导读:本文包含了胰腺微环境论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:胰腺癌,肿瘤微环境,吉西他滨,白蛋白结合型紫杉醇
胰腺微环境论文文献综述
周怡章,郭肖凡,陈志强,高松[1]（2019）在《胰腺癌抑制性免疫微环境促进肿瘤细胞化疗耐药的研究进展》一文中研究指出胰腺癌微环境中存在多种免疫抑制细胞,表达不同的细胞因子抑制机体的免疫杀伤功能,在肿瘤发展中发挥重要的作用。这些细胞还能影响化疗药物杀伤肿瘤细胞的功能,促进肿瘤细胞耐药。吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇等胰腺癌一线化疗药物不仅可直接抑制肿瘤细胞增殖,还可作用于免疫细胞间接增强抗肿瘤作用。相反,化疗药物也能增强免疫抑制细胞功能,诱导耐药,促进肿瘤进展。本文就胰腺癌微环境的免疫抑制状态,及其与化疗药物之间作用机制做一综述,旨在从肿瘤免疫微环境的角度优化现有的化疗策略。(本文来源于《中国肿瘤临床》期刊2019年18期）
梁雨,江明杰,田聆[2]（2019）在《前列腺素E_2重塑胰腺肿瘤微环境的作用机制研究进展》一文中研究指出胰腺癌是一种高度恶性、预后极差的癌症。目前,已发现炎症因子前列腺素E_2(prostaglandin E_2,PGE_2)通过重塑肿瘤微环境,促进肿瘤的发生发展。一方面,PGE_2可作用于胰腺癌微环境中的免疫细胞、肿瘤细胞、成纤维细胞及内皮细胞等,使之能更好地支持胰腺癌的生长、侵袭和远处转移。另一方面,肿瘤细胞释放的外泌体又影响了PGE_2的合成、释放和摄取,提高了PGE_2重塑微环境的能力。此外,PGE_2还通过促进肿瘤再增殖和上皮间质转化等机制,增加了肿瘤细胞对治疗的抗性。因此,PGE_2可能是干预胰腺癌的潜在治疗靶点。(本文来源于《上海交通大学学报(医学版)》期刊2019年08期）
马少军,张秀军,曹洪波[3]（2019）在《胰腺癌微环境研究进展》一文中研究指出肿瘤微环境在胰腺癌的调控中具有重要地位,而骨髓间充质干细胞(BMECs)通过多种途径调节胰腺癌生长的微环境,BMECs来源的microRNA对胰腺癌有重要的调节作用,是BMSCs对胰腺癌演进促癌或者抑癌不同净效应的关键调节靶点,腺泡萎缩有助于肿瘤细胞侵入局部胰腺实质。高血糖诱导产生缺氧诱导因子使胰腺微环境缺氧,促进促进胰腺肿瘤生长,侵袭和转移。(本文来源于《中国中西医结合外科杂志》期刊2019年03期）
张冰冰[4]（2019）在《胰腺癌免疫微环境中MDSCs新亚群的鉴定及CAF促进MDSCs分化及迁移的机制研究》一文中研究指出第一部分:胰腺导管腺癌中MDSCs免疫表型鉴定及免疫抑制功能机制的研究研究目的:研究胰腺导管腺癌中MDSCs的免疫表型及在肿瘤微环境中发挥的免疫抑制作用。研究方法:1.通过H&E染色观察和分析慢性胰腺炎(Chronic pancreatitis,CP),胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)肿瘤组织和癌旁胰腺组织(adjacent non-neoplastic pancreatic tissues,ANPT)的临床病理特征,观察髓源性免疫抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)在叁种组织中的分布情况。2.免疫组化及流式细胞技术分析PDAC患者外周血及肿瘤组织中MDSCs的数量、分布及免疫表型特征。3.通过Western blot、流式细胞检测、细胞因子微球检测技术、T细胞抑制实验等方法探究MDSCs具体的免疫抑制功能及机制。4.观察并统计胰腺癌患者外周血MDSCs含量与PDAC患者预后等临床病理特征之间的关系。研究结果:1.在慢性胰腺炎和胰腺癌的组织切片观察中,我们发现CP和ANPT神经周围有单核淋巴细胞包绕,我们称之为“淋巴单核细胞套”,其主要成分是T淋巴细胞和B淋巴细胞;当PDAC发生神经周浸润(perineural invasion,PNI)时,神经周围淋巴单核细胞套消失,但MDSCs数量明显增多,说明MDSC可能参与了驱赶神经周围免疫细胞的过程,促进PNI的发生。2.和健康受试者对比,PDAC患者的外周血及肿瘤组织中粒样MDSCs(neutrophil-like MDSCs,n-MDSCs)数量显着升高,并且发现了CD13~(hi)-nMDSCs和CD13~(low)-nMDSCs这两个新亚群。CD13~(hi)-nMDSCs和CD13~(low)-nMDSCs在PDAC患者外周血和肿瘤组织中明显升高。同时我们也发现CD13~(hi)-nMDSCs数量明显高于CD13~(low)-nMDSCs,因此得出结论:在PDAC中以CD13~(hi)-nMDSCs增多为主。3.在PDAC肿瘤微环境中,CD13~(hi)-nMDSCs亚群与CD13~(low)-nMDSCs表达的精氨酸酶1(Arginase-1,Arg-1)更高,对T细胞的增殖抑制作用更强,CD13~(hi)-nMDSCs亚群在PDAC肿瘤微环境中CD13~(hi)-MDSCs亚群起到主要免疫抑制功能。4.PDAC患者外周血中CD13~(hi)-nMDSCs数量与患者生存期负相关;PDAC患者外科治疗后,患者外周血中CD13~(hi)-nMDSCs的比例明显降低,CD13~(low)-nMDSCs比例升高。因此术后n-MDSCs的免疫抑制明显降低,MDSC亚群的数量和比例与PDAC肿瘤密切关系的。结论:本研究在胰腺癌患者外周血中,发现了两个新的MDSC亚群:CD13~(hi)-nMDSCs和CD13~(low)-nMDSCs,其中CD13~(hi)-nMDSCs亚群是PDAC所有MDSCs亚群中最重要的细胞群,此细胞群在PDAC中大量扩增聚集,并表达高水平的Arg-1在肿瘤微环境中发挥免疫抑制功能,与患者的预后密切相关。第二部分:胰腺癌肿瘤微环境中CAFs促进MDSCs分化及迁移的机制研究研究目的:PDAC肿瘤间质微环境中,研究CAFs促进MDSCs大量扩增聚集的作用机制。研究方法:1.利用PDAC患者胰腺癌组织分离纯化肿瘤相关成纤维细胞(Cancer-associated fibroblasts,CAFs),使用细胞免疫荧光、流式细胞技术鉴定CAFs的表型和纯度。2.使用Q-PCR、ELISA技术筛选CAFs相对于两株对照细胞(HDF-a、HFF)表达明显上调的相关细胞因子。3.体外构建CAFs及PBMC共培养体系及MDSCs体外迁移模型,探讨这些因子参与调节MDSCs分化、募集发挥的具体作用机制。研究结果:1.原代分离的CAFs纯度高,并且表达活化标志物基质细胞衍生因子1(Recombinant Stromal Cell Derived Factor 1,a-SMA)及成纤维细胞活化蛋白(Fibroblast Activation Protein,FAP)。2.通过Q-PCR、ELISA筛选出CAFs表达明显上调的叁种细胞因子,分别为IL-6、SDF-1和MCP-1。3.CAFs分泌的IL6能够促进PBMC中未成熟免疫细胞分化成CD13hi-MDSCs的,这一功能可能是通过STAT3通路介导的,使用STAT3阻断剂能够减少CD13hi-MDSCs的生成;此外CAFs分泌的SDF-1可以参与CD13hi-MDSC的募集,促进CD13hi-MDSC的迁移,使用SDF-1中和抗体或者阻断CXCR4受体后,导致CD13hi-MDSCs迁移数量降低。结论:本研究证实了CAFs可以通过IL6/STAT3通路促进PBMC分化成CD13hi-MDSC;通过SDF-1/CXCR4途径促进CD13hi-MDSC的迁移。(本文来源于《中国人民解放军海军军医大学》期刊2019-05-22）
本刊编辑部[5]（2019）在《《中国肿瘤临床》文章荐读:胰腺癌微环境治疗策略的进展与思考》一文中研究指出胰腺癌恶性程度较高,明显的间质纤维化及肿瘤异质性是胰腺癌的重要特征,也是胰腺癌患者对目前传统化疗应答欠佳、预后极差的重要原因。因此,寻找有效的治疗策略是提高胰腺癌患者生存率的关键问题。鉴于胰腺癌"间质化"及"异质性"的特性,国内外学者致力于阐明肿瘤微环境在胰腺癌发展过程中的作用机制(本文来源于《中国肿瘤临床》期刊2019年02期）
刘文增,胡渊,张彩[6]（2018）在《胰腺癌的肿瘤微环境及其免疫治疗研究进展》一文中研究指出胰腺癌肿瘤微环境在胰腺癌的发生发展中起重要作用,也是导致胰腺癌患者对放、化疗不敏感及预后效果差的主要原因。免疫治疗主要通过激活人体自身免疫系统来对抗肿瘤,是继手术及放、化疗之后又一重要的抗肿瘤手段。但是,由于胰腺癌特有的肿瘤微环境的存在,限制了免疫治疗的效果。因此,从胰腺癌肿瘤微环境出发,设计新的免疫治疗策略来克服胰腺癌肿瘤微环境的影响,或根据肿瘤特点采取联合治疗的策略,对于提高胰腺癌的疗效具有重要的意义。本文就胰腺癌的肿瘤微环境特点及对其进行免疫治疗策略的研究进展进行综述。(本文来源于《中国免疫学杂志》期刊2018年12期）
刘宇,全颖[7]（2018）在《胰腺癌炎性微环境与细胞上皮间质转化的关系及意义》一文中研究指出目的探讨胰腺癌炎性微环境与细胞上皮间质转化(EMT)的关系及两者对患者的影响。方法回顾性分析2015年6月至2016年6月收治并手术治疗的53例胰腺癌患者的临床与病理资料,包括转移癌31例和原位癌22例,取癌旁正常组织为对照,采用免疫组织化学实验测定EMT标志物E-钙黏蛋白(E-cadherin)、N-钙黏蛋白(Ncadherin)的表达,采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定肿瘤炎性微环境标志物白介素6(IL-6)、核因子κB(NF-κB)、信号转导子与转录激活子3(STAT3)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。结果 IL-6、NF-κB、STAT3、TNF-α局部组织中含量转移癌>原位癌>对照组(P<0. 01);局部组织中E-cadherin阳性表达率转移癌<原位癌<对照组(P<0. 01);N-cadherin阳性表达率转移癌>原位癌>对照组(P<0. 01)。根据具体阳性表达情况将53患者进一步分为E-cadherin阴性且N-cadherin阳性组(E-/N+) 29例,E-cadherin与N-cadherin共阳性组(E+/N+) 13例、E-cadherin阳性且N-cadherin阴性组(E+/N-) 11例。IL-6、NF-κB、STAT3、TNF-α局部组织中含量E-/N+组>E+/N+组>E+/N-组(P<0.01)。患者术后1年生存率为26. 4%。癌组织IL-6(P=0. 001)、NF-κB(P=0. 005)、STAT3(P=0. 004)、TNF-α(P=0. 007)含量对预后均有较高的预测价值,最佳工作点分别为51. 87 nmol/g、5. 44 nmol/g、6. 78 nmol/g和17. 95nmol/g。E-/N+(P=0. 004)、IL-6>51. 87 nmol/g(P=0. 026)、NF-κB>5. 44 nmol/g(P=0. 018)、STAT3>6. 78 nmol/g(P=0. 021)与TNF-α>17. 95 nmol/g(P=0. 042)患者的术后生存期明显偏短。结论胰腺癌的肿瘤炎性微环境与EMT之间可能存在相互作用,共同促进了胰腺癌发生与发展。(本文来源于《中国临床研究》期刊2018年12期）
刘文增,胡渊,张彩[8]（2018）在《胰腺癌的肿瘤微环境及其免疫治疗研究进展》一文中研究指出胰腺癌是世界上致死率最高的恶性肿瘤之一,其特点是发现晚、治疗难、预后差,经手术切除及放、化疗等辅助治疗后的胰腺癌患者5年生存率仍低于10%。胰腺癌肿瘤微环境在胰腺癌的发生发展中起重要作用,也是导致胰腺癌患者对放、化疗不敏感及预后效果差的主要原因。免疫治疗主要通过激活人体自身免疫系统来对抗肿瘤,是继手术及放、化疗之后又一重要的抗肿瘤手段。但是,由于胰腺癌特有的肿瘤微环境的存在,限制了免疫治疗的效果。因此,从胰腺癌肿瘤微环境出发,设计新的免疫治疗策略来克服胰腺癌肿瘤微环境的影响,或根据肿瘤特点采取联合治疗的策略,对于提高胰腺癌的疗效具有重要的意义。本文就胰腺癌的肿瘤微环境特点及对其进行免疫治疗策略的研究进展进行综述。(本文来源于《第十叁届全国免疫学学术大会摘要汇编》期刊2018-11-07）
马泰,顾康生[9]（2019）在《靶向肿瘤微环境的策略治疗胰腺癌研究进展》一文中研究指出晚期胰腺癌预后较差,传统化疗临床效果甚微,胰腺癌特殊的肿瘤微环境决定了其对化疗不敏感。近年来,以肿瘤微环境为靶点的治疗策略在胰腺癌中做了许多探索,全文拟从缺氧微环境、免疫微环境和炎症微环境的角度综述这一领域的研究进展。(本文来源于《肿瘤学杂志》期刊2019年02期）
刘仁东[10]（2018）在《基于TSA多标记的免疫荧光染色及景观分析技术在胰腺肿瘤微环境研究中的应用》一文中研究指出研究目的本实验通过多标记免疫荧光技术和新的计算机成像技术来检测胰腺导管腺癌、胰腺腺鳞癌以及胰腺神经内分泌肿瘤患者肿瘤组织中6个不同标志物(CD4、CD8、CD31、FOXP3、cytokeratin(CK)、α-SMA)以及细胞核染料DAPI的分布和表达情况,对淋巴细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等不同类型的细胞数量以及空间分布进行分析,目的在于研究不同肿瘤中的多种细胞的数量、空间分布的差异以及对肿瘤进展的影响。研究方法1.建立人肿瘤样本多标记免疫荧光分析平台。2.选取经外科手术切除的5例胰腺导管腺癌、5例胰腺腺鳞癌和5例胰腺神经内分泌肿瘤样本,所有的胰腺肿瘤样本经福尔马林组织固定液固定、石蜡包埋、切片后进行多标记复染。单独对CD4和CD8的免疫荧光进行分析,对不同肿瘤类型的CD4+T细胞、CD8+T细胞的数量和空间分布进行评估,并通过多通道流式细胞术进一步证明CD4+T细胞和CD8+T细胞的数量差异。3.使用上述5例胰腺导管腺癌、5例胰腺腺鳞癌和5例胰腺神经内分泌肿瘤样本,所有的胰腺肿瘤样本经上述实验处理后进行多标记复染。单独对FOXP3的免疫荧光进行分析,对不同肿瘤类型的CD4+FOXP3+Treg细胞的数量和空间分布进行评估。4.使用上述5例胰腺导管腺癌、5例胰腺腺鳞癌和5例胰腺神经内分泌肿瘤样本,所有的胰腺肿瘤样本经上述实验处理后进行多标记复染。分析CK+的肿瘤细胞中FOXP3的表达量和空间分布差异,对不同肿瘤类型的癌上皮细胞表达中FOXP3的表达和FOXP3+的癌上皮细胞的空间分布进行评估。5.使用上述5例胰腺导管腺癌、5例胰腺腺鳞癌和5例胰腺神经内分泌肿瘤样本,所有的胰腺肿瘤样本经上述实验处理后进行多标记复染。单独对α-SMA的免疫荧光进行分析,对不同肿瘤类型的成纤维细胞的数量和空间分布进行评估,从而分析不同肿瘤类型中组织纤维化的差异。6.使用上述5例胰腺导管腺癌、5例胰腺腺鳞癌和5例胰腺神经内分泌肿瘤样本,所有的胰腺肿瘤样本经上述实验处理后进行多标记复染。单独对CD31的免疫荧光进行分析,对不同肿瘤类型的血管内皮细胞的数量和空间分布进行评估,从而分析不同肿瘤类型中肿瘤微血管生成的差异。7.使用上述5例胰腺导管腺癌、5例胰腺腺鳞癌和5例胰腺神经内分泌肿瘤样本,所有的胰腺肿瘤样本经上述实验处理后进行多标记复染。分析不同肿瘤组织纤维化与CD4+T细胞、CD8+T细胞的浸润比例之间的相关性。8.使用上述5例胰腺导管腺癌、5例胰腺腺鳞癌和5例胰腺神经内分泌肿瘤样本,所有的胰腺肿瘤样本经上述实验处理后进行多标记复染。分析不同肿瘤微血管形成与CD4+T细胞、CD8+T细胞的浸润比例之间的相关性分析。结果1.我们建立了新的胰腺癌多重免疫标记平台,利用这个多标记复染方案,我们可以同时对组织石蜡切片中的六个不同标志物进行表达量和空间分布的评估。2.我们利用多标记复染方案分析不同类型胰腺肿瘤中多个生物标志物的表达和空间分布,我们通过CD4和CD8的免疫荧光,对不同肿瘤类型的CD4+T细胞,CD8+T细胞的数量和空间分布进行评估,并通过多通道流式细胞术进一步证明CD4+T细胞和CD8+T细胞的数量差异。我们发现胰腺导管腺癌和胰腺腺鳞癌存在显着高比例的CD4+T细胞而胰腺神经内分泌肿瘤中CD4+T细胞数量显着减少。胰腺导管腺癌存在显着高比例的CD8+杀伤性T细胞而胰腺腺鳞癌和胰腺神经内分泌肿瘤中CD8+T细胞数量显着减少。3.我们通过CD4和FOXP3进行多标记免疫荧光,对不同肿瘤类型的CD4+FOXP3+调节性T细胞的数量和空间分布进行评估。CD4+FOXP3+Treg细胞的浸润比例在胰腺腺鳞癌中显着升高,相反CD4+FOXP3-Teff细胞的比例显着降低。同时胰腺导管腺癌中也存在大量的调节性T细胞的浸润,但是在胰腺神经内分泌肿瘤中调节性T细胞的数量明显下降。4.我们通过CK和FOXP3进行多标记免疫荧光,对不同肿瘤类型的CK+的肿瘤上皮细胞的数量和空间分布进行评估。胰腺腺鳞癌中存在大量的CK+FOXP3+的肿瘤上皮细胞。在胰腺导管腺癌和神经内分泌肿瘤中CK+FOXP3+的肿瘤上皮细胞的比例没有显着差异。5.α-SMA+的肿瘤相关成纤维细胞与结缔组织增生及纤维化相关,我们发现胰腺腺鳞癌组织的纤维化程度明显高于胰腺导管腺癌和胰腺神经内分泌肿瘤。6.CD31高度表达于肿瘤微血管内皮细胞,是监控肿瘤微血管密度的重要指标。免疫荧光分析发现胰腺腺鳞癌有更多的CD31+血管内皮细胞存在,表明胰腺腺鳞癌存在更多的肿瘤微血管生成。7.应用免疫荧光检测叁种胰腺肿瘤组织中,α-SMA+肿瘤相关的成纤维细胞与CD4+T细胞及CD8+T细胞浸润比例的相关性。分析发现胰腺肿瘤组织纤维化程度与CD4+T细胞及CD8+T细胞浸润之间无明显相关关系。8.应用免疫组化检测叁种胰腺肿瘤组织中,CD31+肿瘤微环境内的血管内皮细胞与CD4+T细胞及CD8+T细胞的浸润的比例的相关性。分析发现胰腺肿瘤组织微血管生成和CD4+T细胞及CD8+T细胞浸润之间无明显相关关系。结论多标记免疫荧光分析了胰腺导管腺癌、胰腺腺鳞癌和胰腺神经内分泌肿瘤中CD4、CD8、CD31、FOXP3、CK、α-SMA不同的6个生物标志物的表达。分析发现作为恶性程度最高的胰腺腺鳞癌有更少的CD8+杀伤性T细胞浸润和更多的免疫抑制性调节性T淋巴细胞浸润,这预示着胰腺腺鳞癌肿瘤微环境中有更强的免疫抑制作用。胰腺腺鳞癌肿瘤细胞可以通过上调转录因子FOXP3的表达,直接抑制抗肿瘤免疫反应。同时腺鳞癌组织中存在大量的肿瘤相关成纤维细胞和微血管,意味着胰腺腺鳞癌有更高的组织纤维化和肿瘤微血管形成,这预示着胰腺腺鳞癌组织有更严重的组织纤维化和更强肿瘤转移能力。同时这叁种胰腺肿瘤的纤维化程度以及肿瘤微血管生成与淋巴细胞浸润之间不存在显着的相关性。(本文来源于《中国人民解放军海军军医大学》期刊2018-10-01）
胰腺微环境论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
胰腺癌是一种高度恶性、预后极差的癌症。目前,已发现炎症因子前列腺素E_2(prostaglandin E_2,PGE_2)通过重塑肿瘤微环境,促进肿瘤的发生发展。一方面,PGE_2可作用于胰腺癌微环境中的免疫细胞、肿瘤细胞、成纤维细胞及内皮细胞等,使之能更好地支持胰腺癌的生长、侵袭和远处转移。另一方面,肿瘤细胞释放的外泌体又影响了PGE_2的合成、释放和摄取,提高了PGE_2重塑微环境的能力。此外,PGE_2还通过促进肿瘤再增殖和上皮间质转化等机制,增加了肿瘤细胞对治疗的抗性。因此,PGE_2可能是干预胰腺癌的潜在治疗靶点。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
胰腺微环境论文参考文献
[1].周怡章,郭肖凡,陈志强,高松.胰腺癌抑制性免疫微环境促进肿瘤细胞化疗耐药的研究进展[J].中国肿瘤临床.2019
[2].梁雨,江明杰,田聆.前列腺素E_2重塑胰腺肿瘤微环境的作用机制研究进展[J].上海交通大学学报(医学版).2019
[3].马少军,张秀军,曹洪波.胰腺癌微环境研究进展[J].中国中西医结合外科杂志.2019
[4].张冰冰.胰腺癌免疫微环境中MDSCs新亚群的鉴定及CAF促进MDSCs分化及迁移的机制研究[D].中国人民解放军海军军医大学.2019
[5].本刊编辑部.《中国肿瘤临床》文章荐读:胰腺癌微环境治疗策略的进展与思考[J].中国肿瘤临床.2019
[6].刘文增,胡渊,张彩.胰腺癌的肿瘤微环境及其免疫治疗研究进展[J].中国免疫学杂志.2018
[7].刘宇,全颖.胰腺癌炎性微环境与细胞上皮间质转化的关系及意义[J].中国临床研究.2018
[8].刘文增,胡渊,张彩.胰腺癌的肿瘤微环境及其免疫治疗研究进展[C].第十叁届全国免疫学学术大会摘要汇编.2018
[9].马泰,顾康生.靶向肿瘤微环境的策略治疗胰腺癌研究进展[J].肿瘤学杂志.2019
[10].刘仁东.基于TSA多标记的免疫荧光染色及景观分析技术在胰腺肿瘤微环境研究中的应用[D].中国人民解放军海军军医大学.2018