导读:本文包含了肿瘤靶向给药论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:细胞穿透肽,脂质体,穿膜,靶向给药
肿瘤靶向给药论文文献综述
彭志荣,夏新华,颜红[1]（2019）在《细胞穿透肽修饰脂质体的抗肿瘤靶向给药研究进展》一文中研究指出细胞穿透肽是一类对细胞膜具有强力穿透作用的短肽,可促进细胞摄取,经细胞穿透肽修饰的脂质体可提高脂质体的入胞率,是目前靶向给药载体研究的新方向。作者查阅了近年来国内外的相关文献,就细胞穿透肽的种类、穿膜机制和细胞穿透肽与多肽、叶酸等大分子组成共修饰脂质体及保护性细胞穿透肽提高对肿瘤细胞的穿透稳定性等在抗肿瘤领域的应用展开综述,以期为脂质体的抗肿瘤靶向给药研究提供参考。(本文来源于《中国肿瘤生物治疗杂志》期刊2019年11期）
纪丹阳[2]（2019）在《叶酸介导靶向肿瘤细胞的白芨多糖聚合物胶束给药系统的研究》一文中研究指出课题组前期制备了具有pH敏感性的硬脂酸白芨多糖共聚物(BSPs-SA),经过研究发现其对多西他赛(DTX)具有缓释、增溶的作用,除此之外还能增加药物在肿瘤部位的浓集,从而提高药物的抗肿瘤效果。本研究在课题组前期研究基础上,对BSPs-SA的制备条件进一步优化,考察了硬脂酸用量、催化剂用量及反应温度对硬脂酸取代度的影响,筛选出最佳合成条件。为了进一步增加主动靶向性,将叶酸(FA)分子接枝到了BSPs-SA上,通过改变叶酸的用量制备了不同取代度的叶酸修饰的硬脂酸白芨多糖共聚物(FA-BSPs-SA),采用氢核磁光谱法(~1H-NMR)、紫外可见分光光度法(UV-vis)及红外光谱法(FT-IR)对其进行了结构确证。以荧光光谱法测定了FA-BSPs-SA共聚物的临界聚集浓度(CAC)。以DTX为模型药物,通过乳化-溶剂挥发法制备了载药胶束(DTX/FA-BSPs-SA),采用动态光散射仪对其粒径、粒度分布及zeta电位进行了测定。采用高效液相法(HPLC)测定了胶束的载药量及包封率。采用透析法对其体外释药行为进行了研究。通过红细胞溶血实验对FA-BSPs-SA共聚物进行了初步安全性评价,并采用MTT法测定了FA-BSPs-SA共聚物材料及其载药胶束的细胞毒性,。结果表明,合成BSPs-SA的优化条件为:当BSPs用量为400 mg时,SA用量为0.45 mmol,催化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)及4-二甲氨基吡啶(DMAP)用量为n_(SA):n _(DMAP):n_(EDC)=1:1:1.2,反应温度为38℃,得到BSPs-SA共聚物的最佳硬脂酸取代度为11.93%。~1H-NMR、UV-vis和FT-IR结果均证实叶酸成功接枝在BSPs-SA上,当叶酸用量为0.05 mmol、0.1 mmol和0.2 mmol时,聚合物的叶酸取代度分别为1.12%、2.4%、5.6%。随着叶酸取代度的增加,CAC逐渐减小。将疏水性药物DTX包埋在FA-BSPs-SA胶束中后,叶酸取代度增加,胶束粒径减小,载药量与包封率均增加。载药胶束体外释放实验表明,其释药具有pH依赖性,酸性介质中释放更快。DTX/FA-BSPs-SA胶束在pH 5.0和pH 7.4条件下48 h的累积释药百分率分别为(61.12±0.53)%和(67.90±0.06)%;溶血性实验表明,FA-BSPs-SA共聚物在0.1-0.5 mg/mL范围内溶血率均小于5%,MTT结果显示,共聚物FA-BSPs-SA和BSPs-SA浓度为40μg/mL时,细胞存活率均仍在80%以上,结果表明其具有较好的生物相容性。与DTX溶液相比,相同药物浓度的DTX/FA-BSPs-SA和DTX/BSPs-SA胶束抗肿瘤效果更佳,且DTX/FA-BSPs-SA对有叶酸受体表达的肿瘤细胞的抑制作用较DTX/BSPs-SA胶束更强。综上所述,FA-BSPs-SA有望作为难溶性抗肿瘤药物的纳米载体材料。(本文来源于《吉林大学》期刊2019-05-01）
谭亚南[3]（2019）在《功能性修饰糖脂纳米给药系统线粒体靶向与敏感释放的抗肿瘤研究》一文中研究指出线粒体是诱导肿瘤细胞凋亡的重要靶点。通过给药系统载体的主动靶向修饰,可实现靶向线粒体的药物高效递送,最大限度降低脱靶效应,实现药物的高效低毒治疗。本研究致力于利用肿瘤细胞线粒体的特殊病理内环境特性,以及采用外源性刺激等方式,设计智能化纳米给药系统实现线粒体高效靶向及敏感释放。选用可生物降解海洋生物材料阳离子壳聚糖(Chitosan,CSO)为基本骨架,嫁接亲脂性硬脂酸(Stearic acid,SA),构建阳离子壳聚糖硬脂酸嫁接物(Stearic acid grafted chitosan,CSOSA),进行亲脂性阳离子四羧丁基叁苯基膦((4-carboxybutyl)triphenylphosphonium bromide,CTPP)化学修饰,得到CTPP修饰CSOSA嫁接物(CTPP modified stearic acid-g-chitosan,C-P-CSOSA)。优选CTPP修饰比例为3.88%的C-P-CSOSA,该嫁接物可在水中自聚集形成胶束,且具有较强的质子缓冲能力。细胞摄取研究结果显示,MMF-7肿瘤细胞的的-P--SOSA摄取,明显高于于正肝L02细胞。。TPP主动靶向修饰,可进嫁接物物束更多地经内在化进进肿瘤胞,从溶酶体中快速逃逸,靶向肿瘤细胞线粒体。以阿霉素(Dooorubicin,DOXX为模型药物,透析法制备线粒体靶向给药系统统-P-SOSA/DOXX经测定,,-P--SOSA/DOX粒径径为67.222.82 nm,表面电位位18.7±1.78mV。-P--SOSAADOX的肿瘤细胞毒性,明显高于游离DOX及及SOSA/DOX,其作用机理主要与激活线粒体信号通路,诱导肿瘤细胞凋亡有关。MMF-7荷瘤裸鼠为动物模型,体内分布研究结果显示,,TPP修饰可增强嫁接物胶束的肿瘤组织聚集。体内药效学结果显示,C-P-CSOSA/DOX的抑瘤率为75.0%,显着高于CSOSA/DOX的抑瘤率44.8%和游离DOX·HC1的抑瘤率55.0%。利用肿瘤细胞线粒体弱碱性pH内环境的特点,设计线粒体内环境响应释放给药系统。以弱酸性药物雷公藤红素(Celastrol,Cela)为模型药物,透析法制备线粒体弱碱性敏感释放给药系统C-P-CSOSA/Cela。经测定,C-P-CSOSA/Cela粒径为63.5±18.0 nm,表面电位为22.1±0.3 mV。C-P-CSOSA/Cela在模拟线粒体弱碱性环境pH 8.0 PBS释放介质中呈现快速药物释放行为,12 h累积释放百分率为80.7%,显着高于C-P-CSOSA/Cela在模拟胞浆pH 7.4和溶酶体pH 5.0 PBS中12 h的药物累积释放百分率。经测定,Cela在pH 8.0 PBS的溶解度为21.1±0.38 μg/mL,是pH 7.4 PBS溶解度的3.73倍。Cela 在pH 5.0 PBS 中不溶解。Cela在pH 8.0 PBS中较高的溶解度,促使疏水性Cela与胶束疏水内核相互作用力减弱,促进Cela从嫁接物胶束快速释放。研究结果表明C-P-CSOSA/Cela可响应线粒体弱碱性pH环境快速释放Cela,提高线粒体内Cela浓度,同时减少Cela在胞浆和溶酶体的泄漏。C-P-CSOSA/Cela与MCF细胞共孵育,线粒体明显肿胀,嵴开始破裂退化,线粒体损伤较严重,显示C-P-CSOSA/Cela具有促肿瘤细胞早期凋亡能力,明显强于CSOSA/Cela和游离Cela。研究结果揭示,C-P-CSOSA/Cela可刺激ROS水平快速增加,引起线粒体膜电位降低,促进细胞色素C释放至胞浆,诱导Caspase级联反应,促进肿瘤细胞凋亡。以MCF-7荷瘤裸鼠为动物模型,研究结果证实C-P-CSOSA具有较好的肿瘤细胞线粒体靶向性,C-P-CSOSA/Cela的抑瘤率为80.2%,显着高于CSOSA/Cela的抑瘤率58.4%和游离Cela的抑瘤率54.9%,通过响应线粒体内环境弱碱性pH的药物敏感释放,大幅度提高抗肿瘤疗效,为肿瘤给药系统设计提供探索性新思路。采用外源性光热刺激策略,设计线粒体靶向的药物敏感释放给药系统。选择近红外(NIR)荧光探针亲脂性阳离子IR780碘化物(IR780)修饰CSOSA嫁接物,DOX为模型药物,透析法制备线粒体靶向的光热敏感释放给药系统IR780-CSOSA/DOX。研究结果显示,IR780-CSOSA嫁接物的IR780修饰比例为3.12%,该嫁接物在795 nm处有较强吸收,与IR780的吸收特性基本一致,表明IR780-CSOSA具备良好的近红外吸收特性。光热转换能力研究结果显示,IR780-CSOSA具有较好的光热转换效率,并通过减缓IR780降解来保持良好的光热稳定性。经测定,IR780-CSOSA/DOX粒径为119.0±7.6 nm,表面电位为37.8±0.9 mV。IR780-CSOSA/DOX在NIR激光照射下呈现快速药物释放行为,10 h累积释放百分率为63.0%,48h累积释放百分率为82.3%。研究发现,光热效应产生的过高热,可促使DOX溶解度明显增加,削弱药物与胶束内核的相互作用力,导致IR780-CSOSA/DOX载药纳米粒结构发生膨胀,粒径增大,促进DOX从胶束中快速释放。研究结果发现,IR780-CSOSA/DOX可选择性聚集于肿瘤细胞线粒体,通过响应NIR激光照射,诱导产生的过高热触发DOX在线粒体内快速释放,同时,过高热刺激线粒体,联合诱导ROS水平大幅度提高,导致大量细胞色素C释放至胞浆,诱导Caspase 9/3级联反应,引起肿瘤细胞凋亡显着性增加。IR780-CSOSA/DOX靶向分布到肿瘤组织后,经NIR激光照射,肿瘤区域温度快速升高,过高热可促进IR780-CSOSA/DOX更多地渗透到肿瘤深部。线粒体光热敏感释放给药系统IR780-CSOSA/DOX抑瘤率为85.3%,显着高于单独化疗组DOX·HCl的抑瘤率55.0%和单独热疗组IR780-CSOSA的抑瘤率54.7%。研究结果揭示,IR780-CSOSA/DOX激光照射后肿瘤组织HSP70表达明显上调,证实热效应显着;Cleaved Caspase 3及CD8表达水平显着提高,表明肿瘤细胞出现明显凋亡,释放大量肿瘤抗原,可募集更多的CD8阳性T细胞到达肿瘤组织,激活机体免疫应答;Ki67阳性细胞比例及CD31表达水平大幅度降低,表明肿瘤细胞增殖及血管生成受到明显抑制。(本文来源于《浙江大学》期刊2019-04-01）
简宇凡[4]（2019）在《肿瘤血管靶向肽GX1修饰的紫杉醇纳米给药系统的设计及抗肿瘤活性评价》一文中研究指出目的本研究以中链甘油和甘油叁酸酯混合脂质为载体材料,采用乳化溶剂挥发法制备胃癌血管靶向肽GX1(CGNSNPKSC)修饰的紫杉醇纳米脂质载体(GX1-PTX-NLCs)和无修饰的紫杉醇纳米脂质载体(PTX-NLCs),并对二者制剂学性质、体外释放和稳定性进行考察,并通过体外细胞实验和体内药效学实验对其体内抗肿瘤活性进行了评价。方法将聚乙二醇2000(PEG_(2000))与硬脂酸(SA)连接生成中间体聚乙二醇单硬脂酸酯,后将羧基引入PEG末端,获得聚乙二醇单硬脂酸酯羧基衍生物。接着与N末端用氨基乙酸衍生化的GX1环肽连接,得到目标产物SA-PEG_(2000)-GX1。以紫杉醇(PTX)、中链甘油(MCT)、聚乙二醇硬脂酸酯(SA-PEG_(2000))、甘油叁酸酯(TRIG)、乳化剂的用量或浓度为考察因素,以纳米粒的Zeta电位、粒径、包封率和载药量为评价指标,通过单因素筛选实验得到制备PTX-NLCs的最优处方。用等量SA-PEG_(2000)-GX1代替SA-PEG_(2000),制备GX1-PTX-NLCs。实验采用透射电子显微显微镜观察PTX-NLCs和GX1-PTX-NLCs的形态,并考察其体外释放和8d内稳定性。通过CCK8法探究了不同浓度的PTX、PTX-NLCs、GX1-PTX-NLCs和GX1修饰的空白纳米脂质载体对Co-HUVEC和SGC7901细胞的抑制情况和对两种正常细胞(GES-1和HUVEC细胞)的毒性。此外,通过激光共聚焦显微镜定性观察了纳米脂质载体的细胞摄取情况,并考察了不同浓度和时间对细胞摄取的影响。课题建立了荷人胃癌裸鼠移植瘤模型,成瘤后每隔两天给药一次,连续给药5次,给药期间测量裸鼠的体重及瘤体积。14d后处死裸鼠病剥离肿瘤组织块、观察计算带瘤生长裸鼠的存活率。结果核磁共振氢谱(~1H-NMR)证明SA-PEG_(2000)和SA-PEG_(2000)羧基化衍生物成功合成,基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱结果(MALDI-TOF-MS)表明GX1-SA-PEG_(2000)成功合成。PTX-NLCs的平均粒径、Zeta电位、载药量分别达到190.37±3.78nm、-11.69±0.40mV、0.45±0.017%,GX1-PTX-NLCs则分别达到222.41±2.02nm、-9.89±0.37mV、0.40±0.013%,二者的包封率均达到80%以上。透射电镜下两种纳米脂质载体呈球形,8d内PTX-NLCs和GX1-PTX-NLCs的稳定性良好,体外释放实验表明两种纳米脂质载体分散液相比原药缓释效果明显。细胞实验表明,78.2nmol/mL浓度下GX1-PTX-NLCs对Co-HUVEC细胞的抑制率最高(31.59±0.30%)、对GES-1细胞毒性最小(18.54±0.64%)。而在相同浓度下、摄取时间为3h时观测到GX1-PTX-NLCs在Co-HUVEC细胞中大量聚集,细胞摄取率最高(85.26±0.23%)。体内实验表明,相比于PTX和PTX-NLCs,GX1-PTX-NLCs对荷人胃癌裸鼠的肿瘤生长有显着抑制作用,抑制率达到69.70±4.37%,同时PTX-NLCs和GX1-PTX-NLCs均延长了带瘤裸鼠的存活时间。H&E染色结果表明GX1-PTX-NLCs较PTX原药和PTX-NLCs对肿瘤组织损伤显着。结论本课题成功制备了胃癌血管靶向肽GX1修饰的紫杉醇纳米脂质载体(GX1-PTX-NLCs),包封率高、稳定性好,体内外抗肿瘤效果优异、毒副作用低,证明其是一种潜在的高效靶向给药系统。(本文来源于《陕西中医药大学》期刊2019-04-01）
吕慧玲[5]（2019）在《紫杉醇—叶酸功能化介孔中空二氧化锡纳米纤维肿瘤靶向给药体系的构建及抗肿瘤效果的研究》一文中研究指出目的研究制备了叶酸功能化介孔中空二氧化锡纳米纤维(SFNF)给药体系,以难溶性抗肿瘤药物紫杉醇为模型药物,目的是提高紫杉醇的溶解性,使紫杉醇靶向作用于肝癌细胞,并降低其在治疗过程中的毒副作用。方法采用静电纺丝技术制备介孔中空二氧化锡纳米纤维(SNF),对其表面进行氨基化修饰后得到SNF-NH_2。叶酸上的羧基与SNF-NH_2的氨基结合后制备叶酸功能化介孔中空二氧化锡纳米纤维(SFNF)。通过吸附法将模型药物紫杉醇(PTX)吸附到SNF和SFNF的纳米孔道中分别得到得到SNFP和SFNFP。通过扫描电镜(SEM),透射电镜(TEM),傅里叶红外光谱(FTIR),差示扫描量热法(DSC),X射线粉末衍射(PXRD)等对载药体系进行表征。采用高效液相色谱法测定其溶出率。采用MTT实验考察SFNF的生物安全性。细胞摄取实验用于考察SMMC-7721细胞对SFNF的摄取情况。细胞凋亡实验和Western Blot实验用于评估SFNFP对SMMC-7721细胞凋亡作用。通多荷瘤鼠研究SFNFP对H22细胞皮下移植瘤的抑制作用和其靶向作用。结果由SEM和TEM结果可知,SNF呈中空介孔结构,外径200nm,管壁厚50nm。DSC和PXRD结果表明PTX是以无定型状态存在于SFNF中。体外药物溶出实验表明SFNFP可以明显提高PTX的溶出度和溶出速率。细胞实验表明SFNF具备良好的生物安全性,且能被SMMC-7721细胞摄取,SFNFP对SMMC-7721细胞增值的抑制作用显着高于PTX。动物实验结果证明SFNFP可以明显抑制肿瘤的生长,具有显着的靶向性。结论SFNF呈介孔中空结构,可以明显提高PTX的溶出率;SFNFP可以特异性识别SMMC-7721肝癌细胞上的叶酸受体,使药物在肿瘤组织中蓄积,抑制肿瘤细胞增殖;SFNFP具备良好的肿瘤靶向性,能够使紫杉醇靶向作用于肝癌细胞,提高其抗肿瘤效果。(本文来源于《锦州医科大学》期刊2019-03-01）
胡富强[6]（2018）在《基于促结缔组织增生型肿瘤中病理性肿瘤基质的靶向给药系统研究（英文）》一文中研究指出The flourishing development of targeting nano-carriers has sparked hopes for treatment of cancer on account of improved tumor tissue accumulation and alleviative side effect. However, tumor vessels in desmoplastic tumors are normally embedded into cancer associated fibroblasts(CAFs) derived dense pathological stroma, by which the majority of tumor cells targeting nano-carriers could be trapped and result in off-target distribution after drugs extravasate from vessels. To date, biologically inspired Telmisartan grafting glycolipid polymeric micelles loading cytotoxic DOX(Tel-CSOSA/DOX) are prepared, which could target angiotensin II type I receptor(AT1R) overexpressed on both CAFs and breast tumor cells. Firstly, TelCSOSA/DOX is demonstrated to exhibit higher accumulation in tumor site. Notably, the retention of TelCSOSA/DOX is primarily prolonged around tumor vessel in virtue of CAFs targeting and pathological stroma. As the administrations progress, the elimination of "finger-like" pathological stroma resulting from CAFs apoptosis by Tel-CSOSA/DOX contributes to more uniform and deeper drugs penetration, which enforces subsequently tumor cells targeting. Taken together, the distribution patterns of Tel-CSOSA/DOX in vivo remind us the importance of sequentially targeting tumor pathological stroma and tumor cells in desmoplastic tumors for design of targeting nano-carriers.(本文来源于《2018年第十二届中国药物制剂大会论文集》期刊2018-11-30）
杜晶磊[7]（2018）在《基于磁性有序介孔碳靶向给药系统的制备及其体外抗肿瘤活性的研究》一文中研究指出目的:构建基于磁性有序介孔碳纳米球的靶向给药系统,研究其生物相容性、安全性和对肿瘤细胞的增殖抑制作用及靶向性。方法:1.采用软模板制备有序介孔碳纳米球(OMCNs),以Fe(NO_3)_3·9H_2O为铁源,浸渍法制备磁性有序介孔碳纳米球(MOMCNs),并用对羧基苯肼、碳化二亚胺(EDC)、N-羟基琥珀酸亚胺(NHS)等处理,制备含肼基的磁性有序介孔碳纳米球载体(HMOMCNs),表征其粒径、形貌、比表面积及磁性等理化性质。2.采用EDC-NHS将叶酸(FA)修饰到HMOMCNs表面制备叶酸化肼基磁性有序介孔碳纳米球(HMOMCNs@FA)。选用抗肿瘤药物阿霉素(DOX)为模板药物分子,利用载体的物理吸附和化学键的共同作用,构建纳米载药复合体HMOMCNs@DOX@FA。采用紫外分光光度计(UV-vis)考察纳米载药复合体的体外载释药性能。3.选用新鲜抗凝健康人血,以生理盐水和蒸馏水分别为阴性对照组和阳性对照组,采用UV-vis检测不同浓度的HMOMCNs@FA和HMOMCNs的溶血率,考察纳米药物载体的生物相容性。4.分别选用大鼠肺上皮细胞(RLE-6TN)和人宫颈癌细胞(Hela)为效应细胞,采用CCK-8法检测不同浓度的HMOMCNs和HMOMCNs@FA对细胞的24、48、72 h的相对存活率,考察纳米载体对两种细胞的毒性作用。5.选用Hela细胞为效应细胞,采用流式细胞仪考察不同浓度的HMOMCNs@FA诱导细胞凋亡的能力,进一步评价HMOMCNs@FA的细胞毒性。6.选用Hela细胞为效应细胞,以单纯DOX组为对照,采用CCK-8法分别检测24、48 h不同浓度的HMOMCNs@DOX和HMOMCNs@DOX@FA对肿瘤细胞的增殖抑制作用,并在倒置光学显微镜下观察药物作用后细胞形态的变化,考察纳米载药复合体的抗肿瘤活性。7.选用Hela细胞为效应细胞,采用倒置荧光显微镜观察和比较叁种药物组(单纯DOX组、HMOMCNs@DOX组、HMOMCNs@DOX@FA组)在相同药物浓度(含DOX终浓度为4μg/mL)、相同培育时间内Hela细胞胞内的DOX的荧光强度,定性考察经FA修饰后的纳米载药复合体的肿瘤靶向性。结果:1.场发射扫描电子显微镜和透射电子显微镜观察,HMOMCNs呈球形,表面规则,粒径均一,基本呈单颗粒分散,平均粒径大约为104 nm,而且可见其表面有序的孔道结构;采用FTIR技术对HMOMCNs和MOMCNs的表面官能团结构表征可知,HMOMCNs在1635 cm~(﹣1)处的特征峰代表苯环和酰胺键,与MOMCNs的吸收光谱相比,二者的特征吸收峰重合;HMOMCNs与MOMCNs的N_2吸附-脱附曲线的类别相同,属于介孔材料,与MOMCNs的S_(BET)相比,HMOMCNs的S_(BET)降低为52.79 m~2/g;HMOMCNs具有明显的磁性特征。2.通过计算,制备得到的HMOMCNs@FA对FA的平均修饰量为64.82 mg·g~(-1)。HMOMCNs@FA和HMOMCNs对DOX的载药曲线显示,HMOMCNs@FA和HMOMCNs对DOX的负载量随其浓度的变化,呈上升趋势;HMOMCNs在DOX浓度为500μg/mL时,负载量趋于平衡,载药量为529.18 mg/g,而HMOMCNs@FA未出现平缓期,载药量可达577.12 mg/g。HMOMCNs@DOX@FA的体外释药曲线结果显示:在不同pH的PBS溶液中释药率不同,当pH为5.6时,释药时间为30 h的释药率可达到20%以上,而pH为7.4和8.0的释药率不足5%,且释药速率不及pH为5.6时。表明HMOMCNs@DOX@FA的释药具有pH敏感性,在酸性环境中易释放,而在碱性环境中较稳定,不易释药。3.溶血实验结果显示,HMOMCNs和HMOMCNs@FA的各浓度组溶血率均小于5%,而且与蒸馏水组相比,P<0.05,差异有显着性,说明载体材料符合医用材料溶血率的要求。4.CCK-8法评价HMOMCNs和HMOMCNs@FA对RLE-6TN细胞和Hela细胞的毒性作用结果显示,在载体浓度<25μg/mL时,HMOMCNs和HMOMCNs@FA对两种细胞几乎没有抑制作用,相对存活率可达到95%以上;从载体浓度>25μg/mL开始,随着两种载体浓度的增加,Hela细胞和RLE-6TN细胞的相对存活率逐渐降低,存在浓度依赖性;且与对照组相比较,载体浓度为50、75、100和200μg/mL四组的细胞相对存活率差异有统计学意义(P<0.05)。同时,HMOMCNs@FA浓度为100μg/mL,反应时间72 h后,RLE-6TN细胞和Hela细胞的相对存活率仍可达到68.9±4%和70.6±3.9%,表明HMOMCNs和HMOMCNs@FA具有良好的生物安全性。而且,药物载体浓度相同时,对比48 h、72 h的细胞相对存活率与24 h的相对存活率,差异无显着性。5.采用流式细胞仪检测HMOMCNs@FA对Hela细胞24 h的存活率结果显示,在载体浓度<25μg/mL时,细胞的存活率可达到92.69±1.34%;载体浓度为50、75、100、200μg/mL组与对照组相比,细胞存活率的差异均有统计学意义(P<0.05),结果与CCK-8法所得结果基本符合。6.CCK-8法评价DOX、HMOMCNs@DOX和HMOMCNs@DOX@FA对Hela细胞的增殖抑制作用。结果显示,叁种药物组对Hela细胞的增殖抑制作用具有时间和浓度依赖性,随着药物作用时间和药物组浓度的增大,细胞存活率逐渐下降;药物组作用于Hela细胞24 h后,药物浓度在~1μg/mL时,DOX组对Hela细胞的增殖抑制作用强于HMOMCNs@DOX组和HMOMCNs@DOX@FA组。HMOMCNs@DOX组和HMOMCNs@DOX@FA组相比在作用细胞24 h后差异不显着;药物组作用于Hela细胞48 h后,药物浓度在~1μg/mL时,HMOMCNs@DOX@FA组对Hela细胞的增殖抑制作用强于HMOMCNs@DOX组和DOX组;药物浓度为2μg/mL时,HMOMCNs@DOX@FA和DOX组对Hela细胞的增殖抑制作用强于HMOMCNs@DOX组。7.细胞摄取实验结果显示,HMOMCNs@DOX@FA组的Hela细胞胞内红色荧光强度明显强于DOX组和HMOMCNs@DOX组。表明经FA修饰的HMOMCNs可作为DOX的药物载体通过靶向Hela细胞表面的FA受体将其递送到Hela细胞内,从而增加Hela细胞对DOX的摄取。结论:1.制备的HMOMCNs形貌规则,粒径在100 nm左右,磁性特征明显,表面具有丰富的官能团结构以及较大的比表面积,经FA修饰的HMOMCNs对DOX有较高的负载量。2.成功构建的HMOMCNs@DOX@FA靶向载药复合体具有一定的pH敏感性。3.纳米药物载体HMOMCNs和HMOMCNs@FA具有良好的生物相容性和较低的毒性作用。4.HMOMCNs@DOX@FA能够更有效地抑制Hela细胞的增殖,具有良好的缓释性和靶向性。(本文来源于《山西医科大学》期刊2018-06-28）
王路路[8]（2018）在《TPGS/folate-PEG-DSPE长循环兼主动靶向逆转肿瘤耐药性纳米结晶给药系统的研究》一文中研究指出白藜芦醇是从虎杖中发现的中药有效成分,具有抗氧化性和保护肝脏作用,对乳腺癌、肺癌、皮肤癌、结肠癌等肿瘤细胞增殖具有显着抑制作用,临床应用前景广阔。然而,白藜芦醇水溶性较差,且对光热不稳定,使其应用严重受限。因此,本课题拟以纳米结晶技术构建高稳定性且具有靶向递送功能的白藜芦醇递药系统,该系统既能提高药物溶解度,实现药物靶向传递,且具备逆转肿瘤细胞多药耐药性潜能。本课题以白藜芦醇为模型药物,以聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG_(2000)-NH_2)对叶酸(Folate)进行接枝偶联得到的聚合物folate-PEG-DSPE为稳定剂,联合聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(TPGS)通过反溶剂沉淀法制备白藜芦醇纳米结晶,构建长循环兼主动靶向逆转肿瘤细胞耐药性的纳米结晶系统。本研究的主要内容包括白藜芦醇的处方前研究;白藜芦醇纳米结晶处方工艺的筛选与制备;白藜芦醇纳米结晶理化性质的考察;白藜芦醇冻干品研究以及白藜芦醇纳米结晶体内外评价。依据紫外扫描图谱确定了白藜芦醇的最大吸收波长为306 nm。分析方法学考察结果表明线性关系在1.0~6.0μg·ml~(-1)浓度范围内良好。日内精密度、日间精密度和回收率的测定结果显示RSD均小于2%,符合方法学要求。对白藜芦醇在不同介质中溶解度和油水分配系数进行了测定,结果显示,白藜芦醇水溶性较差,溶解度约为28.75μg·ml~(-1),在正辛醇-水中的脂水分配系数log P约为2.3,脂溶性较好。因白藜芦醇较低的溶解度限制了其应用,所以,本论文采用纳米结晶技术以增加溶解度,进而提高生物利用度。采用反溶剂沉淀法制备了TPGS与folate-PEG-DSPE修饰的白藜芦醇纳米结晶。傅里叶红外光谱与核磁共振波谱检测结果表明叶酸成功的与DSPE-PEG上的氨基进行接枝偶联,最终合成了folate-PEG-DSPE。采用单因素法考察了有机溶剂、稳定剂、TPGS与folate-PEG-DSPE的比例、有机相与反溶剂比例、有机相注入反溶剂速度、超声时间以及结晶温度等因素对粒径的影响。采用星点设计-效应面优化法,以粒径大小、Zeta电位以及粒径多分散系数为响应值,通过建立数学模型来考察药物浓度以及TPGS与folate-PEG-DSPE的浓度对响应值的影响,筛选出最佳处方。在最优的工艺处方下,采用透射电镜、原子力显微镜观察白藜芦醇纳米结晶的形态,激光粒度仪测定粒径、粒度分布及电位。实验结果表明白藜芦醇纳米结晶粒子形态规整,为类球形,分散性较好,粒径较均匀,平均粒径为210.32±4.86 nm,多分散系数为0.106,Zeta电位为-31.23±2.11 mV。稳定性实验结果表明,白藜芦醇纳米结晶在室温下20天内稳定,在4℃条件下不稳定。本论文考察了纳米结晶的冻干工艺,并以形貌、外观、粒径以及再分散性为指标筛选出了最优的冷冻保护剂,确定了最优的冻干工艺。扫描电子显微镜(Scanning electron microscope,SEM)结果显示白藜芦醇纳米结晶具有类似片状与球状的两种形貌,粒径分布均匀。差示扫描量热法(Differential scanning calorimetry,DSC)与X-射线衍射分析(X-ray powder diffraction,XRPD)的结果表明,白藜芦醇纳米结晶在反溶剂沉淀方法制备过程中,晶型发生了改变,形成了无定形态。溶解度的考察结果显示,冻干粉的饱和溶解度为945.87μg·ml~(-1),与原料药相比,提高了约33倍,增溶效果明显。冻干粉在室温放置叁个月后,粒径略有增大,外观与再分散性保持较好,稳定性明显提高。体外MTT的实验结果表明,TPGS与folate-PEG-DSPE这两种稳定剂对人非小细胞肺癌A549细胞均无明显的毒性,证明了稳定剂的安全性。与白藜芦醇溶液组相比,白藜芦醇纳米结晶能够明显抑制A549细胞的增长,且抑制效果较强。体内抗肿瘤的结果表明,白藜芦醇纳米结晶注射组小鼠的肿瘤体积明显小于白藜芦醇溶液注射组(10mg/kg)(P<0.05),肿瘤抑制效果明显,证明多功能稳定剂制备的纳米结晶可以显着增强白藜芦醇抑制肿瘤增殖效果。综上所述,本课题制备的白藜芦醇纳米结晶粒径分布窄,与透射电镜等形态学分析结果相互验证,制剂稳定性高,白藜芦醇溶解度显着提高;所设计稳定剂具有较高安全性,构建的白藜芦醇纳米结晶具有良好的体内外抗肿瘤效应,同时降低了毒副作用,这对改善难溶性药物的功效以及主动靶向逆转肿瘤多药耐药性提供了新思路。(本文来源于《齐鲁工业大学》期刊2018-05-25）
熊淑娟[9]（2018）在《TOS-DOX/TPGS纳米胶束肿瘤靶向给药系统的研究》一文中研究指出目的:制备TOS-DOX/TPGS纳米胶束,研究其在体外的释放、体外抗细胞增殖作用及裸鼠体内的药效学作用。延长阿霉素在体内的循环时间,并降低阿霉素的毒副作用。方法:1、TOS-DOX的合成与表征:合成由酸敏感键腙键连接的D-α生育酚琥珀酸(TOS)与盐酸阿霉素(DOX·HCl)的化合物TOS-HDOX;以非酸敏感键酰胺键连接合成的TOS-A-DOX作为对照,进行对比研究。采用1H-NMR对合成的化合物进行结构表征。2、TOS-DOX/TPGS的制备与表征:采用薄膜溶剂挥发法分别制备了TOS-A-DOX/TPGS与TOS-H-DOX/TPGS纳米胶束。紫外分光光度仪测定DOX的含量,并计算载药量,包封率;用纳米粒度仪分别测定TOS-A-DOX/TPGS与TOS-H-DOX/TPGS的粒径和Zeta电位;运用动态膜透析法考察TOS-A-DOX/TPGS与TOS-H-DOX/TPGS的体外释药特征。3、TOS-DOX/TPGS抗细胞增殖实验及摄取研究:实验分别考察了24 h、48 h内TOS-A-DOX/TPGS与TOS-H-DOX/TPGS对乳腺癌细胞MCF-7、胃癌细胞MGC-803和肝癌细胞SMMC-7721生长的影响。考察了TOS-A-DOX/TPGS与TOS-H-DOX/TPGS对MCF-7肿瘤细胞凋亡的影响。采用流式细胞仪测定了MCF-7肿瘤细胞摄取阿霉素的浓度。荧光显微镜观察了MCF-7肿瘤细胞摄取阿霉素的情况。4、TOS-DOX/TPGS在裸鼠体内的药效学研究:先建立MCF-7肿瘤裸鼠模型。自制TOS-A-DOX/TPGS与TOS-H-DOX/TPGS,生理盐水为空白对照,市售盐酸阿霉素为参比制剂,考察裸鼠单剂量尾静脉注射给药后的抗肿瘤活性。观察肿瘤及心脏、肝脏、肾脏以及胃组织切片的细胞形态变化。结果:1、本实验成功的合成了TOS-H-DOX和TOS-A-DOX两种化合物。2、采用薄膜溶剂挥发法成功的制备了TOS-A-DOX/TPGS与TOS-H-DOX/TPGS纳米胶束。TOS-H-DOX/TPGS纳米胶束的平均粒径为(98.06±3.25)nm,Zeta电位为(1.315±0.34)m V。TOS-A-DOX/TPGS纳米胶束的平均粒径为(102.45±2.81)nm,Zeta电位为(1.623±0.25)m V。UV法测定TOS-H-DOX/TPGS的包封率和载药率分别为(93.54±2.49)%和(9.23±1.21)%,TOS-A-DOX/TPGS的包封率和载药率分别为(90.18±2.14)%和(8.83±0.19)%。TOS-H-DOX/TPGS纳米胶束在体外的释放特性呈现特殊的p H依赖性,在p H 5.0时释放较为完全,在p H 6.4~7.4时释放很少,TOS-A-DOX/TPGS纳米胶束在p H 5.0~7.4时,阿霉素几乎不释放。3、在载体材料对细胞生长无影响的浓度范围内,TOS-HDOX/TPGS纳米胶束的体外细胞毒性均强于游离药物阿霉素与TOSA-DOX/TPGS纳米胶束,且对MCF-7、MGC-803、SMMC-7721叁种肿瘤细胞的体外抑制效果均较明显。游离阿霉素和纳米胶束的细胞毒性均具有时间依赖性,随着作用时间的延长而增大。体外MCF-7细胞凋亡实验发现DOX,TOS-H-DOX/TPGS,TOS-A-DOX/TPGS诱导细胞早期凋亡率分别为5.23%,11.7%,6.82%,TOS-H-DOX/TPGS纳米胶束诱导细胞凋亡能力明显强于游离阿霉素和TOS-A-DOX/TPGS。流式细胞仪结果显示阿霉素进入细胞核浓度随着时间增加而增加,荧光显微镜观察MCF-7肿瘤细胞摄取阿霉素的情况显示,TOS-HDOX/TPGS载药胶束进入细胞核的量明显多于TOS-A-DOX/TPGS载药胶束。4、对MCF-7肿瘤细胞建立的裸鼠的药效研究结果表明,TOS-HDOX/TPGS纳米胶束具有最强的抗肿瘤活性,其肿瘤抑制率为68.0%。裸鼠的体重变化和组织病理切片显示其没有明显的毒副作用。结论:该实验成功的制备了粒径较小,包封率较高的TOS-HDOX/TPGS纳米胶束。该纳米胶束具有良好的物理特性和缓释效果,体内体外抑制肿瘤作用明显,且对各组织的毒副作用较小,作为抗肿瘤药物的靶向传递系统具有良好的应用前景。(本文来源于《南华大学》期刊2018-05-01）
李文青[10]（2018）在《针对肿瘤EMT细胞设计的主动靶向给药系统》一文中研究指出肿瘤耐药和肿瘤转移是恶性肿瘤治疗失败的主要原因,因此提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性和抑制肿瘤转移是癌症成功治疗的关键。近年来,随着研究人员对肿瘤的深入研究,发现上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)与肿瘤耐药和肿瘤转移密切相关。原发肿瘤细胞发生EMT而获得运动和侵袭能力。当肿瘤细胞表现出获得性耐药时,会伴随从上皮到间质表型的变化,而且发生EMT的肿瘤细胞也常表现出化疗耐受的现象。因此针对EMT的治疗也许是提高肿瘤细胞对化疗药物敏感性及抑制肿瘤转移的一种很有前景的治疗方式。N-钙粘蛋白(N-cadherin)是肿瘤细胞发生EMT时细胞膜上显着高表达的分子标志物,是肿瘤细胞发生EMT的关键分子,因此N-cadherin是一个很有潜力的治疗靶标,用于肿瘤EMT细胞的靶向治疗。环五肽ADH-1,能够选择性的结合并阻断N-cadherin,可作为N-cadherin的靶向分子。本论文分为两大部分,第一部分设计并制备了ADH-1靶向肽修饰的脂质体(A-LP),用于探索针对肿瘤EMT细胞的治疗是否可以逆转肿瘤耐药。该部分选用对紫杉醇(Paclitaxel,PTX)耐药的乳腺癌MCF7细胞(MCF7 PTX-R)作为细胞模型,并验证其发生了EMT,考察了A-LP对肿瘤EMT细胞的靶向性和细胞毒性,结果表明A-LP对肿瘤MCF7 PTX-R细胞具有主动靶向能力,并提高了MCF7 PTX-R细胞对PTX的敏感性。本论文的第二大部分设计并合成了一种以介孔二氧化硅为药物载体的靶向给药系统(ADH-1-HA-MSN),用于探索针对肿瘤EMT细胞的治疗是否可以抑制肿瘤转移。在该给药系统的评价中,利用转化生长因子β1(Transforming growth factor beta 1,TGF-β1)刺激非小细胞肺癌细胞系A549细胞,建立EMT细胞模型(A549/EMT),评价了ADH-1-HA-MSN的细胞靶向性、细胞毒性、抑制肿瘤细胞迁移与侵袭的能力并对相关机制进行了探索,结果表明该给药系统具有良好的肿瘤细胞靶向性,显着抑制了肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。蛋白免疫印迹实验结果表明该给药系统是通过降低N-cadherin的表达水平,实现抑制肿瘤转移。综上所述,针对肿瘤EMT细胞的靶向治疗能提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,抑制肿瘤细胞的侵袭与转移。(本文来源于《大连理工大学》期刊2018-05-01）
肿瘤靶向给药论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
课题组前期制备了具有pH敏感性的硬脂酸白芨多糖共聚物(BSPs-SA),经过研究发现其对多西他赛(DTX)具有缓释、增溶的作用,除此之外还能增加药物在肿瘤部位的浓集,从而提高药物的抗肿瘤效果。本研究在课题组前期研究基础上,对BSPs-SA的制备条件进一步优化,考察了硬脂酸用量、催化剂用量及反应温度对硬脂酸取代度的影响,筛选出最佳合成条件。为了进一步增加主动靶向性,将叶酸(FA)分子接枝到了BSPs-SA上,通过改变叶酸的用量制备了不同取代度的叶酸修饰的硬脂酸白芨多糖共聚物(FA-BSPs-SA),采用氢核磁光谱法(~1H-NMR)、紫外可见分光光度法(UV-vis)及红外光谱法(FT-IR)对其进行了结构确证。以荧光光谱法测定了FA-BSPs-SA共聚物的临界聚集浓度(CAC)。以DTX为模型药物,通过乳化-溶剂挥发法制备了载药胶束(DTX/FA-BSPs-SA),采用动态光散射仪对其粒径、粒度分布及zeta电位进行了测定。采用高效液相法(HPLC)测定了胶束的载药量及包封率。采用透析法对其体外释药行为进行了研究。通过红细胞溶血实验对FA-BSPs-SA共聚物进行了初步安全性评价,并采用MTT法测定了FA-BSPs-SA共聚物材料及其载药胶束的细胞毒性,。结果表明,合成BSPs-SA的优化条件为:当BSPs用量为400 mg时,SA用量为0.45 mmol,催化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)及4-二甲氨基吡啶(DMAP)用量为n_(SA):n _(DMAP):n_(EDC)=1:1:1.2,反应温度为38℃,得到BSPs-SA共聚物的最佳硬脂酸取代度为11.93%。~1H-NMR、UV-vis和FT-IR结果均证实叶酸成功接枝在BSPs-SA上,当叶酸用量为0.05 mmol、0.1 mmol和0.2 mmol时,聚合物的叶酸取代度分别为1.12%、2.4%、5.6%。随着叶酸取代度的增加,CAC逐渐减小。将疏水性药物DTX包埋在FA-BSPs-SA胶束中后,叶酸取代度增加,胶束粒径减小,载药量与包封率均增加。载药胶束体外释放实验表明,其释药具有pH依赖性,酸性介质中释放更快。DTX/FA-BSPs-SA胶束在pH 5.0和pH 7.4条件下48 h的累积释药百分率分别为(61.12±0.53)%和(67.90±0.06)%;溶血性实验表明,FA-BSPs-SA共聚物在0.1-0.5 mg/mL范围内溶血率均小于5%,MTT结果显示,共聚物FA-BSPs-SA和BSPs-SA浓度为40μg/mL时,细胞存活率均仍在80%以上,结果表明其具有较好的生物相容性。与DTX溶液相比,相同药物浓度的DTX/FA-BSPs-SA和DTX/BSPs-SA胶束抗肿瘤效果更佳,且DTX/FA-BSPs-SA对有叶酸受体表达的肿瘤细胞的抑制作用较DTX/BSPs-SA胶束更强。综上所述,FA-BSPs-SA有望作为难溶性抗肿瘤药物的纳米载体材料。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
肿瘤靶向给药论文参考文献
[1].彭志荣,夏新华,颜红.细胞穿透肽修饰脂质体的抗肿瘤靶向给药研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志.2019
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[3].谭亚南.功能性修饰糖脂纳米给药系统线粒体靶向与敏感释放的抗肿瘤研究[D].浙江大学.2019
[4].简宇凡.肿瘤血管靶向肽GX1修饰的紫杉醇纳米给药系统的设计及抗肿瘤活性评价[D].陕西中医药大学.2019
[5].吕慧玲.紫杉醇—叶酸功能化介孔中空二氧化锡纳米纤维肿瘤靶向给药体系的构建及抗肿瘤效果的研究[D].锦州医科大学.2019
[6].胡富强.基于促结缔组织增生型肿瘤中病理性肿瘤基质的靶向给药系统研究（英文）[C].2018年第十二届中国药物制剂大会论文集.2018
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[9].熊淑娟.TOS-DOX/TPGS纳米胶束肿瘤靶向给药系统的研究[D].南华大学.2018
[10].李文青.针对肿瘤EMT细胞设计的主动靶向给药系统[D].大连理工大学.2018