黄之训（上海市同济医院药剂科上海200065）
【关键词】质子泵抑制剂泮托拉唑不良反应视力障碍
质子泵抑制剂（PPI）具有较强的制酸作用，在消化性溃疡与胃酸相关性疾病治疗中起着重要作用。随着广泛应用于临床，药物不良反应（ADR）的发现也在增加。文献显示学者对奥美拉唑（Ome）临床ADR的研究已得到共识，但经检索对泮托拉唑（Pan）的ADR研究显相对缺乏，以下报道2例我院疑似Pan致双眼视力障碍疾病。
1病史摘要
病例1：患者，男性，45岁。因“咯血、黑便2d”于2008年12月24日入院。入院时查体：血压：120/70mmHg，神志清，面色晦暗，眼睑结膜苍白，结膜无充血，球结膜无水肿，巩膜无黄染，无突眼，双侧瞳孔等大等圆，对光反射存在。双肺呼吸音清。心相对浊音界无扩大，心率110次•min-1，律齐，可闻及开瓣音，腹平软，无压痛，无反跳痛，肝、脾肋下未及，病理反射未引出。患者否认有高血压、冠心病、糖尿病、白血病及外伤史。患者因风心病行心脏二尖瓣膜置换手术和三尖瓣修补术后长期服用华法林，用量(2008年12月29日-2009年1月17日调整)2.5-3.75mg,po.qd。实验室检查血红蛋白（Hb）116g•L-1,凝血酶原时间（PT）28.9s，粪隐血（++++）。入院后予抑酸：泮托拉唑40mg,bid,iv,gtt.（12月24-26日），等对症支持治疗后，患者未再现咯血及黑便。
12月26日患者于入院后第三天晨6:30时起床后自觉双目失明，眼前漆黑，不能视物，查体示双侧瞳孔直径约为5mm，双眼直接、间接对光反射消失，双侧角膜反射迟钝，神经系统查体阴性。血常规：Hb73g•L-1；RBC2.46×1012；WBC14.48×109•L-1。患者曾于12月26日中午及27日中午自述双目不能感光但可见模糊影像，勉强分辩颜色及形态。眼科会诊：眼底镜检查示视神经乳头水肿，建议急行头颅CT检查。12月26日行头颅横断面CT平扫示颅内未见明显异常。12月27日神经科会诊查体未见阳性，暂不考虑神经系统引起双目失明。因有文献报道“Pan能引起一过性视力障碍”[1]，故怀疑为Pan引起患者视力下降，立即停用该药，改法莫替丁制酸。神经内外科会诊：排除垂体卒中，予营养神经，活血化瘀，改善微循环、纠正贫血，及全身营养支持等治疗。
1月13日头颅薄层平扫CT正常。眼科会诊：双眼无光感、光定位不确切、角膜透明、瞳孔散大，直接、间接光反射消失，视网膜平伏、视乳头水肿消退、边界渐清，视乳头苍白、黄斑中心凹反射明显可见，临床诊断①缺血性视神经病变？②视网膜黄斑病变？③药物性视力障碍。
病例2：患者，男性，61岁。因“双侧小腿酸痛”于2011年09月26日入住院。入院时查体：血压：120/70mmHg，血常规：Hb121g•L-1，双侧小腿酸痛，活动加重，无下肢水肿，无呼吸困难、咳嗽、咯血、返酸、呕吐、头晕、意识丧失。腰椎CT提示腰4-5、腰5-骶1椎间盘突出，患者曾有下肢动脉硬化闭塞症支架置入。药物治疗予地塞米松、甲强龙静脉滴注，乙哌立松、美洛昔康口服抗炎止痛，阿司匹林、氯吡格雷口服抗血小板聚集。
10月10日患者诉上腹痛，解黑便1次。查体：血常规：Hb99g•L-1腹软、上腹部压之稍不适，无压痛、反跳痛。考虑应用激素后出现急性胃黏膜病变可能，予禁食，停用激素和口服药，予泮托拉唑40mg,qid,iv,gtt(10月10-11日)，40mg,bid,iv,gtt(10月12-17日)。10月15日大便隐血转阴。
10月16日患者诉眼花，双眼视物模糊。查体：血常规：Hb65g•L-1，神经系统查体阴性，双眼仅有光感，眼底检查提示动脉硬化，中央动脉血栓。18日眼B超、视神经OCT检查排除眼部结构病变，头颅CT提示右枕叶、左侧丘脑及基底节区点状缺血灶，但不能解释患者视力障碍，不能排除药源性因素，立即停用Pan，改法莫替丁制酸治疗，予活血化瘀、营养神经。11月11日会诊，视力无明显恢复，临床诊断：①视网膜缺血性病变？②药物性视力障碍？
2讨论
2.1泮托拉唑的作用机制
Pan是一种不可逆的PPI[2]，可在胃壁细胞的酸性环境下被激活为环化次磺酰胺，再特异性地与胃酸分泌的最终环节-质子泵（即H+-K+-ATP酶）上的巯基以共价键结合，形成酶的抑制性复合物而使之失活。Pan可抑制94%的H+-K+-ATP酶活性。
2.2泮托拉唑的药物相互作用关系
参与PPI代谢的主要CYP同功酶为CYP2C19和CYP3A4，因此凡经这两种酶之一代谢的药物均不能除外与PPI发生药物相互作用的可能。2个多中心随机双盲对照交叉试验发现Ome可增强华法林的抗凝作用。Pan与CYP同功酶亲和力要低于Ome。Pan有两条代谢途径，当与其他通过P450酶系代谢的药物伍用时，其可选择第Ⅱ酶系代谢，从而不易发生药物代谢酶系的竞争，因而可排除本病例合用华法林使眼部受累。
2.3缺血性视神经病变的病理基础
缺血性视乳头病变是由各种原因引起一支或数支捷状后短动脉阻塞或灌注不足，使视神经乳头及巩膜筛板前后视神经全部或部分缺氧和失去血供所致。可由血管异常、血液成分改变、血流动力学的异常而引起。
2.4质子泵抑制剂造成视神经病变的文献支撑
文献报道“Pan能引起一过性视力障碍”，类同PPI的Ome亦有此类报道及曾出现不可逆视觉损伤。德国联邦卫生局曾报道使用Ome有19例眼损伤。大多发生在接受静注治疗的患者，眼损伤的ADR临床症状基本一致，眼底镜检查显示视乳头水肿（可能是动脉阻塞所致）继而出现罕见的前部缺血性视神经病变，导致视力减退、视野缺损，致可逆或不可逆失明。
文献支持对PPI的Ome研究已较广泛，而对Pan相关ADR的研究相对缺乏。
由于本案用药较为复杂，也不排除合并用药造成ADR的累加，特别是在抗凝情况下使用怀疑药出现的失明。对Pan致失明的发病机制（因病例罕见）仍需进一步研究证实。著者仅以“疑似”病例对本案进行了研究，并以相关文献和该ADR发病的病因学和病理基础为引证进行论述，目的旨在警示临床在该药物治疗中应有预案。
参考文献
[1]陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学[M].北京：人民卫生出版社，2007，10（16）：469.
[2]于成功，吴寒.质子泵抑制剂的临床应用与研究进展[J].中华消化内镜杂志，2007，24（1）：74～75.