（攀枝花市中心医院肝胆胰外科四川攀枝花617017）
【中图分类号】R735.7【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2017）28-0081-01
全球范围内，肝癌在癌症相关死亡率中男性患者中排第2位，女性患者中排第6位。2012年全球肝癌新发病例约782500例，肝癌死亡病例745500例，而我国就占据了50%的新发病例和死亡病例[1]。目前肝癌的治疗手段主要有手术切除、肝移植、消融治疗、经动脉化疗栓塞（transhepaticarterialchemotherapyandembolization，TACE）、姑息治疗等。早期肝癌多选择手术切除、肝移植或消融治疗，中期肝癌主要选择TACE，进展期肝癌可选择药物治疗，对于晚期肝癌主要是支持治疗。即使早期肝癌经手术治疗后5年生存率也仅在70%左右，而5年复发率却高达70%[2]。而肝癌术后的复发或转移病灶的治疗，目前尚无规范有效的措施。
根据美国国家综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）推荐，对于原发性肝细胞肝癌的药物治疗主要是靶向药物索拉菲尼。索拉菲尼是一种多激酶抑制剂，主要靶点有丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）、血管内皮生长因子受体（vascularendothelialfactorreceptors，VEGFRs）、血小板源生长因子受体（platelet-derivedgrowthfactorreceptors，PDGFRs）和KIT等。和索拉菲尼类似，甲磺酸阿帕替尼也是一种靶向药物，不过它的靶点仅限于血管内皮生长因子受体-2（vascularendothelialfactorreceptor-2，VEGFR-2）。临床研究表明甲磺酸阿帕替尼对晚期胃癌、进展期肺癌、转移乳腺癌、进展期肝癌可能有一定疗效[3]。本个案将对甲磺酸阿帕替尼治疗肝癌术后肺转移的临床效果进行报道。
1.临床病史
患者男性，53岁，因“右上腹隐痛1周”于2016年8月入院。入院后检查提示乙肝小三阳，AFP1020ng/mL，上腹部增强CT提示：右肝占位病变，符合原发性肝癌的典型改变（图1）。经评估，若直接行右半肝切除，剩余肝脏体积仅占标准肝体积29%。故采用微波ALPPS的手术方法进行右半肝切除，手术顺利，肿瘤被完整切除，术后病理证实肝细胞肝癌（高-中分化），切缘阴性。术后无明显并发症，患者恢复满意出院。在术前患者就启动了终身抗乙肝病毒治疗（恩替卡韦分散片0.5mgqdpo）。
患者术后3月返院复查，腹部增强CT和胸部CT均未见明显复发或转移病灶。并预防性行TACE治疗，TACE方案：吡柔比星40mg、奥沙利铂100mg和超液化碘油3ml。TACE术中也未发现肝内复发转移病灶。患者恢复满意出院。
患者术后6月再次返院复查，腹部增强CT未见明显异常，胸部CT见两枚占位病变，考虑转移灶，由于病变直径过小，不宜行穿刺活检（图2a）。与患者及家属充分沟通后，启用甲磺酸阿帕替尼靶向治疗（500mgpoqd）。治疗期间患者出现血压升高（160～180/80～100mmHg），给予厄贝沙坦片0.15gpoqd控制血压，血压恢复至正常水平。甲磺酸阿帕替尼治疗1月后再次入院复查，腹部增强CT仍未见明显异常，胸部CT可见病灶完全消失（图2b）。随访至今（术后9月），患者一般情况良好，未见明显复发、转移病灶。
图2a服用甲磺酸阿帕替尼前肺转移病灶（红圈内）；b服用甲磺酸阿帕替尼后肺转移病灶消失（红圈部位）
2.讨论
在肿瘤生长转移的过程中新生血管的形成是极为重要的一环节，而血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）就是调控血管生成的重要因素。VEGF与VEGFRs结合后激活下游信号进而启动血管内皮增生。VEGFRs是一种跨膜的酪氨酸激酶受体，包括VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3。VEGFR-2是VEGF最主要的配体，主要分布在血管内皮细胞。理论上讲，阻断VEGFR-2具有抑制肿瘤血管生成的作用[4]。甲磺酸阿帕替尼可特异结合VEGFR-2胞内ATP结合位点，进而阻滞VEGF刺激引起的血管内皮细胞的迁移和增殖，降低肿瘤微血管密度，促进肿瘤细胞凋亡[5]。
目前的临床试验表明，甲磺酸阿帕替尼与安慰剂比较能明显改善转移性胃癌的无进展生存率（3.67月vs1.4月）[6]。对于进展期或转移性胃腺癌，甲磺酸阿帕替尼也能明显提高中位生存期。近年来也有报道称对于进展期肝癌，TACE联合甲磺酸阿帕替尼也能取得较好效果。而对于骨肉瘤术后肺转移、直肠癌术后肺转移，服用甲磺酸阿帕替尼可使转移灶明显缩小或消失。本个案的观察结果也证实：甲磺酸阿帕替尼对于肝细胞肝癌肺转移具有明显的治疗效果。但由于病例数量有限，目前尚无关于甲磺酸阿帕替尼治疗肝癌肺转移的随机对照研究，下一步需要大样本高质量的临床随机对照研究来证实甲磺酸阿帕替尼这一临床疗效。
【参考文献】
[1]宋泽，李虹，齐翰，等.CT导向下微波消融治疗肝癌肺转移瘤的疗效[J].实用医学杂志，2015，31(1)：57-60.
[2]李鸣凤，丁战铃，李想，等.原发性肝癌肺转移治疗针道种植性乳腺转移瘤1例超声及超声造影表现[J].广西医学，2015，37(2)：242-243.
[3]刘扬，王跃如，王龙，等.血液甲胎蛋白mRNA对肝癌术后复发转移的影响：3年回顾性研究[J].中华肝胆外科杂志，2014，20(10)：697-699.
[4]麻国新，甄书漫.阿帕替尼治疗直肠癌术后放化疗后肺转移1例.2016.43(23)：1068.
[5]聂红，史静，王玎，等.磷酸化Y盒结合蛋白1的抗体制备及其辅助诊断原发性肝癌合并肺转移的临床价值[J].中华肝脏病杂志，2015，23(7)：522-526.
[6]尹小兰，许青.索拉非尼联合立体定向精确放疗治疗肝癌肺转移疗效观察[J].中国临床医学，2016，23(5)：618-624.