赵英1夏瑶宾2（通讯作者）
（1内蒙古自治区人民医院药学处010010；2内蒙古中蒙医医院药物实验室010020）
【中图分类号】R977.1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）20-0328-02
流行病学调查表明,冠心病的发病率在男性和绝经前女性之间存在明显的性别差异,男性的发病率是女性的3-10倍,女性绝经后这一差异消失。接受替代治疗者可以将冠心病的危险降至绝经前的水平。与绝经前的女性比较,手术绝经而没有接受替代治疗的女性,冠心病的发病危险增加2倍。冠心病男女患病率差异极大,绝经期前女性发病率与男性相比为1:3～1:10,绝经后女性与男性趋于一致。这种差异不能完全由常见的冠心病危险因素来解释,提示与雌激素(E)的水平有关[1-5]。
雌激素与动脉硬化（AS）
总胆固醇（TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL～c)是引起AS的主要脂质，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)参与脂质的转运和清除，从而阻止AS斑块形成。研究表明停经女性血浆代谢及LDL-c上升5%-10%，LDL-c颗粒变小，致AS作用增强;而HDL-c降低，HDL亚组HDL2降低，TC/HDL升高。停经后妇女血脂的这些变化与年龄、体重指数等因素无关，手术停经后血脂的变化与自然停经相似。有研究探讨小剂量激素替代联合参龙宁心胶囊治疗围绝经期心血管疾病的治疗效果。结果经治疗后围绝经期心血管疾病的症状明显好转,TC、TG、LDL-C、Lp(a)显著下降(P<0.05),HDL-C、APOA1显著上升(P<0.05)。[6]
许多大样本的临床试验均证实调脂治疗能减少AS发展和降低急性冠心病事件，动物实验也显示降脂治疗能减轻或消退AS斑块。因此以往人们就把E的抗AS作用完全归结于它对脂蛋白的有益作用。但是，Manming在切除卵巢的猴，Haerb在切除卵巢的兔模型均发现E治疗组AS程度显著受抑制，而E治疗组与未用E组的总血脂、脂蛋白并无差异。而且在已往的研究中，在分析停经后妇女的基础血脂水平后业已发现E的脂蛋白效应并不能完全解释心血管疾病死亡危险的减少，并发现即使没有高胆固醇血症或其它常见危险因子，使用E妇女的心血管病发生危险性也明显下降。说明E的其它作用对AS发生也很重要[7]。
雌激素对内皮祖细胞的作用
内皮祖细胞是血管内皮细胞的前体细胞,内皮损伤包括内皮功能障碍是AS形成的始动环节，并在AS发生发展的每一环节起着至关重要的作用。雌激素可能影响冠心病的病理生理过程和预后,但其益处仍未得到肯定。已经有较多证据显示雌激素可通过促进内皮祖细胞的动员、增殖、归巢、分化并减少其凋亡,从而增加内皮修复和血管新生,最终达到减轻心脏缺血性损伤,改善心脏功能的作用。[8]。
雌激素通过与血管内皮细胞中的ER结合，调节转录而减少由IL一B诱导的内皮细胞内血管细胞粘附分子VCAM-l（vascularcelladhesionmolecule-1)的mRNA表达，抑制单核细胞的粘附，从而发挥其抗AS的作用[9]。
雌激素改善冠脉微循环障碍引起的心肌缺血
研究发现，围绝经期与绝经后女性雌激素低落或缺乏可影响冠脉系统及外周循环:雌激素抑制动脉粥样硬化斑块形成与发展的能力降低，对ET-1等的抑制能力减弱，导致血管张力增加及内皮依赖性血管舒张功能障碍，引起冠脉微循环障碍和心肌缺血。即使健康女性在绝经后其血管功能也会发生明显变化。予绝经后妇女局部静脉注射雌激素可引起体内乙酰胆碱释放减少，进一步引起前壁血管扩张。这表明在绝经后妇女中应用类固醇类激素可调节患者外周循环的血管活性。短期予CHD患者雌激素后可使冠状动脉血流量增加，进一步提示雌激素短期应用可改善CHD患者冠状动脉血流储备能力。
雌激素对血管平滑肌细胞的作用
雌激素可能通过阻断钙通道、调节神经突触释放肾上腺素和去甲肾上腺素增加依前列醇的合成，改善血管平滑肌的舒缩功能，舒张血管［10］。雌激素抑制血管平滑肌细胞收缩的快速作用依赖Ca2+，而长效作用都依赖翻译水平的蛋白质合成［11］。对于H2O2诱导的应激性衰老，检测衰老相关标志DcR2，衰老相关P-半乳糖苷酶(SA-P-Gal)、原癌基因Ras及细胞周期负性调控因子p21WAF1的表达或活性结果证实，雌激素可能通过抑制Ras激活和p21WAF1抵抗血管平滑肌细胞应激性衰老的效应，从而减轻局部炎性反应，抵抗AS的发展［12］。
雌激素改善冠脉毛细血管密度
血管内皮生长因子作为促进血管生成的重要生长因子，能促进内皮祖细胞的动员、增殖，并对内皮祖细胞具有趋化作用，可促进血管内膜修复及缺血组织的血管新生。目前发现心脏血管密度的降低可导致心肌缺血，而已有临床研究应用重组的血管内皮生长因子可治疗心肌缺血性疾病。研究发现，体内雌激素可通过血管ER调节血管内皮生长因子的表达，进而调节毛细血管的生长，因此得出雌激素具血管新生作用。研究表明，切除卵巢的中年雌性大鼠的冠脉毛细血管密度降低，而应用雌激素替代治疗后冠脉毛细血管总数增加［13］。因此我们猜想雌激素缺乏引起冠脉毛细血管密度降低导致的心肌缺血也可能参与了CDH的发生。
雌激素增强抗炎作用
雌激素能促进白细胞的募集和粘附作用，发挥抗炎作用，从而发挥血管内皮保护作用。雌激素缺乏后抗炎作用减弱使得血管内皮易于受损从而影响血管的收缩运动及微小血栓形成，使患者易于患CDH。
雌激素与细胞因子和生长因子
参与AS的所有细胞如单核厄噬细胞、平滑单细胞、淋巴细胞、内皮细胞、血小板均能分泌细胞因子和生长因子，这些因子以旁分泌和自分泌方式促进平滑肌细胞的增殖，形成一个复杂的因子网络，细胞因子和生长因子贯穿于AS发生发展过程的始终。AS时与平滑肌增殖密切相关的因子有血小板源性生长因子(PDer)、血管紧张素11(Angll)、内皮素(ET)、白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)，一氧化氮(NO)活性下降也与AS平滑肌增殖密切相关。E对细胞因子和生长因子有明显的调节作用。
雌激素减少血管紧张素,此外,血管紧张素Ⅱ可通过上调血管紧张素AT(1)受体基因及β1整合素的表达来提高成纤维细胞的增殖及Ⅰ,Ⅲ型胶原的合成,雌激素可抑制肾素-血管紧张素系统诱导的AT(1)受体mRNA表达,信号转导过程及胞外基质(ECM)重构,从而有效抑制了成纤维细胞的增殖及胶原的合成[a].雌激素对血管内皮细胞的直接保护作用有研究发现，血管内皮主要功能是抑制与AS有关的血管平滑肌收缩、血小板聚集、血管平滑肌细胞增生、WBC粘附和血栓形成。雌激素对内皮细胞分泌功能的调节内皮细胞功能失调是AS的首发步骤，雌激素主要通过以ER介导的直接效应，调节血管内皮细胞的自分泌功能。雌激素对血管平滑肌细胞舒缩功能的影响雌激素对血管壁的作用并不局限于血管内皮系统。雌激素调节血脂代谢，改善血管功能近来研究表明，高LDL水平等化学因素损伤血管内皮细胞，使单核细胞、巨噬细胞迁入内皮下，引起血小板聚集，并共同产生生长因子，刺激血管平滑肌细胞生长，并产生大量细胞间质，脂质沉积于细胞间隙，反复以上慢性的过程形成粥样硬化斑。雌激素与ER结合后，不仅促进内皮细胞内血管扩张酶基因的表达(如前列腺素合成酶、NOS等)，减少血管紧张素受体l(ATI)的基因表达，还可以增加其扩血管因子如EDHF、NO和前列腺素的释放，抑制血管内皮细胞中内皮素一l(ET-l)的释放，降低肾素、血管紧张素转化酶的浓度，增加NO/ET-1的比值[9]。
多项报道提出，口服雌激素水平增高可通过促进纤维蛋白原活化、提高凝血因子水平、降低抗凝血酶水平等过程增强凝血功能，增加静脉血栓发生的风险性，但是内源性高雌激素水平对于男性冠心病患者凝血功能的影响研究不多[14]。
E2可通过增加血管组织iNOS活性及蛋白表达,促进NO合成,抑制血管损伤后新生内膜及中膜增殖,发挥其血管保护作用[15]。
雌激素与缺血心肌功能恢复
心血管损伤、神经退行性变及骨代谢紊乱等病理过程存在明显的性别二态性。雌激素在缺血心肌功能恢复过程中发挥重要作用,其一方面调控骨髓间充质干细胞分泌生长激素及易化上皮前体细胞向缺血心肌部位迁移,另一方面还可抑制心肌成纤维细胞生长从而有效地提高了缺血部位血管新生并限制了病理性心肌重构.在神经发育过程中,雌激素能促进胚胎神经干细胞增殖及向特定类型神经元分化,提示雌激素在利用神经干细胞移植治疗某些神经退行性疾病中可能发挥作用。此外,雌激素通过调节成骨前体细胞及破骨细胞的活性来阻止骨质疏松的发生。可见,雌激素通过调控多种干/前体细胞的功能为上述疾病防治提供了新的策略,深入理解雌激素调控各种干/前体细胞功能的信号转导通路将为干细胞临床应用提供更坚实的理论依据[16]。
问题与对策
雌激素替代疗法(HT)降低绝经后妇女冠心病危险性,已被临床观察和实验研究所证实。雌激素(E)对心血管的保护作用机制之一可能是,E通过雌激素受体α(ERα),β(ERβ),调节血管基因的表达,降低血浆粘滞性和血浆细胞粘附分子浓度,改变脂蛋白代谢而实现的[17]。
在西方发达国家,许多流行病学和观察性研究提示:HT可减少发生CHD的危险。但是,HERS研究发现在原先存在CHD的妇女,雌孕激素联合应用没有减少心血管事件的危险,由此认为雌孕激素联合应用不能作为CHD妇女的二级预防措施。2002年WHI的结果提示:雌孕激素联合者的CHD危险增加,但相关死亡无明显增加。WHI的结果显示,中风和VTE的风险在单纯雌激素和雌孕激素联合应用时均增加,而非胃肠途径可能降低其发生[18]。HT尚存在争议,植物类雌激素及中药复方类雌激素应用逐渐被人们所重视。
防治冠心病的新趋势：热休克蛋白27(Heatshockprotein27,HSP27)是小分子量热休克蛋白家族(SmallHeatshockprotein,sHSP)中的重要一员,在机体应激状态下表达增加,通过分子伴侣作用、调节细胞运动、抗细胞凋亡、抗氧化应激和抗炎等作用保护细胞功能。最近有报导指出HSP27是一种动脉粥样硬化的生物学标志,血清HSP27水平与动脉粥样硬化程度呈负相关。HSP27可能成为心血管疾病治疗的新靶点[1]调节特定细胞凋亡治疗动脉粥样硬化可能成为研发新型抗动脉粥样硬化药物的新策略[20]。
参考文献
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