谷孟遥刘少奎（通讯作者）
（遵义医学院贵州遵义563099）
【摘要】近些年来由于冠脉介入技术的发展，冠脉慢血流现象逐渐被人所了解及重视，但目前人们仍然对其发病机制、药物治疗及预后缺乏明确的认识。此文对冠脉慢血流现象的相关研究进行综述。
【关键词】冠脉慢血流现象；发病机制；药物治疗；研究进展。
【中图分类号】R54【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2019）02-0010-02
在为某些胸痛的患者行冠脉造影检查时发现其冠脉并没有明确的狭窄，但其远端的血流却灌注延迟，我们称这一现象为冠脉慢血流现象（comnaryslowflowphenomenon，CSFP）。在进行判断这一现象时应除外冠状动脉痉挛、心功能不全、冠状动脉扩张、瓣膜性心脏病、某些结蹄组织病等疾病。这种现象在1972年由Tambe最先提出，但在当时并未引起相应的重视。由CSFP引起的胸痛在临床上也占一定的比例，虽有研究表明有部分患者的长期的预后是趋于良性[1]，但仍有大量研究表明[2-3]此类患者胸痛症状反复出现，影响患者生活质量，远期还易发生心肌缺血、急性心肌梗死、恶性心律失常等不良心血管事件，所以在今后的临床工作中，我们应对于冠脉慢血流这一现象引起足够的重视。
1.冠脉慢血流现象的判断标准
冠脉造影术（CAG）是目前发现CSFP是最简单、直观且是唯一的手段，常用TIMI血流分级TIMI帧数反映冠脉血流速度。在行CAG时，3支血管中至少有1以上的血管，造影剂到达远端血管的时间在3个心动周期之上，便可认为是冠脉血流速度的减慢。这一方式虽然简便，但多少都会受到观察者的主观感受的影响，所以在TIMI帧数法的基础上对其进行校正，更为定量、客观的表示为校正TIMI帧数法（correctedTIMIframecountCTFC）。即第一帧可定义为造影剂进入冠脉的起始部并开始显影，最后一祯可定义为造影剂进入到远端的分支血管并使得特定的解剖标志开始显影。前降支特定标志为远端分叉处，远端心尖八字胡样、干草叉样、鲸尾样分叉，通常在心尖部。左旋支的特定标志为钝缘支最长动脉的最远端分叉处。右冠特定标志为后侧支动脉的第1个分支。目前公认的正常的冠脉血流速度，在前降为（36.2±2.6），在左旋支为（22.2±4.1），在右冠状动脉为（20.4±3），若大于已公布的正常冠脉血流速度2个标准差，即可认为是冠脉慢血流。
2.冠脉慢血流的发病机制
2.1微血管功能的紊乱
CSFP认为是微血管功能的紊乱，证据来源于心肌细胞病理组织的活检。Mangieri等[4]对此类患者进行心肌细胞活检，发现心肌细胞水肿、毛细血管损伤、微血管官腔变小，在电子显微镜下可看到细胞核形态不规则，核固缩等现象。心肌细胞的这些变化，远端血管的阻力也随之增加，从而出现冠脉血流灌注缓慢。冠状动脉舒缩功能依赖于内皮血管的正常功能，正常的血管内皮细胞可以合成和分泌一氧化氮、内皮素、前列腺素等多种活性物质，来调节血管的舒缩功能、血管的通透性、炎症反应等。血管内皮细胞的正常依赖于内皮源性的舒缩血管物质的平衡。一氧化氮（NO）是一种舒血管因子，由血管内皮细胞释放，主要通过环磷鸟苷途径来扩张血管，而内皮素1（ET-1）是血管内皮细胞释放的强烈的缩血管物质。许多研究表明[5-6]，在慢血流患者中存在NO及ET-1平衡的失调，内源性NO水平较正常个体减低，而ET-1水平较正常个体明显升高，且与冠状动脉血流速度呈负相关。由于两者水平的失调，导致血管的舒缩功能障碍，从而导致血管阻力的进一步增高。管腔内流体的阻力受到官腔直径及流体粘滞性的影响。血液中血小板的平均容积（MPV）、血小板的凝集性、红细胞的聚集变形能力及血脂的含量均会影响血液的粘滞性，使得血管阻力升高血流变得缓慢。研究表明[7]血小板的凝集性和MPV明显升高，TIMI帧数与MPV呈正相关。
2.2血管炎症反应
研究表明，在CSF患者中炎症标志物高于正常人，这表明炎症反应在一定程度上参与CSFP的发病机制。在Turhan[8]等研究表明，血管细胞粘附分子-1、血浆细胞间粘附分子-1和E-选择素水平相比于对照组显著增高。Li[9]等发现C-反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6（IL-6）的水平在CSF患者中显著高于对照组。高密度脂蛋（HDL-C）具有抗炎、抗氧化的作用，HDL-C主要通过载脂蛋白-AI发挥抗炎作用，殷培明[10]等研究表明CSF患者的HDL-C及载脂蛋白-AI水平明显降低。在Lupatteli[11]等研究中表明HDL-C水平降低可导致血管细胞间粘附分子和血浆细胞粘附分子等炎症因子的过度表达。脂联素具有保护血管的作用，主要通过抗炎和抗动脉硬化来起作用。Selcuk[12]等研究发现CSF患者的血浆脂联素浓度显著高于健康对照组，其浓度与TIMI血流成负相关。
2.3冠脉硬化的早期表现
有研究认为，冠脉硬化的早期表现可导致CSFP的发生。Pekdemir[13]等研究者用血管内超声（IVUS）对CSFP的患者进行检查时发现，患者的冠脉存在增厚并伴有弥漫的钙化斑块，且血流储备分数（FFR）低下，FRR与TIMI帧数之间存在负相关。Camsari[14]用IVUS测量颈动脉内膜平均厚度时发现，CSFP患者冠状动脉平均厚度较正常组增加，而冠脉厚度同CTFC成正比。PWV为脉搏波在动脉的传导速度，因为动脉弹性减低导致脉搏波在动脉系统的传播速度加快，这被用来评估动脉僵硬度的一个指标。PWV被认为是能准确反映动脉粥样硬化程度的早期指标同时也是冠状动脉病变的独立的强预测因子。研究表明[15]，CSF患者与血管正常组比较，CSF患者组PWV值升高。由此可见CSFP与冠脉硬化早期表现有一定的关联。
3.药物的干预
由于慢血流的发病机制尚不明确，对于其治疗也无明确的方案与指南，只能根据不同的发病机制的研究做出相应的治疗。针对发病机制中血管功能的失调，血管阻力的增加，故应该予以扩张血管的治疗。传统的硝酸酯类药物对于CSFP治疗效果并不明显，与心外膜下大血管不同，由于微血管缺乏硝酸盐类转化成有效代谢产物所需的酶，所以硝酸酯类对于CSF患者的治疗无效。因双嘧达莫可抑制红细胞、血小板及上皮细胞对于腺苷的吸收，持续增加细胞外腺苷的水平，以达到扩张冠脉微循环的作用，尤其对于管径小于200um的血管具有很好的扩张性，对于CSF患者具有一定的疗效。Demirkol[16]等对CSF患者注射双嘧达莫后，进行心肌灌注SPECT检查，发现心肌灌注增加。一般的钙离子拮抗剂，主要作用于血管上的L型钙离子通道，而微循环中主要是T型钙离子通道。Beltrame[17]等应用长效T型钙离子通道拮抗剂Mibefradil进行一项随机、双盲、安慰剂对照的研究中发现服用Mibefradil的CSF患者，在服药后30分钟内3/4的患者CSFP消失，冠状动脉的即刻血流速度得到明显的改善，同时还发现此药并没有引起心外膜血管的扩张、心率和血压的改变，血流分级的改善只发生在血流减慢的血管，而对于血流速度正常的血管这种血流增快并没有发生。在服用此类药物后使得心绞痛的症状减少了56%。但由于Miebefradil的不良反应较多很快便退市了。这一研究也给了我们一个思路，T型钙离子通道阻滞剂在今后也能够成为有效的治疗慢血流的药物。他汀类药物作为冠心病的基础预防用药的地位已经明确，除具有调制稳定斑块的作用之外，其还有抗炎、血管内皮保护功能。研究表明[18]，应用他汀类治疗除了可改善CSFP的血流灌注，还可以降低血脂、细胞间粘附分子1以及血管间粘附分子的水平。羟苯磺酸钙作为一种毛细血管保护剂，减少微循环阻力，降低血小板高聚集性、血浆粘稠度，防止微血栓形成。前列地尔除了舒血管作用外，还可以抑制血小板的聚集，降低血液粘稠度和红细胞聚集，另一方面还可以上调血浆NO水平，抑制ET升高，冠脉血流明显改善。曲美他嗪通过其调节心肌的能量代谢而发挥其血管保护作用，予以CSF患者口服曲美他嗪，降低ET-1水平和升高NO水平，改善内皮功能改及心绞痛的症状，曲美他嗪可以用来辅助治疗此类患者。
4.患者的预后
由于研究者仅关注于CSFP病理机制的研究，对于此类患者的预后研究较少。虽有研究认为CSFP患者的预后较好，但另一些研究者则认为CSFP不仅仅只代表一种简单的血管造影的现象，可能还具有更为直接的临床意义，认为这一现象与心肌缺血、致命性的心律失常、心源性猝死和反复发生的ACS的临床表现相联系。朱小刚[19]等对378例CSFP患者完成随访（98.2%），平均随访时间为3.6年。随访过程中，共有5例（1.3%）患者死亡，其中3例（0.8%）为心源性死亡，134例（34.8%）患者反复发作胸痛，累计36例（9.5%）患者发生心脏不良事件。祖秀光[20]等对35例CSF患者进行为期1年的随访，其中10例患者因心绞痛反复发作而再次进行治疗，1例患者在随访期间发生急性下壁心肌梗死而再次就诊，行CAG时未发现冠状动脉狭窄闭塞性病变，经过药物治疗后好转出院。35例患者在随访期间均未出现心功能不全、心脏性猝死的情况。据此，在今后的临床工作中对CSF患者的预后和治疗需要给予更多的关注。
综上所述，CSFP逐渐被临床工作者所重视，但由于CSFP的发病机制尚不明确，可能为一种机制，或多种机制的混合。对于此现象的治疗也无明确的标准，但可以根据不同发病机制学说，进行相应的对症治疗。对于此现象的预后也需要大量患者的长期的随访。对于这一现象今后还需要进一步的研究。
【参考文献】
[1]VoelkerW,EuchnerU,DittmannH,etal.Long-termclinicalcourseofpatientswithanginaandangiographicallynormalcoronaryarteries[J].ClinCardiol,1991,14(4):307-311.
[2]SayaS,HennebryTA,LozanoP,LazzaraR,SchechterE.Coronaryslowflowphenomenonandriskforsuddencardiacdeathduetoventriculararrhythmias:acasereportandreviewofliterature[J].ClinCardiol,2008,31:352-5.
[3]CannonRO.Microvascularanginaandthecontinuingdilemmaofchestpainwithnormalcoronaryangiograms[J].AmCollCardiol,2009,54(10):877-885.
[4]MangieriE,MancchiarelliG,CiavolellaM,etal.Slowcoronaryflow:clinicalandhistopathologicalfeaturesinpatientswithotherwisenormalepicardialcoronaryarteries[J].CathetCardiovascDiagn,1996,37(4):375-381.
[5]SezginN，BarutcuI，SezginAT,etal.Plasmanitricoxidelevelanditsroleinslowcoronaryflowphenomenon[J].IntHeartJ,2005,46(3):373—382．
[6]CamsarlA，PekdemirH,CicekD,etal．Endothelin-1andnitrieoxideconcentrationsandtheirresponsetoexerciseinpatientswithslowcoronaryflow[J].CircJ,2003,67(12):1022—1028．
[7]NurkalemZ,AlperAT,OrhanAL,etal.Meanplateletvoiumeinpatientswithslowcoronaryflowanditsrelationshipwithclinicalpresentation[J].TurkKardiyolDernArs,2008,36(6):363-367.
[8]TurhanH,SaydamGS,ErbayAR,etal.Increasedplasmasolubleadhesionmolecules;ICAM-1,VCAM-1,andE-selectinlevelsinpatientswithslowcoronaryflow[J].IntJCardiol,2006,108(2):224-230.
[9]LiJJ,QinXW,LiZC,etal.IncreasedplasmaC-reactiveProteinandinterleukin-6concentrationsinpatientswithslowcoronaryflow[J].ClinChimActa,2007,3859(1-2):43-47.
[10]殷培明，王曙光,等.冠状动脉慢血流与冠状动脉微循环障碍的相关性研究.[J]中国循环杂志.2016,31(6):555-558.
[11]LupattelliG,MarchesiS,LombardiniR,etal.Mechanismsofhighdensitylipoproteincholesteroleffectsontheendothelialfunctioninhyperlipemia[J].Metabolism,2003,52:1191-1195.
[12]SelcukH,SelcukMT,TemizhanA,etal.Decreasedplasmaconcentrationsofadiponectininpatientswithslowcoronaryflow[J].HeartVessels,2009,24(1):1-7.
[13]PekdemirH,CinVG,CicekD.etal.S10wcoronaryflowmaybeasignofdiffuseatherosclerosis：contributionofFFRanpUSl,[J].ActaCardiol,2004,59(2)：127-133．
[14]CamsariA,OzeanT,OzerC,etal.Carotidarteryintima—mediathicknesscorrelateswithintravascularultra—soundparametersinpatientswithslowcoronaryflow[J]．Atherosclerosis,2008,200(2):310-314．
[15]刘桂清.冠脉慢血流患者的脉搏波传导速度和踝臂指数的变化及意义[J].中国医学创新.2014,(8):33-35.
[16]DemirkolMO,YaymaciB,MutluB.Dipyridamolemyocardialperfusionsinglephotonemissioncomputedtomographyinpatientswithslowcoronaryflow[J].CoronArteryDis,2002,13:223-229.
[17]BeltrameJF，TurnerSP,LeslieSI,etal．Theangiographicandclinicalbenefitsofmibefradilinthecoronaryslowflowphenomenon[J].JAmCoilCardiol,2004,44(1):57-62．
[18]梁建球，吴剑弟，黄永光，等．阿托伐他汀强化治疗对冠状动脉血流缓慢综合征患者的影响[J].中华老年心脑血管病杂志,2012,14:460—463．
[19]朱小刚，高霏，申华，等.冠状动脉慢血流385例患者的临床特征及随访结果[J].临床和实验医学杂志,2018,17（20）2179-2183.
[20]祖秀光，刘素云，郝玉明，等．冠状动脉冠脉慢血流现象的临床意义[J]．临床心血管病杂志,2007,23(12):900-902.