导读:本文包含了优克那非论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:优克那非,细胞色素P450酶,代谢稳定性,“Cocktail”探针底物法
优克那非论文文献综述
高婧怡[1]（2017）在《优克那非的体内外代谢研究》一文中研究指出优克那非(Yonkenafil)是一种新型磷酸二酯酶(Phosphodiesterase,PDE)V抑制剂,其结构为环磷酸鸟苷(Cyclic Guanosine monophosphate,cGMP)的五元并六元杂环酮类,由我国科研工作者独立研发,并具有自主知识产权。前期对优克那非药效学试验结果表明,优克那非对PDE V具有很好的选择性抑制作用,相比于现有的磷酸二酯酶V抑制剂类药物伐地那非和西地那非,其具有更明显的优势。目前,本实验室已完成对优克那非在大鼠和比格犬中的药代动力学研究,而存在于肝微粒体中的CYP450酶是负责机体内药物代谢的主要酶系,在新药的临床前药代动力学研究中,对药物与CYP450酶之间相互作用的研究有助于实现对新药的筛选、对临床用药效果的预测及为临床合理用药提供可靠的依据。因此本论文在之前的研究基础上,对优克那非进行体外代谢研究,并对体内外的代谢产物进行鉴定。本文建立了测定人肝微粒体(HLMs)孵育体系中优克那非及其代谢物M1、M2、M3浓度的LC-MS/MS定量分析方法。通过对孵育时间、肝微粒体蛋白浓度、底物优克那非浓度的优化,使CYP450酶催化优克那非代谢的过程能够在最佳的孵育条件下进行。最终确定的最佳孵育条件如下:孵育时间为15min,体系中肝微粒体蛋白浓度为0.5mg/mL,底物优克那非浓度为8μg/mL。为了进行优克那非在人肝微粒体中的酶促反应动力学研究,对底物优克那非设置一系列浓度梯度,测得其代谢速率,运用Lineweaver-Burk双倒数作图法计算出酶促反应动力学参数Km和Vmax,计算得到的人肝微粒体催化优克那非代谢的Km值为15.4μmol/L,Vmax值为5.56×10-3μmol/(min mg protein)-1,代谢清除率CLint为3.61×10-4 L(min mg protein)-1。通过分别向孵育体系中加入不同CYP酶亚型的特异性抑制剂,判断优克那非在肝微粒体中代谢的代谢途径,结果显示:抑制剂酮康唑和氟康唑均对优克那非的代谢产生明显的抑制作用,说明优克那非主要通过CYP3A4和CYP2C9代谢,酮康唑对代谢物M1、M2、M3的抑制率接近100%,氟康唑对代谢物M1、M2、M3的抑制率分别为54.7%、33.1%、65.7%。向孵育体系中分别加入一系列浓度梯度的酮康唑和氟康唑溶液,测定代谢产物的生成量,以抑制剂浓度为横坐标,抑制率为纵坐标,绘制抑制曲线,通过GraphPad Prism 5.0软件计算IC50值,测得的酮康唑IC50值为3.24μM,氟康唑IC50值为39.5μM。在人、猴、大鼠、小鼠、比格犬肝微粒体中进行优克那非的代谢稳定性研究,结果显示,优克那非在5个种属的肝微粒体中均发生明显的代谢,其消除半衰期(t1/2)大小为猴>SD大鼠>CD小鼠>人>Beagle犬,其中优克那非在人、大鼠和小鼠中的消除半衰期相近,提示大鼠和小鼠可以作为优克那非临床前药代动力学研究模型。通过混合探针底物(Cocktail)法研究优克那非对人肝微粒体中各CYP酶亚型的抑制作用,计算优克那非对各亚型的IC50值,结果显示,优克那非对CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1亚型均有不同程度的抑制作用,但在正常给药剂量时,优克那非不会引起严重的药物-药物相互作用。通过LC-TOF MS/MS高分辨质谱寻找优克那非的未知代谢产物,结果显示,在五个种属肝微粒体孵育样品及收集的大鼠给药后胆汁和粪便中均检测到了除代谢物M1、M2、M3以外的代谢产物,其分子式为C24H33N5O5S,通过对比其与母药优克那非的二级碎片离子差异,推测其可能是哌嗪环上发生羟基化的代谢产物,而其结构需要NMR手段的验证。(本文来源于《吉林大学》期刊2017-05-01）
刘畅,李万芳,申红霞,姜智换,史蕤[2]（2016）在《盐酸优克那非对雄性小鼠精子质量的影响》一文中研究指出目的盐酸优克那非为一种专用于男科疾病治疗的新型磷酸二酯酶5抑制剂,本研究系统检测了盐酸优克那非对小鼠精子质量的影响。方法雄性ICR小鼠给予口服灌胃盐酸优克那非42 d,给药剂量为0、30、100和300mg/(kg·d)。给药结束后对精子数目、精子形态、活动度、顶体反应及顶体酶活性等进行了检测。结果与对照组相比,盐酸优克那非给药组的精子数目、精子形态和顶体酶活性无显着改变。而30和100 mg/kg剂量组的小鼠精子活动度明显增高,300 mg/kg剂量组的小鼠精子顶体发生率显着上升。结论盐酸优克那非一定程度上可增加精子活动能力,在高剂量时可导致顶体反应提早发生从而影响精子的受精能力。(本文来源于《毒理学杂志》期刊2016年02期）
王江[3]（2008）在《优克那非临床前药代动力学研究》一文中研究指出优克那非是一种环磷酸鸟苷的五元并六元杂环酮类结构类似物,是研究人员在对大量活性化合物进行广泛筛选的基础上,独立研发的具有自主知识产权的一种新型磷酸二酯酶Ⅴ抑制剂。经前期研究发现,该化合物有效性和安全性良好,有望成为一种新型男性勃起功能障碍治疗药物。本研究首次建立了用于测定动物体内优克那非的LC/MS/MS分析方法,并以此为基础,对动物(大鼠和比格犬)分别经静脉和灌胃/口服给药后的吸收动力学过程以及不同给药途径对优克那非生物利用度的影响;大鼠经单剂量灌胃给药后不同时刻药物在组织中的分布情况、与血浆蛋白的结合情况;大鼠单剂量灌胃给药后经尿、粪和胆汁的排泄情况以及药物在大鼠体内的代谢情况等进行了系统深入的临床前研究,为该化合物的临床研究提供科学依据。(本文来源于《吉林大学》期刊2008-05-01）
优克那非论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
目的盐酸优克那非为一种专用于男科疾病治疗的新型磷酸二酯酶5抑制剂,本研究系统检测了盐酸优克那非对小鼠精子质量的影响。方法雄性ICR小鼠给予口服灌胃盐酸优克那非42 d,给药剂量为0、30、100和300mg/(kg·d)。给药结束后对精子数目、精子形态、活动度、顶体反应及顶体酶活性等进行了检测。结果与对照组相比,盐酸优克那非给药组的精子数目、精子形态和顶体酶活性无显着改变。而30和100 mg/kg剂量组的小鼠精子活动度明显增高,300 mg/kg剂量组的小鼠精子顶体发生率显着上升。结论盐酸优克那非一定程度上可增加精子活动能力,在高剂量时可导致顶体反应提早发生从而影响精子的受精能力。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
优克那非论文参考文献
[1].高婧怡.优克那非的体内外代谢研究[D].吉林大学.2017
[2].刘畅,李万芳,申红霞,姜智换,史蕤.盐酸优克那非对雄性小鼠精子质量的影响[J].毒理学杂志.2016
[3].王江.优克那非临床前药代动力学研究[D].吉林大学.2008
标签：优克那非; 细胞色素P450酶; 代谢稳定性; “Cocktail”探针底物法;