（大庆市中医院医院儿科，黑龙江大庆，163311）
摘要：目的：在原有口服液的基础上，进行剂型改造，研制养心益智散，既保留原方药的疗效，又方便药品的生产和使用。方法：依据原有口服液剂型制备工艺，以溶剂量、煎煮次数、煎煮时间作为考察因素，以药材出膏率为指标，建立适当数学模型，筛选并确定最优的提取条件，制备成散剂，筛选最优制备工艺。结果：根据正交实验结果和方差分析都得出影响出膏率的因素主次顺序为A＞C＞B＞D，从节约成本及时间考虑确定最佳提取工艺为即加水量10倍、煎煮次数1次、煎煮时间2h、浸泡时间4h。结论：最佳提取工艺为即加水量10倍、煎煮次数1次、煎煮时间2h、浸泡时间4h，该提取工艺稳定可行，能满足规模生产要求。
关键词：养心益智散；提取工艺考察
养心益智散为大庆市中医院儿科在中医传统理论和西医现代研究的指导下，研制成功治疗病毒性心肌炎药物，本方功擅健脾益气，养心安神。主要应用于儿童病毒性心肌炎心脾两虚型的治疗，症见心悸、胸闷、气短、疲乏、多汗、夜寐差、舌质淡红苔薄、脉细弱无力或兼结代。方中以参、芪大队甘温之品补脾益气以生血，使气旺而血生；当归、龙眼肉甘温补血养心；茯神、酸枣仁、柏子仁、煅龙骨宁心安神；麦冬、玉竹滋阴养血，除烦宁心；瓜萎、柴胡、枳壳、薤白行气散结，与大量益气补血药物配伍，能防其滋腻碍胃，使补而不滞，滋而不腻；全方共奏益气补血，健脾养心之功，为治疗心悸之心脾两虚之良方。
养心益智散由原剂型抗悸Ⅰ号口服液改造而来，原有剂型已应用临床20年，对病毒性心肌炎所致的心肌损伤有确切的疗效，但在应用过程中，抗悸Ⅰ号存在保质期短，服用药量过大，难于携带，口感不佳，儿童耐受性差等缺点。本研究在抗悸Ⅰ号口服液的基础上，进行剂型改造，研制养心益智散，既保留原方药的
[注解：1项目：大庆市指导性科技计划项目（szd-2015-90）
第一作者：马斯风（1974-），男，学士，中医临床，电话：0453-5865007
通讯作者：徐金星，女，学士，中医临床，电话：0453-5865203]疗效，又克服了汤剂的诸多不足，使贮藏、运输、保存、携带及服用更为方便，更易于患儿接受。
1仪器与材料
粉碎机（宁波新芝生物科技股份有限公司）；分样筛（上海亚荣生化仪器厂）；电热套（上海亚荣生化仪器厂）；水浴锅（天津天泰仪器有限公司）；干燥箱（上海亚荣生化仪器厂）；电子秤（JY2003，舜宇恒平仪器）；分析天平（JY2003，舜宇恒平仪器）。
黄芪、茯神、柏仁、龙眼肉、麦冬、玉竹、薤白、瓜蒌皮、煅龙骨、柴胡、党参、酸枣仁、当归、炒枳壳、红参均采购于吉林大药房。
2制备工艺研究
2.1工艺路线
红参粉性较强，红参粉碎成细粉入药，能确保有效成分损失小，且红参粉末能起到制剂辅料的作用；黄芪、党参等十四味根据临床应用口服液的制备方法，加水煎煮，滤过，合并提取液，浓缩成清膏，干燥，过筛，将细粉与红参细粉混匀；装袋、包装至成品。初步拟定工艺路线如下[1-2]：
药材提取→提取液过滤→浓缩过滤液、干燥→与红参细粉混合均匀→过筛、分装→成品
2.2提取工艺研究
根据长期实践得知，中药浸出制剂疗效的发挥主要取决于提取，而提取效果受到提取溶剂、提取次数及提取时间等因素，以及相同因素不同水平的影响。故对煎煮提取条件考察时，主要选取加水量、煎煮次数、煎煮时间作为因素，重点考察因素的不同水平对煎煮提取效果的影响。结合生产成本、能源方面进行综合考虑，根据加水量(倍)、煎煮次数(次)、煎煮时间(h)、浸泡时间(h)同时各取3个水平，进行L9(34)正交试验。
2.3提取优化工艺指标确定
对提取效果做出评估，选择工艺路线中干燥后的出膏率为评价指标。
2.3.1出膏率
将提取液滤过后浓缩至相对密度1.10（80℃测）的稠膏，干燥后分别称取重量，计算出膏率。
出膏率=（浸膏量（g）/饮片量（g））*100%
2.3.2提取方法
以处方量称取黄芪等十四药材(310g)，浸泡，加水煎煮，滤过，合并提取液静置12小时，取上清液，分别滤过后浓缩至相对密度1.10（80℃测）的稠膏，干燥后分别称取重量，计算出膏率。
2.4正交试验设计
根据加水量（倍）、煎煮次数（次）、煎煮时间（h）、浸泡时间（h）同时各取3个水平，进行L9(34)正交试验。A：加水量（倍）B：煎煮次数（次）C：煎煮时间（h）D：浸泡时间（h），同时各取3个水平，进行L9(34)正交试验，其中：加水量（倍）6、8、10；煎煮次数（次）1、2、3；煎煮时间（h）1、1.5、2h；浸提时间（h）取4、8、12h；以红参药材出粉率及出膏率两项为评价指标，优化最佳提取工艺。实验结果见表1。
表1L9(34)正交表及不同因素对多糖含量的影响
表2L9(34)正交设计实验方差分析结果
2.6验证试验
以处方量称取黄芪等十四药材（3100g），共3份，分别加水3.IL，浸泡4h,水煎煮2h，滤过，静置12小时，取上清液浓缩，浓缩至相对密度1.10（80℃测）的稠膏，干燥，计算出膏率。
2.7包装材料的选择
选择合适的包装材料是防止制剂吸潮的重要手段。目前中药固体制剂的包装材料主要有玻璃、塑料、纯铝复合膜和铝膜等，不同包装材料对制剂稳定性影响较大。本制剂初步选择了纯铝复合膜双层袋为包装材料[3]。
2.8包装规格
将上述中间体装袋，规格：5g/袋。
3结果
3.1正交实验结果分析
通过L9(34)正交试验表结果和方差分析表确定影响多糖含量的因素A（加水量）、因素B（煎煮次数）、因素C（煎煮时间）、因素D（浸泡时间）的主次关系，结果如下：
由极差R值大小分析结果为RA＞RC＞RB>RD，即影响产品产率的因素主次顺序：A＞C＞B>D。
根据显著性可知：FA＞FC＞FB>FD，影响产品产率的因素主次顺序A＞C＞B>D。由此可见，根据正交实验结果和方差分析都得出影响出膏率的因素主次顺序为A＞C＞B>D。同时，每个因素在不同水平上对出膏率的影响程度分别为A3＞A2＞A1，B3＞B2＞B1，C3＞C2＞C1，D3＞D1＞D2所以，提取最优水平搭配为A3B3C3D3，即加水量10倍、煎煮次数3次、煎煮时间2h、浸泡时间12h，正交方差分析结果可知因素A（加水量）、因素C（煎煮时间）对提取具有显著差异，因素B（煎煮次数）、因素D（浸泡时间）无显著差异，因此从节约成本及时间考虑确定最佳提取工艺为即加水量10倍、煎煮次数1次、煎煮时间2h、浸泡时间4h[4-6]。
3.2验证试验
实验结果表明，该提取工艺稳定可行，能满足规模生产要求。
表3出膏量考察表
4讨论
在制剂过程中，药物提取是重点，关系到有效成分的溶出量，以及制剂的临床疗效。本实验以红参出粉率及黄芪等14味中以出膏率为评价指标，采用正交设计优选提取条件，结果表明该方法可行、稳定。
在制剂中，选用了红参粉碎出粉，黄芪等14味中药煎煮取有效成分，干燥出粉，之后两者混合的方法，即节约成本，又避免了赋形剂可能对药物疗效影响，使处方药物发挥最大疗效。实验所制散剂采用传统水煎提取药物有效成分的方法，将提取液浓缩到一定比重，采用干燥、过筛、混合的方法，节约了成本、人力，也缩短了时间。实验所得散剂外观良好，吸潮性小，溶化性好，各项检查符合标准。实验表明，本制剂所制定的工艺路线具有可操作性[7]。
养心益智散制备成药物成品投入临床，并通过临床疗效验证，治疗小儿病毒性心肌炎心脾两虚证效果良好，不良反应仅为中药不耐受引起的胃肠道反应，且症状轻微。说明中药养心益智散治疗小儿病毒性心肌炎疗效显著，且副反应少，值得临床广泛推广。
参考文献：
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