，我们很难把这两种CYP3A4介导的代谢作用截然分开。即使在没有药物干扰下，CYP3A的个体间表达和活性差异很大。
韩雅玲等对细胞色素P4503A4894C>T位点基因多态性与氯吡格雷抵抗的研究中探讨了基因多态性与CR的关系,初步证实在本研究入选的病例中,CYP3A4894C>T多态性与CR存在显著相关性。虽然在我国目前医疗条件下采用基因多态性筛选CR尚难以推广,但这一发现为明确CR的发生机制提供了新的证据,亦为今后CR的早期预测和干预提供了新思路[1]。
目前已有30多种的CYP3A4变异被检出[2]。研究表明，通过增强CYP3A4活性的治疗可使对氯吡格雷抵抗者变为对氯吡格雷有反应。
3结语
对氯吡格雷抵抗与基因多态性的研究表明，机体生理或病理状态下血小板活化状态不同,不同个体肝脏CYP450酶蛋白活性不同和药物之间的相互作用不同,以及作用靶点P2Y12受体基因多态性等多种因素均参与并影响了氯吡格雷疗效。目前对氯吡格雷抵抗有了认识但与基因多态性的关系还较粗浅，但随着研究的深入，相信在不远的将来对氯吡格雷抵抗与基因多态性的研究，判定方法，防治对策会有深一步的认识，从而使服用氯吡格雷的患者全面获益。
参考文献
[1]韩雅玲.个体化治疗———冠心病抗栓治疗的方向.解放军医学杂志,2008,338:921.
[2]黄震华.氯吡格雷抵抗.中国新药与临床杂，2007，9,269651007-7669(2007)09-0695-04.