张冬志1陈泉2马家驰2宁夏医科大学临床学院2012级研究生班750000；2.甘肃省人民医院普外科730000）
【摘要】目的：评价伊马替尼新辅助治疗巨大胃肠间质瘤的临床疗效。方法：分析甘肃省人民医院普外科自2006年2月-2012年4月收治的无法完整切除的16例巨大胃肠间质瘤患者临床和病理资料；其中男性9例，女性7例，中位年龄54岁（范围：34-72岁）。肿瘤位于胃8例（50.0%），小肠5例（31.2%），直肠1例（6.3%），胃肠外2例（12.5%），所有患者口服伊马替尼新辅助治疗。结果：经过3-12个月的新辅助治疗，中位治疗时间6个月。腹部CT显示治疗前原发肿瘤直径为16.1±3.9cm；治疗后，肿瘤直径为13.3±2.4cm（P=0.039）。0例（0.0%）患者完全缓解，12例（75.0%）患者部分缓解，疾病稳定3例（18.8%），疾病进展1例（6.3%）。共11例患者选择手术治疗，8例R0切除，2例患者合并联合脏器切除（1例合并脾脏切除，1例合并胆囊切除），3例患者术后一年出现肿瘤复发、一例发生肝脏转移。所有患者无围手术期死亡及出现吻合口瘘。结论：伊马替尼新辅助治疗无法完整切除的巨大胃肠间质瘤患者安全可靠，能够明显缩小肿瘤体积，为手术的完整切除创造条件。
【关键词】伊马替尼；新辅助治疗；胃肠间质瘤；临床疗效【中图分类号】R2【文献标号】A【文章编号】1671-8725（2014）10-0049-03
胃肠道间质瘤（Gastrointestinalstromaltumors，GIST）是消化道最常见的间叶源性肿瘤，被认为起源于Cajal细胞（位于胃肠肌层平滑肌细胞之间的胃肠起搏细胞）或前体细胞[1-2]。目前，手术完整切除肿瘤以达到切缘阴性（R0）是GIST的标准治疗手段。然而，对于巨大GIST患者，由于其肿瘤直径大、血供丰富，手术完整切除难度较大。文献报道直径超过10cm的巨大GIST和即使完整切除肿瘤者，术后两年内仍有高达50%患者存在肿瘤复发，从而影响患者长期生存[3-4]。本文通过分析我院普外科2006年2月至2012年4月期间接受伊马替尼新辅助治疗的巨大胃肠间质瘤患者的临床资料及药物疗效，以期为GIST的治疗提供更多帮助。
1材料及方法
1.1患者资料分析我院普外科2006年2月至2012年4月期间收治的巨大胃肠间质瘤患者临床资料。纳入标准：1.腹部CT提示肿瘤直径大于10cm，且未合并其他恶性肿瘤者。2.病理组织学和免疫组化确诊为GIST者。3.给予伊马替尼（Imatinibmesylate,IM，）新辅助治疗者。4.患者年龄至少大于18岁者。我院普外科自2006年2月至2012年4月收治的16例原发巨大胃肠间质瘤患者行新辅助治疗。患者入院后积极完善电子胃肠镜、全腹增强CT、胃肠道钡餐造影、胸部平片等检查。所有的患者均于术前经内镜下或腹部CT引导下行穿刺活检，明确诊断。术中常规送切缘和肿瘤冰冻切片。
1.2药物治疗新辅助治疗推荐服用伊马替尼初始剂量为400mg/日，治疗期间如出现疾病进展，剂量可增加至600-800mg/d，参照Choi标准[5]，其综合考虑肿瘤长径和肿瘤密度（CT值），来评估治疗效果。当伊马替尼治疗已达最大效果时（连续两次CT结果提示肿瘤直径缩小或无进一步改善）或肿瘤存在进展，即选择手术切除肿瘤。所有患者常规进行门诊复查，复查内容包括：血常规、肝肾功能、心功能评估、腹部增强CT或MRI。
1.3手术治疗11例患者均在我院普外科施行传统开腹手术治疗。手术原则：①手术主要目标是在尽可能保留器官残留功能的同时，达到R0切除。
②在完整切除肿瘤的同时，应避免肿瘤破裂和术中播散可能。③由于胃肠道间质瘤很少发生淋巴结转移，除非术中发现淋巴结肿大，疑有转移迹象者，一般不必常规清扫。④考虑到肿瘤直径较大，手术难度较大，为避免术中挤压、触摸不当等造成肿瘤破溃出血，术中探查应细心轻柔。由于部分肿瘤与毗邻组织、器官浸润生长，根据术中情况，此类患者施行了联合脏器切除术。
1.4术后随访及统计学方法术后患者每隔3个月通过门诊、电话进行随访，随访截止到2012年7月。随访内容主要包括：复查腹部CT或MRI，血常规及分类，肝肾功能以及服用药物的具体情况。中位随访时间为39个月（范围：3-86个月）。本组资料采用SPSS18.0软件进行统计学分析，计数资料采用频数及百分比表示，计量资料采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1患者基本临床资料2007年2月至2014年4期间，本研究共纳入16例巨大胃肠道间质瘤患者。其中男性9例，女性7例，中）。随访期间，共3例患者失访。表1总结了患者的基本临床病理特征。位年龄54岁（范围：34-72岁）。肿瘤位于胃8例（50.0%），小肠5例（31.2%），直肠1例（6.3%），胃肠外2例（12.5%）。入院时，腹部CT提示3例患者发生肝脏转移，2例患者因腹痛而急诊入院，给与保守治疗后，腹痛缓解。截止随访结束，所有患者新辅助治疗中位时间为8个月（范围：3-19个月）。治疗前，腹部CT提示原发肿瘤直径为16.1±3.9cm；新辅助治疗后，肿瘤直径为13.3±2.4cm（P=0.039）2.2伊马替尼疗效评估患者新辅助治疗中位时间为6个月（范围：3-12个月）。0例（#_.fT__?_0.0%）患者完全缓解，12例（75.0%）患者部分缓解，疾病稳定3例（18.8%），疾病进展1例（6.3%）。新辅助治疗后，11例患者行手术治疗，术后待肠道功能恢复且能耐受药物治疗时，即开始服药。共6例患者术后进行IM辅助治疗，中位服药时间14个月（范围：6-42个月），其中1例发生肝脏转移。服药期间，部分患者出现轻微的水肿、消化道反应、疲倦不适和贫血等。
2.3手术及术后并发症表2总结了患者术中及术后并发症情况。新辅助治疗后，共11例患者选择手术治疗，其中术中出血量为541.3±127.2ml，共5例患者（45.5%）给与术中输血。72.7%的患者获得完整切除，2例患者合并联合脏器切除（1例合并脾脏切除，1例合并胆囊切除）。所有患者均无再次手术、围手术期死亡及出现吻合口瘘者。术后随访期间，共4例患者发生肿瘤复发或转移，其中3例发生腹腔内复发，1例出现肝脏转移。
3讨论
Mazur于1993年首次将一组既无平滑肌分化又无神经源性分化表现的肿瘤命名为胃肠道间质瘤[6]。近年，随着对GIST认识及诊疗技术的提高，其确诊的病例逐年升高。GIST好发于胃和小肠，但也可发生消化道其他部位。患者往往表现为非特异性的腹痛和消化道出血[7]。
本组患者有2例因腹痛急诊入院，但均经保守治疗后症状得以好转，继而给与新辅助治疗。在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）用于GIST前，手术切除肿瘤是唯一有效的治疗手段。然而，即使完整切除肿瘤，大部分患者术后仍会复发。先前的研究表明，对于中、高复发风险的患者，术后给予辅助治疗能有效提高无进展生存及总体生存[8-10]。然而，有关TKI新辅助治疗及手术切除后，继续辅助治疗的临床研究甚少。
Fiore等研究指出，伊马替尼新辅助治疗可减少术中出血及术中肿瘤破裂的风险等，从而提高患者预后[11]。本研究中共11例患者接受伊马替尼新辅助治疗后选择手术，其术中失血量为541.3±27.2ml，共1例患者发生肿瘤破裂。巨大GIST往往有多源性动脉供应，有时呈蔓状附着于菲薄的包膜，尽管操作轻柔仍可能导致难以控制的出血，这可能造成术中大出血。肿瘤巨大时，其包膜易与毗邻组织器官浸润融合，间隙不清，强行分离也可能造成导致大出血或肿瘤破裂。本组患者IM新辅助治疗后，72.7%（8/11）患者获得R0切除，这与Rutkowski等报道数据基本一致[12]。相比之下，Andtbacka等[13]研究结果显示新辅助治疗后R0切除率更高。其指出11例局部进展GIST患者经过中位时间为1年的新辅助治疗后，均获得根治性切除，随访19.5个月时无进展生存率为91%，但该研究中联合脏器切除率高达62%。联合临近脏器的切除，是巨大胃肠道间质瘤极可能遇到的问题，试行瘤体剥离切除以换取保留更多的脏器功能有违反无瘤原则。认为只要被联合切除脏器对患者的日后生活质量无明显影响，应力争与肿瘤一起完整切除，以达到切缘阴性而显著提高患者术后无进展生存率[14]。本研究中共2例患者行联合脏器切除，1例联合胆囊，1例联合脾脏切除，但均获得R0切除。肝脏转移和腹腔内播撒转移是GIST最主要的转移途径，而淋巴结转移少见[15]。因此，广泛的淋巴结清扫术是没有必要的。
本研究中11例手术患者，均未常规行淋巴结清扫，除非术中见肿大淋巴结或疑有转移者。
一般认为，给予伊马替尼新辅助治疗6-12个月，达到最大效果时施行手术比较适宜[16-17]。过度延长新辅助治疗时间可能出现继发性耐药，导致疾病进展。本研究中11例患者，新辅助治疗中位时间为6个月。评价其疗效，我们发现0例患者完全缓解，12例患者部分缓解，疾病稳定3例，疾病进展1例。接受新辅助治疗者，多数属于术前估计难以R0切除、肿瘤巨大者、特殊部位的肿瘤（食管胃结合部、十二指肠、低位直肠）或需要联合脏器切除者。对于巨大间质瘤者，NIH危险度分级多数为中高危者。因此，TKI新辅助治疗及手术切除后，应继续予以辅助治疗[18-19]。伊马替尼毒副作用是剂量依赖性的，在慢性粒细胞性白血病及GIST治疗中，其毒副作用轻微，患者耐受性良好。这与我们研究观察结果一致，所有患者服药期间，仅少数患者出现水肿、疲倦不适及轻度贫血。目前达成术后辅助治疗的共识是：建议高危患者进行辅助治疗，而低危患者则不需要[3]。然而，中危患者是否需要辅助治疗仍存在争议。Li等研究结果显示，中、高危GIST患者术后给与辅助治疗，均可获益[10]。本研究共13例高危，3例中危患者，因经济原因共6例术后予以了辅助治疗。研究证实高危患者术后辅助治疗3年与1年比较，可以进一步改善无复发生存率与总生存期[20]。本研究结果显示，共6例患者术后进行伊马替尼辅助治疗，中位服药时间14个月（范围：6-42个月），其中1例随后发生肝脏转移。
综上所述，伊马替尼新辅助治疗无法完整切除的巨大胃肠间质瘤是安全可行的，能够缩小肿瘤体积，便于完整切除。当然，本研究也存在一些不足和局限性，比如纳入患者样本量较少、非随机性，辅助治疗时间短等。这些都有待严格的大样本、多中心、临床随机对照试验来证实。
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